Crioanalgesia para prevenir el dolor agudo y crónico después de la cirugía: un estudio aleatorizado, con doble enmascaramiento y control simulado

Los sujetos serán individuos sometidos a mastectomía unilateral o bilateral; amputación de miembros superiores o inferiores; artroplastia total de rodilla u hombro primaria y unilateral; reparación primaria unilateral del manguito rotador; cirugía toracoscópica asistida por video; e injerto de piel relacionado con quemaduras en la parte lateral del muslo. A quienes acepten participar en este estudio se les administrarán bloqueos de nervios periféricos preoperatorios estándar y se insertarán catéteres: bloqueos paravertebrales o un bloqueo del plano fascial (p. ej., bloqueo del plano erector de la columna) para mastectomía, femoral/ciático para amputación de miembros inferiores y plexo braquial ( o nervios terminales) para amputación de miembro superior; canal femoral o aductor para artroplastia total de rodilla; interescalénico para artroplastia de hombro o reparación del manguito rotador; epidural torácica para cirugía toracoscópica asistida por video (VATS); y nervio cutáneo femoral lateral para injerto de piel del muslo lateral.

Asignación de grupos de tratamiento (aleatorización). Los sujetos con bloqueos nerviosos periféricos administrados con éxito (definidos por cambios sensoriales en la distribución nerviosa adecuada) se asignarán a uno de dos tratamientos posibles:

1. crioneurólisis
2. crioneurolisis simulada (control con placebo)

La aleatorización se estratificará por tipo de cirugía (p. ej., mastectomía, amputación de miembros superiores y amputación de miembros inferiores). Se usarán listas de aleatorización generadas por computadora para crear sobres de aleatorización opacos y sellados con la asignación del grupo de tratamiento encerrada en cada sobre etiquetado con el número de aleatorización.

Los nervios específicos a los que se apunta dependerán del sitio quirúrgico: bloqueos de nervios intercostales (4 niveles dependiendo del abordaje quirúrgico específico) para mastectomía; femoral/ciático para amputación de miembros inferiores y plexo braquial (o nervios terminales) para amputación de miembros superiores; rama infrapatelar del nervio safeno para artroplastia de rodilla; nervio supraescapular para cirugía de hombro; nervios intercostales para procedimientos VATS, y el nervio cutáneo femoral lateral para injertos de piel del muslo lateral. Los sitios de crioneurolisis se limpiarán con gluconato de clorhexidina y alcohol isopropílico. Usando el transductor de ultrasonido óptimo para la ubicación anatómica específica y la anatomía del sujeto (conjunto lineal frente a curvilíneo), los nervios objetivo se identificarán en una vista transversal transversal (eje corto).

Inicialmente utilizamos una máquina de crioneurolisis portátil (Iovera, Myoscience, Redwood City, CA; antes de la fusión con Pacira Pharmaceuticals). Para los sujetos asignados al azar al tratamiento simulado, insertamos los angiocatéteres justo a través de la piel y luego colocamos la sonda a través del angiocatéter, pero no más profundo que inmediatamente subcutáneo (se administrará lidocaína al 2 %, según sea necesario, para anestesiar la vía del angiocatéter). Simulamos un tratamiento criogénico pero en realidad no entregamos gas a la sonda. Por lo tanto, no hubo cambio de temperatura. Sin embargo, dado que todos los sujetos tenían un bloqueo paravertebral y el enfoque de la crioneurólisis intercostal se realizó a través de la espalda de los sujetos fuera de su línea de visión, los sujetos no pudieron sentir mucho más que la presión de la inserción del angiocatéter y permanecieron enmascarados para el grupo de tratamiento. Para los sujetos aleatorizados para recibir crioneurólisis, se usó el mismo procedimiento, solo que los angiocatéteres se insertaron más profundamente hacia los nervios intercostales, las sondas se ubicaron adyacentes a los nervios intercostales y el gas activo pasó a través de la sonda, lo que resultó en la crioneurólisis de los nervios objetivo.

Cuando estuvo disponible, el dispositivo portátil fue reemplazado por un dispositivo de crioneurolisis de consola. Las sondas de crioneurolisis están disponibles para un dispositivo de neurólisis de consola (PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, Texas) que (1) pasan óxido nitroso a la punta induciendo temperaturas bajo cero; o (2) ventile el óxido nitroso en la base de la sonda para que ningún gas llegue a la punta de la sonda, lo que no provoca cambios de temperatura. Es importante destacar que estas sondas son indistinguibles en apariencia y, por lo tanto, los médicos tratantes, los sujetos y todo el personal clínico estarán enmascarados para la asignación del grupo de tratamiento [solo el médico tratante/investigador que realiza la crioneurolisis estará desenmascarado]. Se puede insertar un angiocatéter/introductor debajo del transductor de ultrasonido y dirigirlo hasta que la punta de la sonda quede inmediatamente adyacente al nervio objetivo (se administrará lidocaína al 2%, según sea necesario, para anestesiar la vía del angiocatéter). Se retirará la aguja del angiocatéter, dejando el angiocatéter por el que se introducirá la sonda Epimed adecuada hasta que quede adyacente al nervio diana. El dispositivo de crioneurolisis se activará mediante 3 ciclos de activación de gas de 2 minutos (activo o simulado) separados por períodos de descongelación de 1 minuto. Para las sondas activas, el óxido nitroso se desplegará en la punta, donde una caída de la temperatura a -70 °C dará como resultado la crioneurolisis. Para las sondas simuladas, el óxido nitroso se ventilará antes de llegar al eje de la sonda, lo que provocará una falta de cambio de temperatura perineural. El proceso se repetirá con la misma sonda de tratamiento para cualquier nervio adicional (p. ej., todos los nervios recibirán crioneurólisis activa o simulacro/placebo, y no una combinación de los dos tratamientos posibles).

Análisis estadístico. Los sujetos de amputación de extremidades, artroplastia total de rodilla y hombro, reparación del manguito rotador, VATS e injertos de piel se incluirán en estudios piloto para ayudar a impulsar futuros ensayos clínicos, por lo que los investigadores inscribirán una muestra de conveniencia y no tendrán un primario predeterminado. punto final o plan estadístico. Sin embargo, los puntos finales de mayor interés serán la puntuación de dolor promedio en el día 2 posoperatorio para los sujetos con artroplastia de hombro e injertos de piel, el rango de movimiento a las 6 semanas para las reparaciones del manguito rotador, el rango de movimiento para la artroplastia de rodilla y el FEV1 para los trámites VATS.

Para los sujetos sometidos a mastectomía, los investigadores impulsarán este estudio para un punto final de dolor agudo que proporcionará resultados concluyentes para ese punto final; pero los datos también se utilizarán para ayudar a impulsar un gran ensayo clínico multicéntrico posterior para un punto final relacionado con el dolor crónico (que requerirá muchos más sujetos de los que los investigadores inscribirán para el estudio actual).

Para los sujetos de mastectomía, los cálculos del tamaño de la muestra se centran en la hipótesis de que la crioneurolisis disminuye la incidencia y la gravedad del dolor posmastectomía en la semana posterior a la cirugía. Con este fin, el resultado primario es el NRS promedio (administrado como parte del Inventario Breve del Dolor) consultado en la tarde del día 2 del postoperatorio. La diferencia en la distribución del NRS entre los grupos se evaluará mediante la prueba U de Mann-Whitney. . Los investigadores calcularon la potencia mediante la prueba t de dos muestras. Suponiendo una desviación estándar de 2,25 puntos NRS y una diferencia mínima clínicamente significativa de 2 puntos NRS, n = 30 pacientes por grupo proporcionan un poder del 86 % con alfa bilateral = 5 %.

La aproximación de la prueba t se confirmó simulando puntuaciones NRS de valores enteros en el rango de 0 a 10. Se simuló un grupo mediante el redondeo de datos distribuidos normalmente con una media de 1,5 y una desviación estándar de 2,5 (lo que dio como resultado una mediana de 2 y un rango intercuartílico de 0 a 3); y el otro con media 3.5 y desviación estándar 2.5 (dando como resultado mediana de 4 y rango intercuartílico de 1 a 5). Tenga en cuenta que estas estadísticas resumidas resultantes son consistentes con Ilfeld et al (2014). Cuando se simularon 10.000 ensayos bajo estos supuestos, la prueba U de Mann-Whitney proporcionó una potencia del 89,5 % y el error de tipo I se mantuvo en el 4,85 %.

Las diferencias entre grupos en variables demográficas y criterios de valoración secundarios se evaluarán con la prueba U de Mann-Whitney para datos continuos u ordinales, y la prueba exacta de Fisher para datos categóricos. Se utilizarán diagramas de caja y bigotes para visualizar las distribuciones por grupo.

R versión 3.4.4 (R-project.org) se utilizó para los cálculos y simulaciones del tamaño de la muestra; y se utilizará la versión más reciente de R en el momento del análisis.