Crioanalgesia per prevenire il dolore acuto e cronico dopo l'intervento chirurgico: uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato da simulazioni

I soggetti saranno individui sottoposti a mastectomia unilaterale o bilaterale; amputazione degli arti superiori o inferiori; artroplastica totale primaria unilaterale del ginocchio o della spalla; riparazione primaria unilaterale della cuffia dei rotatori; chirurgia toracoscopica videoassistita; e innesto cutaneo correlato all'ustione della coscia laterale. A coloro che acconsentono a partecipare a questo studio verranno somministrati blocchi dei nervi periferici preoperatori standard e inseriti cateteri: blocchi paravertebrali o un blocco del piano fasciale (ad es. o nervi terminali) per amputazione dell'arto superiore; canale femorale o adduttore per artroplastica totale del ginocchio; interscalene per artroplastica della spalla o riparazione della cuffia dei rotatori; epidurale toracica per chirurgia toracoscopica video-assistita (VATS); e nervo cutaneo femorale laterale per l'innesto cutaneo della coscia laterale.

Assegnazione del gruppo di trattamento (randomizzazione). I soggetti con blocchi nervosi periferici somministrati con successo (definiti da cambiamenti sensoriali nella distribuzione nervosa appropriata) saranno assegnati a uno dei due possibili trattamenti:

1. crioneurolisi
2. finta crioneurolisi (controllo con placebo)

La randomizzazione sarà stratificata per tipo di intervento chirurgico (ad esempio, mastectomia, amputazione dell'arto superiore e amputazione dell'arto inferiore). Gli elenchi di randomizzazione generati dal computer verranno utilizzati per creare buste di randomizzazione sigillate e opache con l'assegnazione del gruppo di trattamento racchiuso in ciascuna busta etichettata con il numero di randomizzazione.

I nervi specifici mirati dipenderanno dal sito chirurgico: blocchi dei nervi intercostali (4 livelli a seconda dell'approccio chirurgico specifico) per mastectomia; femorale/sciatico per l'amputazione dell'arto inferiore e del plesso brachiale (o nervi terminali) per l'amputazione dell'arto superiore; ramo infrapatellare del nervo safeno per artroplastica del ginocchio; nervo soprascapolare per chirurgia della spalla; nervi intercostali per le procedure VATS e il nervo cutaneo femorale laterale per l'innesto cutaneo della coscia laterale. I siti di crioneurolisi saranno puliti con clorexidina gluconato e alcol isopropilico. Utilizzando il trasduttore a ultrasuoni ottimale per la posizione anatomica specifica e l'anatomia del soggetto (array lineare vs curvilineo), i nervi bersaglio saranno identificati in una vista trasversale trasversale (asse corto).

Inizialmente abbiamo utilizzato una macchina per crioneurolisi portatile (Iovera, Myoscience, Redwood City, CA; prima della fusione con Pacira Pharmaceuticals). Per i soggetti randomizzati allo sham, abbiamo inserito gli angiocateteri solo attraverso la pelle e successivamente abbiamo posizionato la sonda attraverso l'angiocatetere, ma non più in profondità di immediatamente sottocutaneo (la lidocaina al 2% sarà somministrata, se necessario, per anestetizzare la traccia dell'angiocatetere). Abbiamo simulato un trattamento criogenico ma in realtà non abbiamo erogato gas alla sonda. Pertanto, non vi è stato alcun cambiamento di temperatura. Tuttavia, poiché tutti i soggetti avevano un blocco paravertebrale in atto e l'approccio della crioneurolisi intercostale avveniva attraverso la schiena dei soggetti al di fuori della loro linea visiva, i soggetti non erano in grado di percepire molto oltre alla pressione dell'inserimento dell'angiocatetere e rimanevano nascosti al gruppo di trattamento. Per i soggetti randomizzati a ricevere crioneurolisi, è stata utilizzata la stessa procedura, solo gli angiocateteri inseriti più in profondità verso i nervi intercostali, le sonde situate adiacenti ai nervi intercostali e il gas attivo è passato attraverso la sonda con conseguente crioneurolisi dei nervi bersaglio.

Quando è diventato disponibile, il dispositivo portatile è stato sostituito da un dispositivo di crioneurolisi da console. Sono disponibili sonde per crioneurolisi per un dispositivo di neurolisi da console (PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, Texas) che (1) passa il protossido di azoto alla punta inducendo temperature di congelamento; oppure (2) sfiatare il protossido di azoto alla base della sonda in modo che nessun gas raggiunga la punta della sonda, senza provocare variazioni di temperatura. È importante sottolineare che queste sonde sono indistinguibili nell'aspetto e pertanto i medici curanti, i soggetti e tutto il personale clinico saranno mascherati dall'assegnazione del gruppo di trattamento [solo il medico curante/ricercatore che esegue la crioneurolisi sarà smascherato]. Un angiocatetere/introduttore può essere inserito sotto il trasduttore a ultrasuoni e diretto fino a quando la punta della sonda è immediatamente adiacente al nervo target (verrà somministrata lidocaina al 2%, se necessario, per anestetizzare la traccia dell'angiocatetere). L'ago dell'angiocatetere verrà rimosso, lasciando l'angiocatetere attraverso il quale verrà inserita l'apposita sonda Epimed fino ad essere adiacente al nervo bersaglio. Il dispositivo di crioneurolisi verrà attivato utilizzando 3 cicli di attivazione del gas di 2 minuti (attivo o fittizio) separati da periodi di sbrinamento di 1 minuto. Per le sonde attive, il protossido di azoto verrà distribuito alla punta dove un calo della temperatura a -70°C provocherà la crioneurolisi. Per le sonde fittizie, il protossido di azoto verrà scaricato prima di raggiungere l'asta della sonda, con conseguente mancanza di cambiamento di temperatura perineurale. Il processo verrà ripetuto con la stessa sonda di trattamento per eventuali nervi aggiuntivi (ad esempio, tutti i nervi riceveranno crioneurolisi attiva o sham/placebo, e non una combinazione dei due possibili trattamenti).

Analisi statistica. L'amputazione dell'arto, l'artroplastica totale del ginocchio e della spalla, la riparazione della cuffia dei rotatori, la VATS e i soggetti con innesto cutaneo saranno inclusi negli studi pilota per aiutare a potenziare futuri studi clinici, quindi i ricercatori registreranno un campione di convenienza e non avranno un primario predeterminato endpoint o piano statistico. Tuttavia, i punti finali di maggior interesse saranno il punteggio medio del dolore al giorno postoperatorio 2 per i soggetti sottoposti a artroplastica della spalla e innesto cutaneo, range di movimento a 6 settimane per le riparazioni della cuffia dei rotatori, range di movimento per l'artroplastica del ginocchio e FEV1 per le procedure IVA.

Per i soggetti sottoposti a mastectomia, gli investigatori alimenteranno questo studio per un punto finale del dolore acuto che fornirà risultati conclusivi per tale punto finale; ma i dati verranno utilizzati anche per alimentare un successivo ampio studio clinico multicentrico per un punto finale correlato al dolore cronico (che richiederà molti più soggetti rispetto a quelli che i ricercatori arruoleranno per lo studio attuale).

Per i soggetti sottoposti a mastectomia, i calcoli della dimensione del campione sono incentrati sull'ipotesi che la crioneurolisi riduca l'incidenza e la gravità del dolore post-mastectomia nella settimana successiva all'intervento. A tal fine, l'esito primario è l'NRS medio (come somministrato come parte del Brief Pain Inventory) interrogato nel pomeriggio del secondo giorno postoperatorio. La differenza nella distribuzione dell'NRS tra i gruppi sarà valutata utilizzando il test U di Mann-Whitney . Gli investigatori approssimano la potenza usando il test t a due campioni. Assumendo una deviazione standard di 2,25 punti NRS e una differenza minima clinicamente significativa di 2 punti NRS, n=30 pazienti per gruppo forniscono l'86% di potenza con alfa bilaterale=5%.

L'approssimazione del test t è stata confermata simulando punteggi NRS con valori interi nell'intervallo da 0 a 10. Un gruppo è stato simulato arrotondando i dati normalmente distribuiti con media 1,5 e deviazione standard 2,5 (risultando in mediana di 2 e intervallo interquartile da 0 a 3); e l'altro con media 3,5 e deviazione standard 2,5 (con conseguente mediana di 4 e intervallo interquartile da 1 a 5). Si noti che queste statistiche riassuntive risultanti sono coerenti con Ilfeld et al (2014). Quando sono state simulate 10.000 prove in base a queste ipotesi, il test U di Mann-Whitney ha fornito l'89,5% di potenza e l'errore di tipo I è stato mantenuto al 4,85%.

Le differenze tra i gruppi nelle variabili demografiche e negli endpoint secondari saranno valutate con il test U di Mann-Whitney per dati continui o ordinali e il test esatto di Fisher per dati categorici. I grafici a scatola e baffi verranno utilizzati per visualizzare le distribuzioni per gruppo.

R versione 3.4.4 (R-project.org) è stato utilizzato per i calcoli e le simulazioni della dimensione del campione; e la versione più recente di R verrà utilizzata al momento dell'analisi.