전이성 삼중음성 유방암에서 베바시주맙의 효과

유방암은 미국 여성에서 가장 흔한 비피부암으로, 2018년에 약 63,960건의 상피내 질환 및 266,120건의 침습성 질환이 발생했습니다. (미국 암 학회: Cancer Facts and Figures 2018). ER, PR 및 HER2/neu 결과에 따라 유방암은 다음 유형 중 하나로 분류됩니다.

호르몬 수용체 양성, HER2/neu 양성 및 삼중 음성(ER, PR 및 HER2/neu 음성).

ER, PR 및 HER2 상태는 예후를 결정하고 내분비 및 HER2 지시 요법에 대한 반응을 예측하는 데 중요합니다.(Harris JR, 모로우 M, Lippman ME, 외 . 1996) 전이 삼중 음성 유방암(TNBC)은 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 및 인간 상피 성장 인자 수용체 2(HER2)의 발현 부족으로 정의되는 배제 진단입니다.

TNBC는 더 젊고 종종 폐경 전 환자, 아프리카계 미국인에서 발생하는 경향이 있으며 유전 증후군, 가장 일반적으로 생식계열 BRCA1 돌연변이와 관련됩니다. 전체 유방암의 최대 15%를 차지하지만 전체 생존 및 열등한 임상 결과의 개선이 제한적인 빠른 전파 및 내장 전이에 대한 고유한 소인이 있기 때문에 유방암 관련 사망의 > 25%를 차지합니다. 그것은 뇌 전이의 더 높은 발생률과 전이의 시작에서 사망까지 빠른 진행을 특징으로 합니다. 진단 후 1년에서 3년 사이에 조기 재발 위험이 높기 때문에 다른 유형의 유방보다 공격적인 생물학을 가지고 있으며, 전이가 국소 재발보다 선행되는 경우는 거의 없으며 대부분의 사망은 처음 5년 내에 발생합니다(Livasy CA et al. 2006 ) 전이성 TNBC의 치료에서 MBC 및 최적의 화학 요법 요법과 같은 치료의 고식적 의도로 인해 아직 확립되지 않았습니다. 그러나 선행요법, 보조요법 및 전이성 환경에서 삼중음성 유방암의 전신 치료에 진전이 있었습니다. ( J.M. Lebert , R. Lester , E. Powell et el current oncology journal 2018 ) 개별 종양 전문의의 치료 선호도를 포함하여 환자, 질병 및 치료 관련 요인을 통합하는 개별화된 접근 방식을 취하는 것이 중요합니다.(Geels P, 외 2000).

전이성 환경 내에서 수행된 몇 가지 일대일 화학요법 시험이 있었고, 임상 실습에 적용되는 것의 대부분은 환자의 치료 과정 초기에 탁산 및 안트라사이클린을 포함하는 보조제 환경의 화학요법 시험에서 추정됩니다.

혈관 신생은 악성 종양의 발달에 필수적이며 유방암(BC)의 성장, 침범 및 전이 확산의 초기 단계에서 중심적인 역할을 하므로 합리적인 치료 목표를 나타냅니다. 이 증거는 VEGF(혈관 내피 성장 인자) 기능을 방해할 수 있는 치료제 사용에 대한 확실한 생물학적 근거입니다.

유방암은 미국 여성에서 가장 흔한 비피부암으로, 2018년에 약 63,960건의 상피내 질환 및 266,120건의 침습성 질환이 발생했습니다. (미국 암 학회: Cancer Facts and Figures 2018). ER, PR 및 HER2/neu 결과에 따라 유방암은 다음 유형 중 하나로 분류됩니다.

호르몬 수용체 양성, HER2/neu 양성 및 삼중 음성(ER, PR 및 HER2/neu 음성).

ER, PR 및 HER2 상태는 예후를 결정하고 내분비 및 HER2 지시 요법에 대한 반응을 예측하는 데 중요합니다.(Harris JR, 모로우 M, Lippman ME, 외 . 1996) 전이 삼중 음성 유방암(TNBC)은 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 및 인간 상피 성장 인자 수용체 2(HER2)의 발현 부족으로 정의되는 배제 진단입니다.

TNBC는 더 젊고 종종 폐경 전 환자, 아프리카계 미국인에서 발생하는 경향이 있으며 유전 증후군, 가장 일반적으로 생식계열 BRCA1 돌연변이와 관련됩니다. 전체 유방암의 최대 15%를 차지하지만 전체 생존 및 열등한 임상 결과의 개선이 제한적인 빠른 전파 및 내장 전이에 대한 고유한 소인이 있기 때문에 유방암 관련 사망의 > 25%를 차지합니다. 그것은 뇌 전이의 더 높은 발생률과 전이의 시작에서 사망까지 빠른 진행을 특징으로 합니다. 진단 후 1년에서 3년 사이에 조기 재발 위험이 높기 때문에 다른 유형의 유방보다 공격적인 생물학을 가지고 있으며, 전이가 국소 재발보다 선행되는 경우는 거의 없으며 대부분의 사망은 처음 5년 내에 발생합니다(Livasy CA et al. 2006 ) 전이성 TNBC의 치료에서 MBC 및 최적의 화학 요법 요법과 같은 치료의 고식적 의도로 인해 아직 확립되지 않았습니다. 그러나 선행요법, 보조요법 및 전이성 환경에서 삼중음성 유방암의 전신 치료에 진전이 있었습니다. ( J.M. Lebert , R. Lester , E. Powell et el current oncology journal 2018 ) 개별 종양 전문의의 치료 선호도를 포함하여 환자, 질병 및 치료 관련 요인을 통합하는 개별화된 접근 방식을 취하는 것이 중요합니다.(Geels P, 외 2000).

전이성 환경 내에서 수행된 몇 가지 일대일 화학요법 시험이 있었고, 임상 실습에 적용되는 것의 대부분은 환자의 치료 과정 초기에 탁산 및 안트라사이클린을 포함하는 보조제 환경의 화학요법 시험에서 추정됩니다.

혈관 신생은 악성 종양의 발달에 필수적이며 유방암(BC)의 성장, 침범 및 전이 확산의 초기 단계에서 중심적인 역할을 하므로 합리적인 치료 목표를 나타냅니다. 이 증거는 VEGF(혈관 내피 성장 인자) 기능을 방해할 수 있는 치료제 사용에 대한 확실한 생물학적 근거입니다.

재조합 단클론 항체 베바시주맙은 현재 유방암(BC) 치료에서 가장 널리 사용되고 개발된 항혈관신생 약물로, VEGFA의 모든 이소형을 인식할 수 있고, 세포 수용체에 대한 결합을 방지하고, 혈관신생 및 증식 신호를 억제할 수 있습니다. 생체 내 연구는 베바시주맙이 VEGFA에 의해 유도된 내피 세포의 증식과 이동 모두를 억제한다는 것을 보여주었습니다. 인간 BC의 일부 모델 외에도 베바시주맙 치료는 미세혈관 밀도 감소와 관련이 있었습니다(Zhang W et al. 2002. ) . 인간화 항-VEGF 단클론 항체 베바시주맙은 전이성 유방암(MBC)에서 무진행 생존(PFS) 및/또는 전체 생존(OS), 반응률 RR 을 증가시키는 것으로 나타났습니다. ( Brufsky A, 외 2012) ( Vrdoljak E1, 외 2016 ).

3상 RIBBON-2 연구에서 이전에 치료를 받은 전이성 유방암 환자는 아바스틴과 화학요법(n=112는 삼중음성 유방암) 또는 화학요법과 위약(n=47은 삼중음성 유방암)으로 무작위 배정되었습니다. 삼중 음성 유방암 환자의 탐색적 하위군 분석에서 무진행 생존 중앙값은 6개월 대 2.7개월이었습니다(위험비=0.49; p=0.0006), 전체 생존 중앙값은 17.8개월 대 13.5개월(위험비=0.85; 95% CI, 0.58-1.26), 객관적 반응률은 41% 대 18%(p=0.0078)였다. (Brufsky AM, Hurvitz S, Perez E, et al. 2012 ) RIBBON-1 연구에서 전이성 유방암에 대한 1차 치료로서 Avastin을 포함하거나 포함하지 않는 화학 요법이 1,237명의 환자에서 평가되었으며, 이 중 21.3%는 삼중음성 유방암을 앓았습니다. . 미리 지정된 하위 그룹 분석에서 삼중 음성 환자는 0.72(95% CI, 0.49-1.06)의 무진행 생존에 대한 위험 비율을 입증했습니다. 카페시타빈 병용 아바스틴군 대 카페시타빈 단독군에서 무진행 생존 중앙값은 6.1개월 대 4.2개월이었다. Avastin 병용 탁산/안트라사이클린 코호트 대 탁산/안트라사이클린 단독 코호트에서 삼중음성 환자의 무진행 생존 위험비는 0.78(95% CI, 0.53-1.15)였습니다. 중앙값 무진행 생존 기간은 각각 6.5개월 대 6.2개월이었습니다. (Robert NJ, Diéras V, Glaspy J, 외. RIBBON-1 ,2011) TURANDOT 연구의 하위 그룹 분석은 인간 표피 성장 인자 수용체 2-음성 삼중 음성 전이성 유방암 환자에서 1차 약제인 Avastin 및 paclitaxel(A군)과 Avastin 및 capecitabine(B군)을 비교했습니다. n=124). 삼중음성 유방암 하위군에서 전체 생존 중앙값은 A군에서 24.4개월, B군에서 17.7개월이었습니다(비층화 위험비=1.35; 95% CI, 0.9-2.02). (Zielinski C, Lang I, Inbar M, et al. 2016) 화학 요법의 일부인 탁산은 내피 전구 세포의 증식에 대한 억제 작용을 갖는 것으로 연구되었으며, 증식을 억제하는 데 필요한 것보다 낮은 투여량에서 항혈관신생 효과가 있습니다. 암세포의. 결과적인 저산소증은 proangiogenic agent의 autocrine 생성을 통해 암세포를 일종의 "반응"으로 유도합니다. 이는 OS, 진행까지의 시간(TTP) 및 전체 반응률(ORR.)과 같은 임상 결과에 대한 이점에 대한 몇 가지 증거입니다. (Tran J. et al. 2002.) (Ghersi D, et al. 2015). 기존의 탁산이 내분비 수용체 음성 종양에서 더 활성이 있는 것으로 입증되어 TNBC의 1차 치료에 적응증이 되더라도. ( Isakoff SJ Cancer J. 2010 ) 백금 화합물에 대한 TNBC의 민감성 및 베바시주맙과 파클리탁셀의 시너지 효과 때문에 우리는 전이성 TNBC에서 1차 치료로서 베바시주맙과 조합된 매주 파클리탁셀 및 카보플라틴의 효능 및 독성을 조사했습니다.

II상 연구는 Simon의 2단계 최적 설계를 따랐다. 파클리탁셀(90mg/m2)과 카보플라틴(곡선 아래 2면적)을 4주마다 1일, 8일, 15일에 투여한 후 1일과 15일에 베바시주맙 10mg/kg을 투여했습니다. 1차 종료점은 객관적 반응률(ORR)이었다. 총 46명의 환자가 등록되었습니다. 65.2%(95% 신뢰 구간, 52.9%-80.4%)의 ORR에 대해 7개(15.2%)의 완전 응답 및 23개(50%)의 부분 응답이 관찰되었습니다. 무진행생존기간 중앙값은 10.3개월, 전체생존기간 중앙값은 25.7개월, 반응지속기간 중앙값은 18.2개월이었다. 호중구 감소증 등급 III 및 IV는 13명(28.3%)이 경험했습니다. 및 6명(13.04%)의 환자였다. 한 환자는 사건이 없는 등급 IV 혈소판 감소증이 발생했습니다. 열성 호중구감소증으로 인한 독성 사망이 1건 있었습니다. 기타 등급 III 독성에는 빈혈(n = 2), 신경 독성(n = 2), 혈소판 감소증(n = 1) 및 설사(n = 1)가 포함됩니다. 심각한 베바시주맙 관련 독성은 관찰되지 않았습니다.( Saloustros E, Nikolaou M, Kalbakis 외 2017)