冷冻镇痛预防手术后急性和慢性疼痛：一项随机、双盲、假对照研究

受试者将是接受单侧或双侧乳房切除术的个体；上肢或下肢截肢；初级、单侧全膝关节或肩关节置换术；初级、单侧肩袖修复；电视胸腔镜手术；和烧伤相关的大腿外侧植皮。 那些同意参加这项研究的人将接受标准的术前周围神经阻滞并插入导管：用于乳房切除术的椎旁阻滞或筋膜平面阻滞（例如，竖脊肌平面阻滞），用于下肢截肢的股骨/坐骨神经阻滞和臂丛神经（或末梢神经）用于上肢截肢；用于全膝关节置换术的股骨或内收肌管；用于肩关节置换术或肩袖修复术的肌间沟术；用于电视胸腔镜手术 (VATS) 的胸部硬膜外麻醉；和股外侧皮神经，用于大腿外侧植皮。

治疗组分配（随机化）。 成功实施周围神经阻滞（由适当神经分布的感觉变化定义）的受试者将被分配到两种可能的治疗之一：

1. 冷冻神经松解术
2. 假冷冻神经松解术（安慰剂对照）

随机化将按手术类型（例如，乳房切除术、上肢截肢术和下肢截肢术）分层。 计算机生成的随机列表将用于创建密封的、不透明的随机信封，每个信封中都附有治疗组分配，并标有随机编号。

靶向的特定神经将取决于手术部位：用于乳房切除术的肋间神经阻滞（4 个水平，取决于具体的手术方法）；用于下肢截肢的股骨/坐骨神经，用于上肢截肢的臂丛神经（或末梢神经）；用于膝关节置换术的隐神经髌下分支；用于肩部手术的肩胛上神经；用于 VATS 手术的肋间神经，以及用于大腿外侧植皮的股外侧皮神经。 用葡萄糖酸氯己定和异丙醇清洗冷冻神经溶解部位。 使用针对特定解剖位置和受试者解剖结构（线性与曲线阵列）的最佳超声换能器，将在横截面（短轴）视图中识别目标神经。

我们最初使用手持式冷冻神经溶解机（Iovera, Myoscience, Redwood City, CA；在与 Pacira Pharmaceuticals 合并之前）。 对于随机分配到假手术组的受试者，我们仅通过皮肤插入血管导管，随后将探针穿过血管导管，但深度不超过皮下（根据需要，将给予 2% 的利多卡因以麻醉血管导管轨道）。 我们模拟了冷冻处理，但实际上并没有向探针输送气体。 因此，没有温度变化。 然而，由于所有受试者都进行了椎旁阻滞，并且肋间冷冻神经松解术方法是通过受试者视线之外的背部进行的，因此除了血管导管插入的压力之外，受试者无法感觉到太多，并且对治疗组保持隐蔽。 对于随机接受冷冻神经松解术的受试者，使用相同的程序，只是血管导管更深地插入肋间神经，探针位于肋间神经附近，活性气体通过探针导致目标神经的冷冻神经松解术。

当它可用时，手持设备被控制台冷冻神经溶解设备所取代。 冷冻神经溶解探针可用于控制台神经溶解装置（PainBlocker，Epimed，Farmers Branch，Texas），其（1）将一氧化二氮传递到尖端以诱导冻结温度；或者，(2) 在探头底部排放一氧化二氮，这样就没有气体到达探头尖端，从而不会导致温度变化。 重要的是，这些探针在外观上无法区分，因此治疗医师、受试者和所有临床工作人员将被隐藏以分配治疗组 [只有进行冷冻神经松解术的治疗医师/研究人员被揭露]。 可以将血管导管/导引器插入超声换能器下方并引导，直到探头尖端紧邻目标神经（根据需要施用 2% 的利多卡因以麻醉血管导管轨道）。 血管导管针将被移除，留下血管导管，适当的 Epimed 探针将通过该导管插入，直到它与目标神经相邻。 冷冻神经溶解装置将使用 3 次周期 2 分钟的气体激活（主动或假）被 1 分钟除霜期分开。 对于有源探头，一氧化二氮将被部署到尖端，温度降至 -70°C 将导致冷冻神经溶解。 对于假探头，一氧化二氮将在到达探头轴之前排出，从而导致神经周围温度变化不足。 对于任何额外的神经，将使用相同的治疗探针重复该过程（例如，所有神经将接受活性冷冻神经松解术或假/安慰剂，而不是两种可能治疗的混合）。

统计分析。 肢体截肢术、全膝关节和肩关节置换术、肩袖修复术、VATS 和植皮受试者将被纳入试点研究，以帮助推动未来的临床试验，因此研究人员将招募一个方便的样本，而不是预先确定主要对象端点或统计计划。 然而，最感兴趣的终点将是肩关节置换术和植皮受试者术后第 2 天的平均疼痛评分、肩袖修复术后 6 周的活动范围、膝关节置换术的活动范围和 FEV1对于 VATS 程序。

对于进行乳房切除术的受试者，研究人员将为该研究提供急性疼痛终点的支持，该终点将为该终点提供结论性的结果；但是，这些数据也将用于帮助推动后续针对慢性疼痛相关终点的大型多中心临床试验（这将需要比研究人员参加当前研究更多的受试者）。

对于乳房切除术受试者，样本量计算以冷冻神经松解术降低手术后一周内乳房切除术后疼痛的发生率和严重程度的假设为中心。 为此，主要结果是术后第 2 天下午询问的平均 NRS（作为简要疼痛量表的一部分进行管理）。将使用 Mann-Whitney U 检验评估组间 NRS 分布的差异. 研究人员使用双样本 t 检验估算功效。 假设标准差为 2.25 NRS 点，最小临床意义差异为 2 NRS 点，则每组 n=30 名患者提供 86% 的功效，双侧 alpha=5%。

通过模拟 0 到 10 范围内的整数值 NRS 分数来确认 t 检验近似值。 一组是通过将正态分布的数据舍入为平均值 1.5 和标准差 2.5（导致中位数为 2，四分位数范围为 0 到 3）来模拟的；另一个平均值为 3.5，标准差为 2.5（导致中位数为 4，四分位数范围为 1 至 5）。 请注意，这些生成的汇总统计数据与 Ilfeld 等人 (2014) 一致。 当在这些假设下模拟 10,000 次试验时，Mann-Whitney U 检验提供了 89.5% 的功效，I 类错误保持在 4.85%。

将使用连续或有序数据的 Mann-Whitney U 检验和分类数据的 Fisher 精确检验来评估人口统计变量和次要终点组之间的差异。 盒须图将用于按组可视化分布。

R 版本 3.4.4 (R-project.org) 用于样本量计算和模拟；并且在分析时将使用最新版本的 R。