Kryoanalgesi for at forhindre akutte og kroniske smerter efter kirurgi: en randomiseret, dobbeltmasket, sham-kontrolleret undersøgelse

Forsøgspersoner vil være personer, der gennemgår ensidig eller bilateral mastektomi; amputation af øvre eller nedre lemmer; primær, unilateral total knæ- eller skulderarthroplastik; primær, unilateral rotator cuff reparation; video-assisteret torakoskopisk kirurgi; og forbrændingsrelateret hudtransplantation af laterallåret. De, der giver samtykke til at deltage i denne undersøgelse, vil få administreret standard præoperative perifere nerveblokke og katetre indsat: paravertebrale blokke eller en fascial plan blok (f.eks. erector spinae plane blok) til mastektomi, femoral/ischias til amputation af underekstremiteter og plexus brachialis ( eller terminale nerver) til amputation af øvre lemmer; lårbens- eller adduktorkanal til total knæarthroplastik; interscalene til skulderarthroplastik eller rotator cuff reparation; thorax epidural til videoassisteret thorakoskopisk kirurgi (VATS); og lateral femoral kutan nerve til hudtransplantation af det laterale lår.

Behandlingsgruppeopgave (randomisering). Forsøgspersoner med succesfuldt administrerede perifere nerveblokke (defineret ved sensoriske ændringer i den passende nervefordeling) vil blive allokeret til en af ​​to mulige behandlinger:

1. kryoneurolyse
2. falsk kryoneurolyse (placebokontrol)

Randomisering vil blive stratificeret efter operationstype (f.eks. mastektomi, amputation af øvre ekstremiteter og amputation af underekstremiteter). Computergenererede randomiseringslister vil blive brugt til at skabe forseglede, uigennemsigtige randomiseringskonvolutter med behandlingsgruppetildelingen vedlagt i hver konvolut mærket med randomiseringsnummeret.

De specifikke målrettede nerver vil afhænge af operationsstedet: interkostale nerveblokke (4 niveauer afhængigt af den specifikke kirurgiske tilgang) til mastektomi; lårben/iskias til amputation af underekstremiteter og plexus brachialis (eller terminale nerver) til amputation af øvre lemmer; infrapatellar gren af ​​saphenusnerven til knæarthroplastik; suprascapular nerve til skulderkirurgi; interkostale nerver til VATS-procedurer, og den laterale femorale kutanerve til hudtransplantation af det laterale lår. Kryoneurolysestederne vil blive renset med klorhexidingluconat og isopropylalkohol. Ved at bruge den optimale ultralydstransducer til den specifikke anatomiske placering og emnets anatomi (lineær vs curvilinear array), vil målnerverne blive identificeret i et tværgående tværsnitsbillede (kort akse).

Vi brugte oprindeligt en håndholdt kryoneurolysemaskine (Iovera, Myoscience, Redwood City, CA; før fusionen med Pacira Pharmaceuticals). For forsøgspersoner randomiseret til sham indsatte vi angiokatetrene lige gennem huden og placerede efterfølgende sonden gennem angiokateteret, men ikke dybere end umiddelbart subkutant (lidokain 2% vil blive administreret efter behov for at bedøve angiokateterbanen). Vi simulerede en kryobehandling, men leverede faktisk ikke gas til sonden. Derfor var der ingen temperaturændring. Men da alle forsøgspersoner havde en paravertebral blokering på plads, og intercostal kryoneurolysetilgang var via forsøgspersonernes ryg uden for deres synslinje, var forsøgspersonerne ude af stand til at fornemme meget ud over trykket fra angiokateterindsættelsen og forblev maskeret til behandlingsgruppen. For forsøgspersoner, der var randomiseret til at modtage kryoneurolyse, blev den samme procedure anvendt, kun angiokatetrene blev indsat dybere mod de interkostale nerver, proberne placeret ved siden af ​​de interkostale nerver, og aktiv gas ledte gennem sonden, hvilket resulterede i kryoneurolyse af målnerverne.

Da den blev tilgængelig, blev den håndholdte enhed erstattet af en konsolkryoneurolyseanordning. Cryoneurolyseprober er tilgængelige til en konsol neurolyseanordning (PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, Texas), der enten (1) fører lattergas til spidsen, hvilket inducerer frysetemperaturer; eller (2) udluft dinitrogenoxiden i bunden af ​​sonden, så ingen gas når sondespidsen, hvilket resulterer i ingen temperaturændring. Det er vigtigt, at disse prober ikke kan skelnes i udseende, og derfor vil behandlende læger, forsøgspersoner og alt klinisk personale blive maskeret til behandlingsgruppetildeling [kun den behandlende læge/investigator, der udfører kryoneurolysen, skal demaskeres]. Et angiokateter/introducer kan indsættes under ultralydstransduceren og ledes, indtil probespidsen umiddelbart støder op til målnerven (lidokain 2 % vil blive indgivet efter behov for at bedøve angiokatetersporet). Angiokateternålen fjernes og efterlader angiokateteret, hvorigennem den relevante Epimed-probe vil blive indsat, indtil den støder op til målnerven. Kryoneurolyseenheden vil blive udløst ved hjælp af 3 cyklusser af 2-minutters gasaktivering (aktiv eller sham) adskilt af 1-minutters afrimningsperioder. For aktive prober vil dinitrogenoxiden blive udfoldet til spidsen, hvor et fald i temperaturen til -70°C vil resultere i kryoneurolyse. For sham-proberne vil dinitrogenoxiden blive udluftet, før den når sondeskaftet, hvilket resulterer i en mangel på perineural temperaturændring. Processen vil blive gentaget med den samme behandlingssonde for eventuelle yderligere nerver (f.eks. vil alle nerver modtage enten aktiv kryoneurolyse eller sham/placebo, og ikke en blanding af de to mulige behandlinger).

Statistisk analyse. Amputation af lemmer, total knæ- og skulderarthroplastik, reparation af rotator cuff, VATS og hudtransplantation vil blive inkluderet i pilotundersøgelser for at hjælpe med at drive fremtidige kliniske forsøg, så efterforskerne vil tilmelde en bekvemmelighedsprøve og ikke have en forudbestemt primær prøve. endepunkt eller statistisk plan. De mest interessante endepunkter vil dog være gennemsnitlig smertescore på postoperativ dag 2 for personer med skulderproteser og hudtransplantationer, bevægelsesområde efter 6 uger til reparation af rotator cuff, bevægelsesområde for knæproteser og FEV1 for momsprocedurerne.

For de forsøgspersoner, der har mastektomi, vil efterforskerne drive denne undersøgelse til et akut smerteslutpunkt, som vil give afgørende resultater for dette endepunkt; men dataene vil også blive brugt til at hjælpe med at drive et efterfølgende stort, multicenter klinisk forsøg med et kronisk smerterelateret slutpunkt (som vil kræve langt flere forsøgspersoner, end efterforskerne vil tilmelde sig det aktuelle studie).

For mastektomipersonerne er prøvestørrelsesberegninger centreret omkring hypotesen om, at kryoneurolyse mindsker forekomsten og sværhedsgraden af ​​postmastektomismerter i ugen efter operationen. Til dette formål er det primære resultat den gennemsnitlige NRS (som administreret som en del af Brief Pain Inventory), der forespørges om eftermiddagen på postoperativ dag 2. Forskellen i fordelingen af ​​NRS mellem grupperne vil blive vurderet ved hjælp af Mann-Whitney U-testen . Efterforskerne tilnærmer effekt ved hjælp af to-sample t-testen. Forudsat en standardafvigelse på 2,25 NRS-point og minimum klinisk meningsfuld forskel på 2 NRS-point, giver n=30 patienter pr. gruppe 86% kraft med tosidet alfa=5%.

t-test tilnærmelse blev bekræftet ved at simulere heltalsværdi NRS-score i området 0 til 10. En gruppe blev simuleret ved at afrunde normalfordelte data med middelværdi 1,5 og standardafvigelse 2,5 (hvilket resulterede i median på 2 og interkvartilområde 0 til 3); og den anden med middelværdi 3,5 og standardafvigelse 2,5 (hvilket resulterer i median på 4 og interkvartilområde 1 til 5). Bemærk, at disse resulterende oversigtsstatistikker stemmer overens med Ilfeld et al (2014). Da 10.000 forsøg blev simuleret under disse antagelser, gav Mann-Whitney U-testen 89,5 % effekt, og Type I-fejl blev fastholdt på 4,85 %.

Forskelle mellem grupper i demografiske variabler og sekundære endepunkter vil blive vurderet med Mann-Whitney U-testen for kontinuerlige eller ordinære data, og Fishers Exact-test for kategoriske data. Box-and-whisker plots vil blive brugt til at visualisere fordelinger efter gruppe.

R version 3.4.4 (R-project.org) blev brugt til stikprøvestørrelsesberegninger og simuleringer; og den seneste version af R vil blive brugt på analysetidspunktet.