Crioanalgesia para prevenir a dor aguda e crônica após a cirurgia: um estudo randomizado, duplo-mascarado e controlado por simulação

Os sujeitos serão indivíduos submetidos a mastectomia unilateral ou bilateral; amputação de membro superior ou inferior; artroplastia primária unilateral total do joelho ou ombro; reparo unilateral primário do manguito rotador; cirurgia toracoscópica videoassistida; e enxerto de pele relacionada à queimadura da coxa lateral. Aqueles que consentirem em participar deste estudo terão bloqueios de nervos periféricos pré-operatórios padrão administrados e cateteres inseridos: bloqueios paravertebrais ou bloqueio do plano fascial (por exemplo, bloqueio do plano do eretor da espinha) para mastectomia, femoral/ciático para amputação de membros inferiores e plexo braquial ( ou nervos terminais) para amputação de membro superior; canal femoral ou adutor para artroplastia total do joelho; interescalênico para artroplastia de ombro ou reparo do manguito rotador; epidural torácica para cirurgia toracoscópica videoassistida (VATS); e nervo cutâneo femoral lateral para enxerto de pele da região lateral da coxa.

Atribuição do grupo de tratamento (randomização). Indivíduos com bloqueios nervosos periféricos administrados com sucesso (definidos por alterações sensoriais na distribuição nervosa apropriada) serão alocados para um dos dois tratamentos possíveis:

1. crioneurólise
2. crioneurólise simulada (controle placebo)

A randomização será estratificada por tipo de cirurgia (por exemplo, mastectomia, amputação de membro superior e amputação de membro inferior). Listas de randomização geradas por computador serão usadas para criar envelopes de randomização opacos e selados com a atribuição do grupo de tratamento incluída em cada envelope rotulado com o número de randomização.

Os nervos específicos visados ​​dependerão do local da cirurgia: bloqueios dos nervos intercostais (4 níveis, dependendo da abordagem cirúrgica específica) para mastectomia; femoral/ciático para amputação de membro inferior e plexo braquial (ou nervos terminais) para amputação de membro superior; ramo infrapatelar do nervo safeno para artroplastia de joelho; nervo supraescapular para cirurgia do ombro; nervos intercostais para procedimentos VATS, e o nervo cutâneo femoral lateral para enxerto de pele da coxa lateral. Os locais de crioneurólise serão limpos com gluconato de clorexidina e álcool isopropílico. Usando o transdutor de ultrassom ideal para a localização anatômica específica e a anatomia do sujeito (array linear versus curvilíneo), os nervos alvo serão identificados em uma visão transversal (eixo curto).

Inicialmente, usamos uma máquina portátil de crioneurólise (Iovera, Myoscience, Redwood City, CA; antes da fusão com a Pacira Pharmaceuticals). Para indivíduos randomizados para sham, inserimos os angiocateteres apenas através da pele e subsequentemente colocamos a sonda através do angiocateter, mas não mais profundamente do que imediatamente subcutâneo (lidocaína 2% será administrada, conforme necessário, para anestesiar a trilha do angiocateter). Simulamos um tratamento criogênico, mas na verdade não fornecemos gás à sonda. Portanto, não houve variação de temperatura. No entanto, uma vez que todos os indivíduos tinham um bloqueio paravertebral instalado e a abordagem da crioneurólise intercostal era feita pelas costas dos indivíduos fora de sua linha de visão, os indivíduos não conseguiam sentir muito além da pressão da inserção do angiocateter e permaneceram mascarados para o grupo de tratamento. Para indivíduos randomizados para receber crioneurólise, o mesmo procedimento foi usado, apenas os angiocateteres inseridos mais profundamente em direção aos nervos intercostais, as sondas situadas adjacentes aos nervos intercostais e gás ativo passado através da sonda, resultando em crioneurólise dos nervos alvo.

Quando ficou disponível, o dispositivo portátil foi substituído por um dispositivo de console de crioneurólise. Sondas de crioneurólise estão disponíveis para um dispositivo de neurólise de console (PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, Texas) que (1) passa óxido nitroso para a ponta induzindo temperaturas de congelamento; ou, (2) ventilar o óxido nitroso na base da sonda de forma que nenhum gás alcance a ponta da sonda, resultando em nenhuma mudança de temperatura. É importante ressaltar que essas sondas são indistinguíveis na aparência e, portanto, os médicos, indivíduos e toda a equipe clínica serão mascarados para a atribuição do grupo de tratamento [somente o médico/investigador responsável pela crioneurólise será desmascarado]. Um angiocateter/introdutor pode ser inserido abaixo do transdutor de ultrassom e direcionado até que a ponta da sonda esteja imediatamente adjacente ao nervo alvo (lidocaína 2% será administrada, conforme necessário, para anestesiar o trajeto do angiocateter). A agulha do angiocateter será removida, deixando o angiocateter através do qual a sonda Epimed apropriada será inserida até que esteja adjacente ao nervo alvo. O dispositivo de crioneurólise será acionado usando 3 ciclos de ativação de gás de 2 minutos (ativo ou simulado) separados por períodos de descongelamento de 1 minuto. Para sondas ativas, o óxido nitroso será implantado na ponta, onde uma queda na temperatura para -70°C resultará em crioneurólise. Para as sondas simuladas, o óxido nitroso será expelido antes de atingir a haste da sonda, resultando na falta de alteração da temperatura perineural. O processo será repetido com a mesma sonda de tratamento para quaisquer nervos adicionais (por exemplo, todos os nervos receberão crioneurólise ativa ou simulação/placebo, e não uma mistura dos dois tratamentos possíveis).

Análise Estatística. Os assuntos de amputação de membros, artroplastia total de joelho e ombro, reparo do manguito rotador, VATS e enxerto de pele serão incluídos em estudos piloto para ajudar a alimentar futuros ensaios clínicos, de modo que os investigadores registrarão uma amostra de conveniência e não terão um estudo primário pré-determinado endpoint ou plano estatístico. No entanto, os pontos finais de maior interesse serão o escore médio de dor no segundo dia pós-operatório para artroplastia de ombro e enxerto de pele, amplitude de movimento em 6 semanas para reparos do manguito rotador, amplitude de movimento para artroplastia de joelho e VEF1 para os procedimentos de IVA.

Para os indivíduos submetidos à mastectomia, os investigadores irão alimentar este estudo para um ponto final de dor aguda que fornecerá resultados conclusivos para esse ponto final; mas os dados também serão usados ​​para ajudar a alimentar um grande ensaio clínico multicêntrico subseqüente para um ponto final relacionado à dor crônica (o que exigirá muito mais indivíduos do que os investigadores irão inscrever para o estudo atual).

Para as mastectomias, os cálculos do tamanho da amostra estão centrados na hipótese de que a crioneurólise diminui a incidência e a gravidade da dor pós-mastectomia na semana seguinte à cirurgia. Para tanto, o desfecho primário é a média de NRS (conforme administrado como parte do Inventário Breve de Dor) consultada na tarde do 2º dia de pós-operatório. A diferença na distribuição de NRS entre os grupos será avaliada por meio do teste U de Mann-Whitney . Os investigadores aproximam o poder usando o teste t de duas amostras. Assumindo um desvio padrão de 2,25 pontos NRS e diferença mínima clinicamente significativa de 2 pontos NRS, n = 30 pacientes por grupo fornecem 86% de poder com alfa bilateral = 5%.

A aproximação do teste t foi confirmada pela simulação de pontuações NRS de valor inteiro no intervalo de 0 a 10. Um grupo foi simulado arredondando dados normalmente distribuídos com média 1,5 e desvio padrão 2,5 (resultando em mediana de 2 e intervalo interquartílico de 0 a 3); e o outro com média 3,5 e desvio padrão 2,5 (resultando em mediana de 4 e intervalo interquartílico de 1 a 5). Observe que essas estatísticas resumidas resultantes são consistentes com Ilfeld et al (2014). Quando 10.000 tentativas foram simuladas sob essas suposições, o teste Mann-Whitney U forneceu 89,5% de poder e o erro Tipo I foi mantido em 4,85%.

Diferenças entre grupos em variáveis ​​demográficas e desfechos secundários serão avaliadas com o teste U de Mann-Whitney para dados contínuos ou ordinais e o teste Exato de Fisher para dados categóricos. Os gráficos box-and-whisker serão usados ​​para visualizar as distribuições por grupo.

R versão 3.4.4 (R-project.org) foi usado para cálculos de tamanho de amostra e simulações; e a versão mais recente do R será utilizada no momento da análise.