手術後の急性および慢性疼痛を予防するための凍結鎮痛：無作為化、二重マスク、偽対照研究

被験者は、片側または両側の乳房切除術を受けている個人です。上肢または下肢の切断;一次的な片側全膝または肩関節形成術;一次、片側回旋筋腱板の修復。ビデオ支援胸腔鏡手術;大腿外側部の熱傷関連皮膚移植。 この研究への参加に同意した人は、標準的な術前末梢神経ブロックの投与とカテーテルの挿入を受けます: 乳房切除術のための傍脊椎ブロックまたは筋膜面ブロック (例えば、脊柱起立面ブロック)、下肢切断のための大腿骨/坐骨神経叢、および腕神経叢 (または終末神経) 上肢切断;人工膝関節全置換術のための大腿または内転筋管;肩関節形成術または腱板修復のための斜角筋間;ビデオ支援胸腔鏡下手術 (VATS) のための胸部硬膜外。外側大腿部の皮膚移植のための外側大腿皮神経。

治療グループの割り当て (無作為化)。 末梢神経ブロックの投与が成功した被験者（適切な神経分布の感覚変化によって定義される）は、2つの可能な治療のいずれかに割り当てられます。

1. 凍結神経融解症
2. 偽凍結神経融解症（プラセボ対照）

無作為化は、手術の種類（乳房切除、上肢切断、下肢切断など）によって層別化されます。 コンピュータで生成されたランダム化リストを使用して、密封された不透明なランダム化封筒を作成し、ランダム化番号がラベル付けされた各封筒に治療グループの割り当てを同封します。

対象となる特定の神経は、手術部位によって異なります。下肢切断の場合は大腿骨/坐骨神経痛、上肢切断の場合は腕神経叢 (または終末神経)。膝関節形成術のための伏在神経の膝蓋下枝。肩の手術のための肩甲上神経; VATS処置のための肋間神経、および外側大腿の皮膚移植のための外側大腿皮神経。 凍結神経融解部位は、グルコン酸クロルヘキシジンとイソプロピルアルコールで洗浄されます。 特定の解剖学的位置と被験者の解剖学（線形対曲線アレイ）に最適な超音波トランスデューサを使用して、横断面（短軸）ビューでターゲット神経を識別します。

私たちは当初、ハンドヘルド凍結神経溶解装置を使用していました (Iovera, Myoscience, Redwood City, CA; Pacira Pharmaceuticals との合併前)。 シャムに無作為に割り付けられた被験者の場合、血管カテーテルを皮膚を通して挿入し、続いて血管カテーテルを通してプローブを配置しますが、すぐ皮下よりも深くはなりません (血​​管カテーテルトラックを麻酔するために、必要に応じてリドカイン 2% を投与します)。 クライオ治療をシミュレートしましたが、実際にプローブにガスを供給しませんでした。 そのため、温度変化はありませんでした。 しかし、すべての被験者は傍脊椎ブロックを装着しており、肋間凍結神経融解術のアプローチは被験者の視界の外にある被験者の背中を介して行われたため、被験者は血管カテーテル挿入の圧力以外に多くを感じることができず、治療群にマスクされたままでした. 凍結神経溶解術を受けるように無作為に割り付けられた被験者に対して、同じ手順が使用されました。アンギオカテーテルのみが肋間神経に向かってより深く挿入され、プローブは肋間神経に隣接して配置され、活性ガスがプローブを通過して標的神経の凍結神経溶解術が行われました。

それが利用可能になったとき、ハンドヘルド装置はコンソール凍結神経溶解装置に置き換えられました. 凍結神経溶解プローブは、コンソール神経溶解デバイス（PainBlocker、Epimed、Farmers Branch、Texas）で利用できます。または、（2）プローブの基部で亜酸化窒素を排出して、ガスがプローブの先端に到達しないようにし、温度変化が生じないようにします。 重要なことに、これらのプローブは外見が区別できないため、治療中の医師、被験者、およびすべての臨床スタッフは、治療グループの割り当てに対してマスクされます [凍結神経溶解術を行う治療中の医師/研究者のみがマスクを解除されます]。 血管カテーテル/導入器を超音波トランスデューサーの下に挿入し、プローブの先端が標的神経に直接隣接するまで誘導することができます (必要に応じて、血管カテーテル トラックを麻酔するために 2% のリドカインを投与します)。 アンギオカテーテルの針が取り除かれ、アンギオカテーテルが残され、そこから適切な Epimed プローブが標的神経に隣接するまで挿入されます。 凍結神経溶解装置は、1 分間の解凍期間で区切られた 2 分間のガス活性化 (アクティブまたは偽) の 3 サイクルを使用してトリガーされます。 アクティブプローブの場合、亜酸化窒素が先端に展開され、温度が-70°Cに低下すると凍結神経溶解が起こります。 偽プローブの場合、亜酸化窒素はプローブ シャフトに到達する前に排出され、その結果、神経周囲の温度変化がなくなります。 このプロセスは、追加の神経に対して同じ治療プローブを使用して繰り返されます (たとえば、すべての神経は、2 つの可能な治療の混合ではなく、能動的凍結神経融解症または偽/プラセボのいずれかを受けます)。

統計分析。 四肢切断、膝関節および肩関節全置換術、回旋筋腱板修復術、VATS、および皮膚移植の被験者は、将来の臨床試験に力を与えるためにパイロット研究に含まれます。エンドポイントまたは統計計画。 ただし、最も関心のあるエンドポイントは、肩関節形成術および皮膚移植の被験者の術後 2 日目の平均疼痛スコア、回旋筋腱板修復術の 6 週間の可動域、膝関節形成術の可動域、および FEV1 です。 VATS手続きについて。

乳房切除術を受けた被験者の場合、研究者は、そのエンドポイントの決定的な結果を提供する急性疼痛のエンドポイントに対してこの研究を強化します。しかし、このデータは、慢性疼痛に関連するエンドポイントに関するその後の大規模な多施設臨床試験 (現在の研究に調査員が登録するよりもはるかに多くの被験者を必要とする) を強化するためにも使用されます。

乳房切除対象者の場合、サンプルサイズの計算は、凍結神経融解症が手術後の週に乳房切除術後の痛みの発生率と重症度を低下させるという仮説に基づいています。 この目的のために、主要な結果は、術後2日目の午後にクエリされた平均NRS（簡易疼痛インベントリの一部として投与される）です。 グループ間のNRSの分布の違いは、マンホイットニーU検定を使用して評価されます. 調査員は、2 サンプル t 検定を使用して検出力を概算します。 標準偏差が 2.25 NRS ポイントであり、臨床的に意味のある最小差が 2 NRS ポイントであると仮定すると、グループあたり n=30 の患者は、両側アルファ = 5% で 86% の検出力を提供します。

t 検定の近似は、0 ～ 10 の範囲の整数値 NRS スコアをシミュレートすることによって確認されました。 1 つのグループは、平均 1.5 および標準偏差 2.5 の正規分布データを丸めることによってシミュレートされました (中央値 2 および四分位範囲 0 ～ 3 になります)。もう 1 つは平均 3.5、標準偏差 2.5 (中央値 4、四分位範囲 1 ～ 5) です。 これらの結果の要約統計は、Ilfeld et al (2014) と一致していることに注意してください。 これらの仮定の下で 10,000 回の試行がシミュレートされたとき、Mann-Whitney U 検定は 89.5% の検出力を提供し、タイプ I エラーは 4.85% に維持されました。

人口統計学的変数と二次エンドポイントのグループ間の違いは、連続データまたは順序データの場合はマンホイットニー U 検定、カテゴリデータの場合はフィッシャーの正確確率検定で評価されます。 箱ひげ図は、グループごとの分布を視覚化するために使用されます。

R バージョン 3.4.4 （R-project.org）は、サンプルサイズの計算とシミュレーションに使用されました。 R の最新バージョンが分析時に使用されます。