Účinek bevacizumabu u metastatického triple negativního karcinomu prsu

Rakovina prsu je nejčastějším nekožním zhoubným nádorem u žen v USA, s odhadovanými 63 960 případy onemocnění in situ a 266 120 případy invazivního onemocnění v roce 2018. (American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2018). Na základě výsledků ER, PR a HER2/neu je rakovina prsu klasifikována jako jeden z následujících typů:

Hormonální receptor pozitivní, HER2/neu pozitivní a Triple negativní (ER, PR a HER2/neu negativní).

Stav ER, PR a HER2 jsou důležité při určování prognózy a při predikci odpovědi na endokrinní a HER2-řízenou terapii.(Harris JR, Morrow M, Lippman ME, a kol. 1996) Metatstaic Triple-negativní karcinom prsu (TNBC) je diagnózou vyloučení, definovanou nedostatkem exprese estrogenového receptoru (ER), progesteronového receptoru (PR) a receptoru 2 lidského epidermálního růstového faktoru (HER2).

TNBC se obvykle vyskytuje u mladších, často premenopauzálních pacientek, Afroameričanů a ve spojení s dědičnými syndromy, nejčastěji zárodečnými mutacemi BRCA1. Tvoří až 15 % všech karcinomů prsu, ale představuje > 25 % úmrtí souvisejících s karcinomem prsu, protože má inherentní predispozici k rychlému šíření a viscerálním metastázám s omezeným zlepšením celkového přežití a horšími klinickými výsledky. Vyznačuje se vyšším výskytem mozkových metastáz a rychlou progresí od vzniku metastázy ke smrti. Vzhledem k vysokému riziku časného relapsu mezi prvním a třetím rokem po diagnóze mají metastázy více agresivní biologii než jiné typy prsů, a proto metastázám jen zřídka předchází lokální recidiva a většina úmrtí se vyskytuje v prvních 5 letech (Livasy CA et al. 2006) Vzhledem k paliativnímu záměru léčby jako u MBC a Optimální chemoterapeutické režimy musí být v léčbě metastazující TNBC dosud stanoveny; nicméně došlo k pokroku v systémové léčbě triple-negativního karcinomu prsu v neoadjuvantní, adjuvantní a metastatické léčbě. (J.M. Lebert, R. Lester, E. Powell a další aktuální onkologický časopis 2018) je zásadní, aby byl přijat individualizovaný přístup, který zahrnuje faktory související s pacientem, nemocí a léčbou, včetně individuální preference léčby onkologem.(Geels P, et al 2000).

U metastatického onemocnění bylo provedeno několik přímých chemoterapeutických studií a mnohé z toho, co se používá v klinické praxi, je extrapolováno z chemoterapeutických studií v adjuvantní léčbě, přičemž taxany a antracykliny byly začleněny v rané fázi léčby pacienta.

Angiogeneze je nezbytná pro rozvoj malignit a hraje ústřední roli v raných stadiích růstu, invaze a metastatického šíření rakoviny prsu (BC), takže představuje rozumný terapeutický cíl. Tento důkaz je pevným biologickým odůvodněním pro použití terapeutických činidel schopných interferovat s funkcí VEGF (vazoendoteliální růstový faktor).

Rakovina prsu je nejčastějším nekožním zhoubným nádorem u žen v USA, s odhadovanými 63 960 případy onemocnění in situ a 266 120 případy invazivního onemocnění v roce 2018. (American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2018). Na základě výsledků ER, PR a HER2/neu je rakovina prsu klasifikována jako jeden z následujících typů:

Hormonální receptor pozitivní, HER2/neu pozitivní a Triple negativní (ER, PR a HER2/neu negativní).

Stav ER, PR a HER2 jsou důležité při určování prognózy a při predikci odpovědi na endokrinní a HER2-řízenou terapii.(Harris JR, Morrow M, Lippman ME, a kol. 1996) Metatstaic Triple-negativní karcinom prsu (TNBC) je diagnózou vyloučení, definovanou nedostatkem exprese estrogenového receptoru (ER), progesteronového receptoru (PR) a receptoru 2 lidského epidermálního růstového faktoru (HER2).

TNBC se obvykle vyskytuje u mladších, často premenopauzálních pacientek, Afroameričanů a ve spojení s dědičnými syndromy, nejčastěji zárodečnými mutacemi BRCA1. Tvoří až 15 % všech karcinomů prsu, ale představuje > 25 % úmrtí souvisejících s karcinomem prsu, protože má inherentní predispozici k rychlému šíření a viscerálním metastázám s omezeným zlepšením celkového přežití a horšími klinickými výsledky. Vyznačuje se vyšším výskytem mozkových metastáz a rychlou progresí od vzniku metastázy ke smrti. Vzhledem k vysokému riziku časného relapsu mezi prvním a třetím rokem po diagnóze mají metastázy více agresivní biologii než jiné typy prsů, a proto metastázám jen zřídka předchází lokální recidiva a většina úmrtí se vyskytuje v prvních 5 letech (Livasy CA et al. 2006) Vzhledem k paliativnímu záměru léčby jako u MBC a Optimální chemoterapeutické režimy musí být v léčbě metastazující TNBC dosud stanoveny; nicméně došlo k pokroku v systémové léčbě triple-negativního karcinomu prsu v neoadjuvantní, adjuvantní a metastatické léčbě. (J.M. Lebert, R. Lester, E. Powell a další aktuální onkologický časopis 2018) je zásadní, aby byl přijat individualizovaný přístup, který zahrnuje faktory související s pacientem, nemocí a léčbou, včetně individuální preference léčby onkologem.(Geels P, et al 2000).

U metastatického onemocnění bylo provedeno několik přímých chemoterapeutických studií a mnohé z toho, co se používá v klinické praxi, je extrapolováno z chemoterapeutických studií v adjuvantní léčbě, přičemž taxany a antracykliny byly začleněny v rané fázi léčby pacienta.

Angiogeneze je nezbytná pro rozvoj malignit a hraje ústřední roli v raných stadiích růstu, invaze a metastatického šíření rakoviny prsu (BC), takže představuje rozumný terapeutický cíl. Tento důkaz je pevným biologickým odůvodněním pro použití terapeutických činidel schopných interferovat s funkcí VEGF (vazoendoteliální růstový faktor).

Rekombinantní monoklonální protilátka bevacizumab je v současnosti nejrozšířenějším a nejvyvinutějším antiangiogenním lékem v léčbě karcinomu prsu (BC), který je schopen rozpoznat všechny izoformy VEGFA, brání jeho vazbě na buněčný receptor a inhibuje angiogenní a proliferativní signál. Studie in vivo ukázaly, že bevacizumab inhibuje proliferaci i migraci endoteliálních buněk indukovanou VEGFA; kromě některých modelů lidských BC byla léčba bevacizumabem spojena se snížením mikrovaskulární hustoty (Zhang W et al. 2002. ). Bylo prokázáno, že humanizovaná monoklonální protilátka proti VEGF bevacizumab zvyšuje přežití bez progrese (PFS) a/nebo celkové přežití (OS) u metastatického karcinomu prsu (MBC), míra odpovědi RR. (Brufsky A, et al 2012) (Vrdoljak E1, et al 2016).

Ve studii fáze 3 RIBBON-2 byli dříve léčení pacienti s metastatickým karcinomem prsu randomizováni k Avastinu s chemoterapií (n=112 mělo triple-negativní karcinom prsu) nebo chemoterapií s placebem (n=47 mělo triple-negativní karcinom prsu). V explorativní analýze podskupin pacientek s triple-negativním karcinomem prsu byl medián přežití bez progrese 6 měsíců oproti 2,7 měsíce (poměr rizika = 0,49; p=0,0006), medián celkového přežití byl 17,8 měsíce vs. 13,5 měsíce (poměr rizika = 0,85; 95% CI, 0,58-1,26), a míra objektivní odpovědi byla 41 % vs. 18 % (p=0,0078). (Brufsky AM, Hurvitz S, Perez E, et al. 2012) Ve studii RIBBON-1 byla chemoterapie s Avastinem nebo bez něj hodnocena u 1 237 pacientek jako léčba první volby metastatického karcinomu prsu, z nichž 21,3 % mělo triplenegativní karcinom prsu . V předem specifikovaných analýzách podskupin prokázali trojnásobně negativní pacienti poměr rizika pro přežití bez progrese 0,72 (95% CI, 0,49-1,06). a měli střední dobu přežití bez progrese 6,1 vs. 4,2 měsíce ve větvi Avastin s kapecitabinem oproti větvi se samotným kapecitabinem. V kohortě Avastin s taxanem/anthracyklinem vs. taxan/anthracyklin samotný měli trojnásobně negativní pacienti poměr rizika pro přežití bez progrese 0,78 (95% CI, 0,53-1,15). s mediánem přežití bez progrese 6,5 vs. 6,2 měsíce, resp. (Robert NJ, Diéras V, Glaspy J a kol. RIBBON-1 ,2011) Analýza podskupin studie TURANDOT srovnávala Avastin a paklitaxel první linie (rameno A) s Avastinem a kapecitabinem (rameno B) u pacientů s negativním receptorem 2 lidského epidermálního růstového faktoru s trojitě negativním metastatickým karcinomem prsu ( n=124). V podskupině s triplenegativním karcinomem prsu byl medián celkového přežití 24,4 měsíce v rameni A a 17,7 měsíce v rameni B (nestratifikovaný poměr rizik=1,35; 95% CI, 0,9-2,02). (Zielinski C, Lang I, Inbar M, et al. 2016) Taxany jako součást chemoterapie byly studovány jako mající inhibiční účinek na proliferaci endoteliálních progenitorových buněk s antiangiogenním účinkem při nižších dávkách, než jaké jsou potřebné k inhibici proliferace. rakovinných buněk. Výsledná hypoxie indukuje rakovinné buňky k jakési „reakci“ prostřednictvím autokrinní produkce proangiogenních látek, několik důkazů o jejich přínosu pro klinické výsledky, jako je OS, doba do progrese (TTP) a celková míra odpovědi (ORR.) (Tran J. et al. 2002.) (Ghersi D, et al. 2015). I když se ukázalo, že konvenční taxany jsou aktivnější u nádorů s negativními endokrinními receptory a jsou indikovány v první linii léčby TNBC. (Isakoff SJ Cancer J. 2010) Vzhledem k citlivosti TNBC na sloučeniny platiny a synergickému účinku bevacizumabu s paklitaxelem jsme zkoumali účinnost a toxicitu týdenního paklitaxelu a karboplatiny v kombinaci s bevacizumabem jako léčbu první volby u metastazujícího TNBC.

studie fáze II se řídila Simonovým 2-stupňovým optimálním designem. Paklitaxel (90 mg/m2) a karboplatina (2 plochy pod křivkou) byly podávány 1., 8. a 15. den každé 4 týdny a předcházel jim bevacizumab 10 mg/kg ve dnech 1 a 15. Primárním koncovým bodem byla míra objektivní odpovědi (ORR). Celkem bylo zařazeno 46 pacientů. Bylo pozorováno sedm (15,2 %) kompletních a 23 (50 %) částečných odpovědí pro ORR 65,2 % (95% interval spolehlivosti, 52,9 %-80,4 %). Medián přežití bez progrese byl 10,3 měsíce, medián celkového přežití 25,7 měsíce a medián trvání odpovědi 18,2 měsíce. Neutropenii stupně III a IV mělo 13 (28,3 %) a 6 (13,04 %) pacientů, v daném pořadí. U jednoho pacienta se vyvinula trombocytopenie IV. stupně bez příhod. Došlo k 1 toxickému úmrtí v důsledku febrilní neutropenie. Další toxicity stupně III zahrnovaly anémii (n = 2), neurotoxicitu (n = 2), trombocytopenii (n = 1) a průjem (n = 1). Nebyly pozorovány žádné závažné toxicity související s bevacizumabem.( Saloustros E, Nikolaou M, Kalbakis a další 2017)