Kryoanalgezie k prevenci akutní a chronické bolesti po operaci: Randomizovaná, dvojitě maskovaná, falešně kontrolovaná studie

Subjekty budou jedinci podstupující jednostrannou nebo bilaterální mastektomii; amputace horní nebo dolní končetiny; primární, jednostranná totální endoprotéza kolena nebo ramene; primární, jednostranná oprava rotátorové manžety; videoasistovaná torakoskopická chirurgie; a kožní štěpování laterálního stehna související s popáleninami. Těm, kteří souhlasí s účastí v této studii, budou podávány standardní předoperační blokády periferních nervů a zavedeny katétry: paravertebrální bloky nebo blok fasciální roviny (např. blok erector spinae rovina) pro mastektomii, femorální/ischiatický pro amputaci dolní končetiny a brachiální plexus ( nebo terminálních nervů) pro amputaci horní končetiny; femorální nebo adduktorový kanál pro totální endoprotézu kolena; interscalene pro artroplastiku ramene nebo opravu rotátorové manžety; hrudní epidurál pro videoasistovanou torakoskopickou chirurgii (VATS); a laterální femorální kožní nerv pro kožní transplantaci laterálního stehna.

Přiřazení do léčebné skupiny (randomizace). Subjekty s úspěšně podanými blokádami periferních nervů (definovanými senzorickými změnami v příslušné nervové distribuci) budou přiděleny do jedné ze dvou možných léčeb:

1. kryoneurolýza
2. falešná kryoneurolýza (kontrola placeba)

Randomizace bude stratifikována podle typu operace (např. mastektomie, amputace horní končetiny a amputace dolní končetiny). Počítačem generované randomizační seznamy budou použity k vytvoření zapečetěných, neprůhledných randomizačních obálek s přiřazením léčebné skupiny uzavřeným v každé obálce označené randomizačním číslem.

Cílené specifické nervy budou záviset na místě chirurgického zákroku: mezižeberní nervové bloky (4 úrovně v závislosti na specifickém chirurgickém přístupu) pro mastektomii; femorální/ischiatický pro amputaci dolní končetiny a brachiální plexus (nebo terminální nervy) pro amputaci horní končetiny; infrapatelární větev n. saphenus pro artroplastiku kolena; supraskapulární nerv pro operaci ramene; interkostální nervy pro VATS procedury a laterální femorální kožní nerv pro kožní štěpování laterálního stehna. Místa kryoneurolýzy budou vyčištěna chlorhexidin glukonátem a isopropylalkoholem. Pomocí optimálního ultrazvukového snímače pro konkrétní anatomickou polohu a anatomii subjektu (lineární vs křivočaré pole) budou cílové nervy identifikovány v příčném řezu (krátká osa).

Původně jsme používali ruční kryoneurolýzu (Iovera, Myoscience, Redwood City, CA; před sloučením s Pacira Pharmaceuticals). U subjektů randomizovaných do simulace jsme zavedli angiokatétry těsně přes kůži a následně jsme umístili sondu skrz angiokatétr, ale ne hlouběji než bezprostředně podkožně (podle potřeby bude podáván lidokain 2% k anestezii dráhy angiokatétru). Simulovali jsme kryo ošetření, ale ve skutečnosti jsme nedodali plyn do sondy. Proto nedošlo k žádné změně teploty. Protože však všichni jedinci měli na místě paravertebrální blok a mezižeberní přístup kryoneurolýzy probíhal přes záda subjektů mimo jejich linii vidění, jedinci nebyli schopni vnímat mnoho kromě tlaku při zavádění angiokatétru a zůstali maskováni pro léčenou skupinu. U subjektů randomizovaných k podstoupení kryoneurolýzy byl použit stejný postup, pouze angiokatétry byly zavedeny hlouběji k interkostálním nervům, sondy byly umístěny přilehle k interkostálním nervům a aktivní plyn prošel sondou, což vedlo ke kryoneurolýze cílových nervů.

Když byl k dispozici, ruční zařízení bylo nahrazeno konzolovým zařízením pro kryoneurolýzu. Sondy pro kryoneurolýzu jsou k dispozici pro konzolové zařízení na neurolýzu (PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, Texas), které buď (1) propouští oxid dusný do hrotu, což vyvolává teploty mrazu; nebo (2) odvzdušněte oxid dusný na základně sondy tak, aby se žádný plyn nedostal ke špičce sondy, což nemá za následek žádnou změnu teploty. Důležité je, že tyto sondy jsou vzhledově nerozlišitelné, a proto ošetřující lékaři, subjekty a veškerý klinický personál budou maskováni pro zařazení do léčebné skupiny [odmaskování bude pouze ošetřující lékař/zkoušející provádějící kryoneurolýzu]. Angiokatetr/zavaděč může být vložen pod ultrazvukový snímač a nasměrován, dokud špička sondy nebude bezprostředně přiléhat k cílovému nervu (podle potřeby bude podán 2% lidokain k anestezii dráhy angiokatétru). Jehla angiokatétru bude odstraněna a ponechá se angiokatétr, kterým bude zavedena vhodná sonda Epimed, dokud nebude přilehlá k cílovému nervu. Zařízení pro kryoneurolýzu se spustí pomocí 3 cyklů 2minutové aktivace plynu (aktivní nebo falešná) oddělených 1minutovými periodami rozmrazování. U aktivních sond bude oxid dusný rozmístěn na hrot, kde pokles teploty na -70 °C povede ke kryoneurolýze. U falešných sond bude oxid dusný odvětrán dříve, než dosáhne dříku sondy, což vede k absenci perineurálních teplotních změn. Proces se bude opakovat se stejnou léčebnou sondou pro jakékoli další nervy (např. všechny nervy podstoupí buď aktivní kryoneurolýzu nebo simulaci/placebo, nikoli kombinaci dvou možných léčebných postupů).

Statistická analýza. Subjekty s amputací končetiny, totální endoprotézou kolena a ramene, opravou rotátorové manžety, VATS a transplantací kůže budou zahrnuty do pilotních studií, které pomohou podpořit budoucí klinické studie, takže vyšetřovatelé zařadí vhodný vzorek a nebudou mít předem určený primární koncový bod nebo statistický plán. Nejzajímavější koncové body však budou průměrné skóre bolesti 2. pooperační den u pacientů s artroplastikou ramene a kožních štěpů, rozsah pohybu po 6 týdnech pro opravy rotátorové manžety, rozsah pohybu pro artroplastiku kolena a FEV1 pro postupy VATS.

U subjektů s mastektomií vyšetřovatelé podpoří tuto studii pro koncový bod akutní bolesti, který poskytne přesvědčivé výsledky pro tento koncový bod; ale data budou také použita k podpoře následné velké, multicentrické klinické studie pro koncový bod související s chronickou bolestí (který bude vyžadovat mnohem více subjektů, než výzkumníci zapíší do současné studie).

U subjektů s mastektomií jsou výpočty velikosti vzorku zaměřeny na hypotézu, že kryoneurolýza snižuje výskyt a závažnost bolesti po mastektomii v týdnu po operaci. Za tímto účelem je primárním výsledkem průměrný NRS (podávaný jako součást Brief Pain Inventory) dotazovaný odpoledne 2. pooperačního dne. Rozdíl v distribuci NRS mezi skupinami bude hodnocen pomocí Mann-Whitney U testu . Vyšetřovatelé aproximují sílu pomocí dvouvzorkového t-testu. Za předpokladu standardní odchylky 2,25 NRS bodů a minimálního klinicky významného rozdílu 2 NRS bodů, n=30 pacientů na skupinu poskytuje 86% sílu s oboustranným alfa=5%.

Aproximace t-testu byla potvrzena simulací celočíselného skóre NRS v rozsahu 0 až 10. Jedna skupina byla simulována zaokrouhlením normálně rozdělených dat s průměrem 1,5 a standardní odchylkou 2,5 (výsledkem byl medián 2 a mezikvartilní rozmezí 0 až 3); a druhý s průměrem 3,5 a směrodatnou odchylkou 2,5 (výsledkem je medián 4 a mezikvartilní rozmezí 1 až 5). Všimněte si, že tyto výsledné souhrnné statistiky jsou v souladu s Ilfeld et al (2014). Když bylo za těchto předpokladů simulováno 10 000 pokusů, Mann-Whitney U test poskytl 89,5 % výkonu a chyba typu I byla udržována na 4,85 %.

Rozdíly mezi skupinami v demografických proměnných a sekundárních koncových bodech budou hodnoceny Mann-Whitney U testem pro spojitá nebo ordinální data a Fisherovým exaktním testem pro kategorická data. Box-and-whisker grafy budou použity k vizualizaci rozdělení podle skupin.

R verze 3.4.4 (R-project.org) byl použit pro výpočty velikosti vzorku a simulace; a v době analýzy bude použita nejnovější verze R.