Kryoanalgesi for å forhindre akutte og kroniske smerter etter kirurgi: en randomisert, dobbeltmasket, sham-kontrollert studie

Emner vil være individer som gjennomgår ensidig eller bilateral mastektomi; amputasjon av øvre eller nedre ekstremiteter; primær, ensidig total kne- eller skulderprotese; primær, ensidig rotatorcuff reparasjon; videoassistert torakoskopisk kirurgi; og brannrelatert hudtransplantasjon av sidelåret. De som samtykker til å delta i denne studien vil få standard preoperative perifere nerveblokker administrert og katetre satt inn: paravertebrale blokker eller en fascial planblokk (f.eks. erector spinae plane blokk) for mastektomi, femoral/isjias for amputasjon av underekstremiteter og brachial plexus ( eller terminale nerver) for amputasjon av øvre lemmer; lårbens- eller adduktorkanal for total kneartroplastikk; interscalene for skulderarthroplasty eller rotator cuff reparasjon; thorax epidural for videoassistert thorakoskopisk kirurgi (VATS); og lateral femoral kutan nerve for hudtransplantasjon av laterallåret.

Behandlingsgruppeoppdrag (randomisering). Pasienter med vellykket administrerte perifere nerveblokker (definert av sensoriske endringer i riktig nervefordeling) vil bli allokert til en av to mulige behandlinger:

1. kryoneurolyse
2. falsk kryoneurolyse (placebokontroll)

Randomisering vil bli stratifisert etter operasjonstype (f.eks. mastektomi, amputasjon av øvre lemmer og amputasjon av underekstremitet). Datagenererte randomiseringslister vil bli brukt til å lage forseglede, ugjennomsiktige randomiseringskonvolutter med behandlingsgruppeoppdraget vedlagt i hver konvolutt merket med randomiseringsnummeret.

De spesifikke nervene som er målrettet vil avhenge av operasjonsstedet: interkostale nerveblokker (4 nivåer avhengig av den spesifikke kirurgiske tilnærmingen) for mastektomi; lårben/isjias for amputasjon av underekstremiteter, og plexus brachialis (eller terminale nerver) for amputasjon av øvre lem; infrapatellar gren av saphenusnerven for kneartroplastikk; supraskapulær nerve for skulderkirurgi; interkostale nerver for VATS-prosedyrer, og den laterale femorale kutanerven for hudtransplantasjon av laterallåret. Kryoneurolysestedene vil bli renset med klorheksidinglukonat og isopropylalkohol. Ved å bruke den optimale ultralydtransduseren for den spesifikke anatomiske plasseringen og emnets anatomi (lineær vs krumlinjet array), vil målnervene bli identifisert i et tverrsnitt (kort akse).

Vi brukte først en håndholdt kryoneurolysemaskin (Iovera, Myoscience, Redwood City, CA; før fusjonen med Pacira Pharmaceuticals). For forsøkspersoner randomisert til sham, satte vi angiokateter bare gjennom huden og deretter plasserer sonden gjennom angiokateteret, men ikke dypere enn umiddelbart subkutant (lidokain 2 % vil bli administrert, etter behov, for å bedøve angiokatetersporet). Vi simulerte en kryobehandling, men leverte faktisk ikke gass til sonden. Derfor var det ingen temperaturendring. Men siden alle forsøkspersonene hadde en paravertebral blokkering på plass, og interkostal kryoneurolyse-tilnærming var via forsøkspersonenes rygg utenfor synslinjen, var ikke forsøkspersonene i stand til å sanse mye annet enn trykket fra angiokateterinnføringen og forble maskert til behandlingsgruppen. For forsøkspersoner som ble randomisert til å motta kryoneurolyse, ble den samme prosedyren brukt, bare angiokatetrene ble satt inn dypere mot de interkostale nervene, probene plassert ved siden av de interkostale nervene, og aktiv gass passerte gjennom sonden som resulterte i kryoneurolyse av målnervene.

Da den ble tilgjengelig, ble den håndholdte enheten erstattet av en konsollkryoneurolyseenhet. Kryoneurolyseprober er tilgjengelige for en konsollnevrolyseenhet (PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, Texas) som enten (1) sender lystgass til spissen og induserer frysetemperaturer; eller, (2) luft ut lystgass ved bunnen av sonden slik at ingen gass når sondespissen, noe som resulterer i ingen temperaturendring. Det er viktig at disse probene ikke kan skilles fra hverandre i utseende, og derfor vil behandlende leger, forsøkspersoner og alt klinisk personale maskeres til behandlingsgruppeoppdrag [bare den behandlende legen/etterforskeren som utfører kryoneurolysen skal demaskeres]. Et angiokateter/introduser kan settes inn under ultralydtransduseren og rettes til probespissen er umiddelbart ved siden av målnerven (lidokain 2 % vil bli administrert, etter behov, for å bedøve angiokatetersporet). Angiokateternålen vil bli fjernet, og etterlater angiokateteret som den aktuelle Epimed-sonden skal settes inn gjennom til den er ved siden av målnerven. Kryoneurolyseenheten vil bli utløst ved bruk av 3 sykluser med 2-minutters gassaktivering (aktiv eller sham) atskilt av 1-minutters avrimingsperioder. For aktive prober vil lystgass bli utplassert til spissen der et fall i temperatur til -70°C vil resultere i kryoneurolyse. For sham-probene vil lystgass bli ventilert før det når sondeakselen, noe som resulterer i en mangel på perineural temperaturendring. Prosessen vil bli gjentatt med samme behandlingssonde for eventuelle ekstra nerver (f.eks. vil alle nerver motta enten aktiv kryoneurolyse eller sham/placebo, og ikke en blanding av de to mulige behandlingene).

Statistisk analyse. Amputasjon av lemmer, total kne- og skulderproteser, reparasjon av rotatorcuff, VATS og hudtransplantasjon vil bli inkludert i pilotstudier for å hjelpe til med fremtidige kliniske studier, slik at etterforskerne vil registrere en bekvemmelighetsprøve og ikke ha en forhåndsbestemt primærprøve. endepunkt eller statistisk plan. De mest interessante endepunktene vil imidlertid være gjennomsnittlig smertescore på postoperativ dag 2 for personer med skulderproteser og hudtransplantasjoner, bevegelsesområde ved 6 uker for reparasjoner av rotatorcuff, bevegelsesområde for kneproteser og FEV1 for MVA-prosedyrene.

For forsøkspersonene som har mastektomi, vil etterforskerne drive denne studien for et akutt smertesluttpunkt som vil gi avgjørende resultater for det endepunktet; men dataene vil også bli brukt til å hjelpe til med en påfølgende stor, multisenter klinisk studie for et kronisk smerterelatert endepunkt (som vil kreve langt flere forsøkspersoner enn etterforskerne vil melde seg på for den nåværende studien).

For mastektomipersoner er prøvestørrelsesberegninger sentrert rundt hypotesen om at kryoneurolyse reduserer forekomsten og alvorlighetsgraden av smerter etter mastektomi i uken etter operasjonen. For dette formål er det primære utfallet gjennomsnittlig NRS (som administrert som en del av Brief Pain Inventory) forespurt på ettermiddagen på postoperativ dag 2. Forskjellen i fordelingen av NRS mellom grupper vil bli vurdert ved hjelp av Mann-Whitney U-testen . Etterforskerne tilnærmer effekt ved å bruke t-testen med to prøver. Forutsatt et standardavvik på 2,25 NRS-poeng og minimum klinisk meningsfull forskjell på 2 NRS-poeng, gir n=30 pasienter per gruppe 86 % kraft med tosidig alfa=5 %.

t-testtilnærmingen ble bekreftet ved å simulere heltallsverdier NRS-skårer i området 0 til 10. En gruppe ble simulert ved å avrunde normalfordelte data med gjennomsnitt 1,5 og standardavvik 2,5 (som resulterte i median på 2 og interkvartilområde 0 til 3); og den andre med gjennomsnitt 3,5 og standardavvik 2,5 (som resulterer i median på 4 og interkvartilområde 1 til 5). Merk at denne resulterende oppsummeringsstatistikken stemmer overens med Ilfeld et al (2014). Da 10 000 forsøk ble simulert under disse forutsetningene, ga Mann-Whitney U-testen 89,5 % kraft, og Type I-feil ble opprettholdt på 4,85 %.

Forskjeller mellom grupper i demografiske variabler og sekundære endepunkter vil bli vurdert med Mann-Whitney U-testen for kontinuerlige eller ordinære data, og Fishers Exact-test for kategoriske data. Box-and-whisker-plott vil bli brukt til å visualisere fordelinger etter gruppe.

R versjon 3.4.4 (R-project.org) ble brukt til beregninger og simuleringer av prøvestørrelse; og den nyeste versjonen av R vil bli brukt på analysetidspunktet.