Криоанальгезия для предотвращения острой и хронической боли после хирургического вмешательства: рандомизированное, двойное, плацебо-контролируемое исследование

Субъектами будут лица, перенесшие одностороннюю или двустороннюю мастэктомию; ампутация верхней или нижней конечности; первичное, одностороннее тотальное эндопротезирование коленного или плечевого сустава; первичное, одностороннее восстановление вращательной манжеты плеча; видеоторакоскопическая хирургия; и связанная с ожогом кожная пластика латеральной поверхности бедра. Тем, кто согласится участвовать в этом исследовании, будут назначены стандартные предоперационные блокады периферических нервов и катетеры: паравертебральные блокады или блок фасциальной плоскости (например, блокада плоскости, выпрямляющей позвоночник) для мастэктомии, бедренная/седалищная блокада для ампутации нижних конечностей и плечевого сплетения. или конечные нервы) при ампутации верхней конечности; бедренный или приводящий канал для тотального эндопротезирования коленного сустава; интерскален для эндопротезирования плечевого сустава или восстановления вращательной манжеты плеча; торакальная эпидуральная анестезия для видеоторакоскопической хирургии (ВАТС); и латеральный бедренный кожный нерв для кожной пластики латеральной поверхности бедра.

Назначение группы лечения (рандомизация). Субъекты с успешно проведенной блокадой периферических нервов (определяемой по сенсорным изменениям в соответствующем распределении нервов) будут распределены к одному из двух возможных видов лечения:

1. крионевролиз
2. имитация крионевролиза (плацебо-контроль)

Рандомизация будет стратифицирована по типу операции (например, мастэктомия, ампутация верхней конечности и ампутация нижней конечности). Сгенерированные компьютером списки рандомизации будут использоваться для создания запечатанных непрозрачных конвертов для рандомизации, в каждый из которых будет включено назначение группы лечения, помеченное номером рандомизации.

Целевые нервы будут зависеть от места хирургического вмешательства: блокады межреберных нервов (4 уровня в зависимости от конкретного хирургического доступа) при мастэктомии; бедренный/седалищный при ампутации нижних конечностей и плечевое сплетение (или конечные нервы) при ампутации верхних конечностей; инфрапателлярная ветвь подкожного нерва для эндопротезирования коленного сустава; надлопаточный нерв для хирургии плеча; межреберные нервы для процедур VATS и латеральный кожный нерв бедра для пересадки кожи латеральной поверхности бедра. Места крионевролиза будут очищены хлоргексидин глюконатом и изопропиловым спиртом. Используя оптимальный ультразвуковой датчик для конкретного анатомического расположения и анатомии субъекта (линейный или криволинейный массив), целевые нервы будут идентифицированы в поперечном сечении (короткая ось).

Первоначально мы использовали ручной аппарат для крионейролиза (Iovera, Myoscience, Redwood City, CA; до слияния с Pacira Pharmaceuticals). Для субъектов, рандомизированных для имитации, мы вставляли ангиокатетер прямо через кожу, а затем помещали зонд через ангиокатетер, но не глубже, чем непосредственно подкожно (при необходимости будет вводиться 2% лидокаин для анестезии дорожки ангиокатетера). Мы моделировали криотерапию, но фактически не подавали газ к зонду. Таким образом, не было никакого изменения температуры. Однако, поскольку у всех испытуемых была паравертебральная блокада, а доступ к межреберному крионевролизису осуществлялся через спину испытуемых за пределами их поля зрения, испытуемые не могли ощущать ничего, кроме давления от введения ангиокатетера, и оставались замаскированными для группы лечения. Для субъектов, рандомизированных для получения крионевролиза, использовалась та же процедура, только ангиокатетер вводили глубже по направлению к межреберным нервам, зонды располагались рядом с межреберными нервами, а активный газ пропускался через зонд, что приводило к крионевролизу нервов-мишеней.

Когда он стал доступен, ручное устройство было заменено консольным устройством для крионейролиза. Зонды для крионевролиза доступны для консольного нейролизного устройства (PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, Texas), которые либо (1) пропускают закись азота к наконечнику, вызывая замерзание; или (2) выпускать закись азота из основания зонда так, чтобы газ не достиг наконечника зонда, что не приводило к изменению температуры. Важно отметить, что эти датчики неразличимы по внешнему виду, и, следовательно, лечащие врачи, субъекты и весь клинический персонал будут замаскированы для назначения в группу лечения [только лечащий врач/исследователь, выполняющий крионейролиз, может быть разоблачен]. Ангиокатетер/интродьюсер может быть вставлен под ультразвуковой датчик и направлен до тех пор, пока кончик датчика не окажется в непосредственной близости от целевого нерва (при необходимости будет вводиться 2% лидокаин для анестезии дорожки ангиокатетера). Иглу ангиокатетера удаляют, оставляя ангиокатетер, через который будет вставлен соответствующий зонд Epimed до тех пор, пока он не будет прилегать к целевому нерву. Устройство для крионевролиза будет запускаться с использованием 3 циклов 2-минутной активации газа (активной или фиктивной), разделенных 1-минутными периодами оттаивания. Для активных зондов закись азота будет направлена ​​на наконечник, где падение температуры до -70°C приведет к крионевролизу. Для имитационных зондов закись азота будет выпускаться до того, как достигнет стержня зонда, что приведет к отсутствию периневрального изменения температуры. Процесс будет повторяться с тем же лечебным зондом для любых дополнительных нервов (например, все нервы будут подвергаться либо активному крионевролизу, либо имитации/плацебо, а не комбинации двух возможных методов лечения).

Статистический анализ. Ампутация конечностей, тотальное эндопротезирование коленного и плечевого суставов, восстановление ротаторной манжеты плеча, VATS и пересадка кожи будут включены в пилотные исследования, чтобы помочь в будущих клинических испытаниях, поэтому исследователи будут регистрировать удобную выборку, а не иметь предварительно определенную первичную выборку. конечной точки или статистического плана. Тем не менее, конечными точками, представляющими наибольший интерес, будут средняя оценка боли на 2-й послеоперационный день для пациентов с эндопротезированием плечевого сустава и пересадкой кожи, диапазон движений через 6 недель для восстановления вращательной манжеты плеча, диапазон движений для эндопротезирования коленного сустава и ОФВ1. для процедур НДС.

Для субъектов, перенесших мастэктомию, исследователи будут использовать это исследование для конечной точки острой боли, которая предоставит убедительные результаты для этой конечной точки; но эти данные также будут использованы для поддержки последующего крупного многоцентрового клинического исследования конечной точки, связанной с хронической болью (которое потребует гораздо большего количества субъектов, чем исследователи зарегистрируют для текущего исследования).

Для субъектов мастэктомии расчеты размера выборки основаны на гипотезе о том, что крионевролиз снижает частоту и тяжесть постмастэктомической боли в течение недели после операции. С этой целью первичным результатом является среднее значение NRS (как часть Краткой инвентаризации боли), полученное во второй половине дня 2-го послеоперационного дня. Различие в распределении NRS между группами будет оцениваться с использованием U-критерия Манна-Уитни. . Исследователи оценивают мощность с помощью двухвыборочного t-критерия. Предполагая стандартное отклонение в 2,25 балла NRS и минимальную клинически значимую разницу в 2 балла NRS, n = 30 пациентов в группе обеспечивают мощность 86% с двусторонней альфа = 5%.

Приближение t-критерия было подтверждено моделированием целочисленных оценок NRS в диапазоне от 0 до 10. Одну группу моделировали путем округления данных с нормальным распределением со средним значением 1,5 и стандартным отклонением 2,5 (в результате медиана равнялась 2, а межквартильный диапазон составлял от 0 до 3); а другой со средним значением 3,5 и стандартным отклонением 2,5 (в результате медиана 4 и межквартильный диапазон от 1 до 5). Обратите внимание, что эти результирующие сводные статистические данные согласуются с Ilfeld et al (2014). При моделировании 10 000 испытаний с этими предположениями U-критерий Манна-Уитни показал мощность 89,5%, а ошибка типа I сохранилась на уровне 4,85%.

Различия между группами в демографических переменных и вторичных конечных точках будут оцениваться с помощью U-критерия Манна-Уитни для непрерывных или порядковых данных и точного критерия Фишера для категориальных данных. Для визуализации распределения по группам будут использоваться графики типа «коробка с усами».

Р версия 3.4.4 (R-project.org) использовался для расчетов размера выборки и моделирования; и на момент анализа будет использоваться самая последняя версия R.