Krioanalgezja w zapobieganiu ostremu i przewlekłemu bólowi po operacji: randomizowane, podwójnie zamaskowane, kontrolowane badanie

Pacjentami będą osoby przechodzące jednostronną lub obustronną mastektomię; amputacja kończyny górnej lub dolnej; pierwotna, jednostronna alloplastyka stawu kolanowego lub barkowego; pierwotna, jednostronna naprawa stożka rotatorów; chirurgia torakoskopowa wspomagana wideo; oraz związane z oparzeniami przeszczepy skóry bocznej części uda. U osób, które wyrażą zgodę na udział w tym badaniu, zostaną zastosowane standardowe przedoperacyjne blokady nerwów obwodowych i cewniki: blokada przykręgowa lub blokada płaszczyzny powięziowej (np. lub nerwów końcowych) do amputacji kończyny górnej; kanał udowy lub przywodziciela do alloplastyki stawu kolanowego; interscalene do alloplastyki barku lub naprawy pierścienia rotatorów; znieczulenie zewnątrzoponowe klatki piersiowej do chirurgii torakoskopowej wspomaganej wideo (VATS); i boczny nerw skórny kości udowej do przeszczepu skóry bocznej części uda.

Przydział do grupy terapeutycznej (randomizacja). Osoby z pomyślnie zastosowanymi blokadami nerwów obwodowych (zdefiniowanymi przez zmiany czucia w odpowiednim rozmieszczeniu nerwów) zostaną przydzielone do jednego z dwóch możliwych zabiegów:

1. krioneuroliza
2. krioliza pozorowana (kontrola placebo)

Randomizacja zostanie podzielona na straty według rodzaju operacji (np. mastektomia, amputacja kończyny górnej i amputacja kończyny dolnej). Wygenerowane komputerowo listy randomizacyjne zostaną wykorzystane do stworzenia zapieczętowanych, nieprzejrzystych kopert randomizacyjnych z przydziałem grupy terapeutycznej zawartym w każdej kopercie oznaczonej numerem randomizacji.

Konkretne nerwy docelowe będą zależeć od miejsca operacji: blokady nerwów międzyżebrowych (4 poziomy w zależności od konkretnego podejścia chirurgicznego) w przypadku mastektomii; kości udowej/kulszowej w przypadku amputacji kończyny dolnej i splotu ramiennego (lub nerwów końcowych) w przypadku amputacji kończyny górnej; gałąź podrzepkowa nerwu odpiszczelowego do alloplastyki stawu kolanowego; nerw nadłopatkowy do operacji barku; nerwy międzyżebrowe do zabiegów VATS oraz nerw skórny boczny kości udowej do przeszczepów skóry bocznej części uda. Miejsca krioneurolizy zostaną oczyszczone glukonianem chlorheksydyny i alkoholem izopropylowym. Używając optymalnej głowicy ultradźwiękowej dla określonej lokalizacji anatomicznej i anatomii pacjenta (układ liniowy vs krzywoliniowy), nerwy docelowe zostaną zidentyfikowane w przekroju poprzecznym (krótka oś).

Początkowo używaliśmy ręcznej maszyny do kriolizy (Iovera, Myoscience, Redwood City, CA; przed połączeniem z Pacira Pharmaceuticals). W przypadku osób przydzielonych losowo do leczenia pozorowanego wprowadziliśmy angiocewniki bezpośrednio przez skórę, a następnie sondę przez angiocewnik, ale nie głębiej niż bezpośrednio podskórnie (lidokaina 2% zostanie podana w razie potrzeby w celu znieczulenia toru angiocewnika). Symulowaliśmy obróbkę kriogeniczną, ale w rzeczywistości nie dostarczaliśmy gazu do sondy. Dlatego nie było zmiany temperatury. Jednakże, ponieważ wszyscy pacjenci mieli na miejscu blokadę przykręgosłupową, a dostęp do kriolizy międzyżebrowej odbywał się przez plecy badanych poza linią wzroku, badani nie byli w stanie wyczuć niczego poza naciskiem wprowadzenia angiocewnika i pozostawali zamaskowani w grupie leczonej. W przypadku osób losowo przydzielonych do krioneurolizy zastosowano tę samą procedurę, tylko angiocewniki wprowadzono głębiej w kierunku nerwów międzyżebrowych, sondy usytuowano w sąsiedztwie nerwów międzyżebrowych, a przez sondę przepuszczano aktywny gaz, co skutkowało kriolizą docelowych nerwów.

Kiedy stało się dostępne, ręczne urządzenie zostało zastąpione konsolowym urządzeniem do kriolizy. Sondy do krioneurolizy są dostępne dla konsolowego urządzenia do neurolizy (PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, Texas), które albo (1) przepuszczają podtlenek azotu do końcówki wywołującej temperatury zamarzania; lub (2) odpowietrzyć podtlenek azotu u podstawy sondy, tak aby żaden gaz nie docierał do końcówki sondy, nie powodując zmiany temperatury. Co ważne, sondy te są nie do odróżnienia z wyglądu, a zatem lekarze prowadzący, pacjenci i cały personel kliniczny będą zamaskowani w celu przypisania do grupy terapeutycznej [tylko lekarz prowadzący/badacz przeprowadzający krioneurolizę zostanie zdemaskowany]. Angiocewnik/introduktor można wprowadzić pod głowicę ultradźwiękową i skierować tak, aby końcówka sondy znalazła się w bezpośrednim sąsiedztwie nerwu docelowego (w razie potrzeby zostanie podana 2% lidokaina w celu znieczulenia toru angiocewnika). Igła angiocewnika zostanie usunięta, pozostawiając angiocewnik, przez który zostanie wprowadzona odpowiednia sonda Epimed, aż znajdzie się w sąsiedztwie nerwu docelowego. Urządzenie do krioneurolizy zostanie uruchomione za pomocą 3 cykli 2-minutowej aktywacji gazem (aktywnej lub pozorowanej) oddzielonych 1-minutowymi okresami odszraniania. W przypadku sond aktywnych podtlenek azotu zostanie wprowadzony do końcówki, gdzie spadek temperatury do -70°C spowoduje kriolizę. W przypadku sond pozorowanych podtlenek azotu zostanie odpowietrzony przed dotarciem do trzonu sondy, co spowoduje brak okołonerwowej zmiany temperatury. Proces zostanie powtórzony z tą samą sondą terapeutyczną dla wszystkich dodatkowych nerwów (np. wszystkie nerwy zostaną poddane aktywnej kriolizie lub terapii pozorowanej/placebo, a nie kombinacji dwóch możliwych metod leczenia).

Analiza statystyczna. Amputacja kończyny, całkowita alloplastyka stawu kolanowego i barkowego, naprawa stożka rotatorów, VATS i przeszczepy skóry zostaną uwzględnione w badaniach pilotażowych, aby pomóc w przyszłych badaniach klinicznych, więc badacze zapiszą dogodną próbkę i nie będą mieli z góry określonej pierwotnej punkt końcowy lub plan statystyczny. Jednak najbardziej interesującymi punktami końcowymi będą średni wynik bólu w 2. dniu po operacji w przypadku alloplastyki stawu barkowego i pacjentów z przeszczepem skóry, zakres ruchu po 6 tygodniach w przypadku naprawy stożka rotatorów, zakres ruchu w przypadku alloplastyki stawu kolanowego oraz FEV1 dla procedur VATS.

W przypadku pacjentek po mastektomii, badacze zasilą to badanie dla punktu końcowego ostrego bólu, który dostarczy rozstrzygających wyników dla tego punktu końcowego; ale dane zostaną również wykorzystane do zasilania kolejnego dużego, wieloośrodkowego badania klinicznego dotyczącego punktu końcowego związanego z przewlekłym bólem (co będzie wymagało znacznie większej liczby uczestników niż badacze zapiszą się do obecnego badania).

W przypadku pacjentek po mastektomii obliczenia wielkości próby koncentrują się wokół hipotezy, że krioliza zmniejsza częstość występowania i nasilenie bólu po mastektomii w tygodniu następującym po operacji. W tym celu pierwszorzędowym wynikiem jest średni NRS (podawany jako część Krótkiego Inwentarza Bólu) kwestionowany po południu 2. dnia po operacji. Różnica w rozkładzie NRS między grupami zostanie oceniona za pomocą testu U Manna-Whitneya . Badacze oszacowali moc przy użyciu testu t dla dwóch próbek. Zakładając odchylenie standardowe 2,25 punktów NRS i minimalną klinicznie znaczącą różnicę 2 punkty NRS, n=30 pacjentów na grupę daje 86% mocy przy dwustronnym alfa=5%.

Przybliżenie testu t zostało potwierdzone przez symulację wyników NRS o wartościach całkowitych w zakresie od 0 do 10. Jedną grupę symulowano przez zaokrąglenie danych o rozkładzie normalnym ze średnią 1,5 i odchyleniem standardowym 2,5 (co dało medianę 2 i przedział międzykwartylowy 0 do 3); a drugi ze średnią 3,5 i odchyleniem standardowym 2,5 (co dało medianę 4 i rozstęp międzykwartylowy 1 do 5). Należy zauważyć, że uzyskane statystyki podsumowujące są zgodne z danymi Ilfelda i in. (2014). Kiedy przeprowadzono symulację 10 000 prób przy tych założeniach, test U Manna-Whitneya dał 89,5% mocy, a błąd typu I utrzymywał się na poziomie 4,85%.

Różnice między grupami w zakresie zmiennych demograficznych i drugorzędowych punktów końcowych zostaną ocenione za pomocą testu U Manna-Whitneya dla danych ciągłych lub porządkowych oraz dokładnego testu Fishera dla danych kategorycznych. Do wizualizacji rozkładów według grup zostaną użyte wykresy pudełkowe i wąsy.

Wersja R 3.4.4 (R-project.org) wykorzystano do obliczeń wielkości próby i symulacji; a najnowsza wersja R będzie używana w czasie analizy.