アバスチン（ベバシズマブ）の超選択的動脈内頭蓋内注入

GBM の再発に対する現在の標準治療は、腫瘍が 25% 以上増殖するまで、ベバシズマブ (アバスチン) を 10 mg/kg で CPT-11 (イリノテカン) とともに 2 週間ごとに静脈内投与 (IV) することです。 その時点で、これらの患者は治療の失敗と見なされ、別の治療を受けます。 点滴薬が血管壁をうまく貫通して脳に到達しない血液脳関門 (BBB) があるため、これらの点滴薬が注入後に実際に脳に到達するかどうかは誰にもわかりません。 以前の研究では、脳への薬物の浸透を高めたい場合、頸動脈内 (動脈内) 送達が標準的な静脈内送達よりも優れていることが示されています。 動脈内（頸動脈内）注入を使用する以前の技術は、薬物送達が依然として脳内のすべての血管に行き渡るため、依然として非選択的であったため、患者は依然として失明などの重大な有害事象を抱えていました. インターベンショナル神経放射線学の新しい技術により、失明などの悪影響のリスクなしに、化学療法などの薬剤を送達できる動脈ツリーのより高い位置までカテーテルをより選択的に送達できるようになりました。 実際、ここコーネル大学と MSKCC での研究では、毒性がほとんどない小児眼腫瘍に対する非常に新しく刺激的な超選択的動脈内送達治療が開発されました。 したがって、この試験では 1 つの簡単な質問をします。標準的な静脈内投与経路の代わりに、これらの超選択的送達技術を使用して、動脈内に患者の初回投与量のアバスチンを送達することは安全ですか? これにより、腫瘍に到達する薬剤の量が増えるだけでなく、選択性の低い送達による患者への悪影響を免れることができます。 動脈内アバスチンの単回投与中に、患者は血液脳関門を開いて脳への薬剤の送達を改善するマンニトールの投与も受けます。 マンニトールとアバスチンの動脈内単回投与後、患者は毒性を評価するために4週間評価されます。 毒性がない場合、患者は継続し、失敗しない限り、通常どおり 2 週間ごとに標準的な化学療法 (アバスチンと CPT-11) を受けます。 この後、プロトコルの「実験的」側面が完了します。 これは、標準的な IV Avastin および CPT-11 を開始する前に、Avastin および Mannitol の単回投与の動脈内送達の安全性をテストするように設計された第 I 相試験です。

要約すれば：

現在の標準治療:

0 日目: 静脈内アバスチン (10mg/kg) および CPT-11 14、28 日目 (およびその後 2 週間ごと): 静脈内アバスチンおよび CPT-11

この提案の実験的な部分:

0 日目: 血液脳関門を開くためのマンニトール投与後の動脈内アバスチン単回投与 (2mg/kg から 10mg/kg まで) 28 日目 (その後は 2 週間ごと): 静脈内アバスチンおよび CPT-11

1. 被験体は、血液脳関門を破壊するために、最初に化学療法注入（マンニトール２５％；３～１０ｍＬ／秒で３０秒間）の前にマンニトールで治療される。 この技術は、悪性神経膠腫に対する化学療法の IA 送達に関する以前の研究で、数千人の患者に使用されてきました。
2. 高悪性度神経膠腫の再発または再発を伴う患者に対して、標準的な IV Avastin および CPT-11 療法を開始する前に、Avastin の単回動脈内送達 (SIACI) を追加すること。 IA注入による毒性を評価する1サイクルの観察期間の後、被験者は、再発性GBMの標準治療と同様に、静脈内（IV）ベバシズマブ10 mg / kgおよびイリノテカン（CPT-11）125 mg / m2を14日ごとに受け取ります。

用量漸増アルゴリズムは次のとおりです。最初の 3 人の患者では 2mg/kg の用量から開始して、アバスチンの頭蓋内超選択的動脈内注入を 1 回使用します。 IA 注入後最初の 28 日間は用量制限毒性がないと仮定すると、患者は標準的な化学療法レジメンであるアバスチンと CPT-11 を 2 週間ごとに開始します。 このフェーズ I 試験では、用量を 4、6、8、そして最終的に 10 mg/kg に増やします。

包含基準には以下が含まれます：再発性または難治性の多形性膠芽腫（GBM）、退形成性星細胞腫（AA）または退形成性混合乏突起星細胞腫（AOA）の組織学的診断が文書化されている18歳以上の男性または女性。

血液毒性および非血液毒性の両方が、NCI Common Toxicity Criteria (バージョン 3.0) に従って決定され、採点されます。 モニタリングは、処置後のCTスキャン（処置後6〜12時間）、一連の病歴、神経学的および身体的検査、および一連の血球数、プロトロンビン時間（PT）、部分トロンボプラスチン時間（PTT）および化学によって行われます。 MRI は 2 サイクルごと、または約 2 か月ごとに実施されます。

反応は、造影剤の注入を伴う MRI による化学療法の 2 サイクル後に評価されます。 2サイクルの治療後に客観的な反応（腫瘍サイズの縮小）または安定した疾患を示す被験者は、研究を続けることができます。 進行性疾患の場合、被験者は研究プロトコルから外す必要があります。 以下は、サイクルごとに評価され、その後フォローアップ中に評価されます：神経学的検査、身体検査、パフォーマンスステータス、検査パラメーター、および有害反応のレビュー。 造影MRI（ガドリニウムを用いたMRIは、MRIが禁忌である場合、すなわちペースメーカーまたは金属インプラントを使用している場合を除いて、望ましい画像検査です. これらの被験者では、造影CTが許容されます）は、この研究プロトコルの下で2治療サイクルごとに実行されます。 次の被験者はプロトコルから除外されます。進行性疾患のある被験者。用量制限毒性（DLT）を経験した人。 フォローアップは、疾患の進行または死亡まで継続されます。 生存率は、IA Avastin®の最初の投与時から測定されます（各治療サイクルの開始時に投与されます）。

患者は、試験への登録に関連する追加費用について責任を負いません。 IA 配信のすべての費用は、患者の保険会社に提出されます。 WCMC は、研究のスポンサーとして指名されることも、実験手順の費用を負担することもありません。