수술 후 급성 및 만성 통증을 예방하기 위한 냉동통증: 무작위, 이중 마스크, 가짜 대조 연구

피험자는 편측 또는 양측 유방 절제술을 받는 개인일 것입니다. 상지 또는 하지 절단; 1차, 편측 전체 무릎 또는 어깨 관절 성형술; 일차, 편측 회전근개 봉합술; 비디오 보조 흉강경 수술; 측면 허벅지의 화상 관련 피부 이식. 이 연구에 참여하는 데 동의하는 사람들은 표준 수술 전 말초 신경 블록을 투여하고 카테터를 삽입합니다: 유방 절제술을 위한 paravertebral block 또는 근막 평면 블록(예: 척추 기립 평면 블록), 하지 절단을 위한 대퇴골/좌골 및 상완 신경총( 또는 말단 신경) 상지 절단의 경우; 슬관절 전치환술을 위한 대퇴골 또는 내전근; 어깨 관절 성형술 또는 회전근 개 수리를 위한 interscalene; 비디오 보조 흉강경 수술(VATS)을 위한 흉부 경막외 수술; 외측 대퇴부의 피부 이식을 위한 외측 대퇴부 피부 신경.

치료군 할당(무작위화). 성공적으로 관리된 말초 신경 차단(적절한 신경 분포의 감각 변화로 정의됨)이 있는 피험자는 두 가지 가능한 치료 중 하나에 할당됩니다.

1. 냉동신경분해
2. 가짜 냉동신경분해요법(위약 대조군)

무작위화는 수술 유형(예: 유방절제술, 상지 절단 및 하지 절단)에 따라 계층화됩니다. 컴퓨터 생성 무작위 목록은 무작위 번호가 표시된 각 봉투에 처리 그룹 할당이 포함된 봉인된 불투명 무작위 봉투를 만드는 데 사용됩니다.

목표로 하는 특정 신경은 수술 부위에 따라 달라집니다: 유방 절제술을 위한 늑간 신경차단(특정 수술 접근 방식에 따라 4단계); 하지 절단의 경우 대퇴골/좌골 신경, 상지 절단의 경우 상완 신경총(또는 말단 신경); 무릎 관절 성형술을 위한 복재 신경의 슬개골 분지; 어깨 수술을 위한 견갑상신경; VATS 시술을 위한 늑간신경, 외측 대퇴부의 피부이식을 위한 외측대퇴피부신경. cryoneurolysis 사이트는 chlorhexidine gluconate와 isopropyl alcohol로 세척됩니다. 특정 해부학적 위치와 피험자 해부학(선형 대 곡선형 배열)에 대한 최적의 초음파 변환기를 사용하여 대상 신경을 횡단면(단축) 보기에서 식별합니다.

우리는 처음에 휴대용 냉동신경분해 기계(Iovera, Myoscience, Redwood City, CA, Pacira Pharmaceuticals와 합병 전)를 사용했습니다. 가짜로 무작위 배정된 피험자의 경우 피부를 통해 혈관 카테터를 삽입한 다음 혈관 카테터를 통해 프로브를 배치하지만 바로 피하보다 깊지는 않습니다(혈관 카테터 트랙을 마취하기 위해 필요에 따라 리도카인 2%를 투여함). 극저온 처리를 시뮬레이션했지만 실제로 가스를 프로브에 전달하지는 않았습니다. 따라서 온도 변화가 없었습니다. 그러나, 모든 피험자들은 paravertebral block을 가지고 있었고, intercostal cryoneurolysis 접근은 피험자들의 시야 바깥쪽 등을 통해 이루어졌기 때문에, 피험자들은 angiocatheter 삽입의 압력 외에는 많은 것을 감지할 수 없었고 치료군에 가려져 있었습니다. 무작위로 냉동신경절제술을 받은 피험자에 대해서도 동일한 절차를 사용하여 늑간신경쪽으로 더 깊게 삽입된 혈관카테터, 늑간신경에 인접한 탐침, 그리고 탐침을 통해 활성 가스를 통과시켜 표적 신경의 냉동신경절제술을 시행했습니다.

사용 가능하게 되자 휴대용 장치는 콘솔 냉동신경분해 장치로 대체되었습니다. 냉동신경분해 프로브는 콘솔 신경분해 장치(PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, Texas)에 사용할 수 있습니다. 또는 (2) 가스가 프로브 팁에 도달하지 않도록 프로브 바닥에서 아산화질소를 배출하여 온도 변화가 없도록 합니다. 중요한 것은 이러한 탐침은 외관상 구분할 수 없기 때문에 치료 의사, 피험자 및 모든 임상 직원이 치료 그룹 할당에 가려질 것입니다[동결신경분해술을 수행하는 치료 의사/조사자만 가려지지 않음]. 혈관 카테터/도입기를 초음파 변환기 아래에 삽입하고 프로브 팁이 표적 신경에 바로 인접할 때까지 지시할 수 있습니다(혈관 카테터 트랙을 마취하기 위해 필요에 따라 리도카인 2%를 투여합니다). 혈관 카테터 바늘이 제거되고 표적 신경에 인접할 때까지 적절한 Epimed 탐침이 삽입될 혈관 카테터가 남습니다. 냉동신경분해 장치는 1분 해동 기간으로 구분된 2분 가스 활성화(활성 또는 가짜)의 3주기를 사용하여 트리거됩니다. 활성 탐침의 경우 아산화질소가 온도가 -70°C로 떨어지면 극저온 분해가 일어나는 팁에 배치됩니다. 가짜 프로브의 경우 프로브 샤프트에 도달하기 전에 아산화질소가 배출되어 신경주위 온도 변화가 부족합니다. 추가 신경에 대해 동일한 치료 프로브를 사용하여 프로세스를 반복합니다(예: 모든 신경은 두 가지 가능한 치료의 혼합이 아니라 능동 냉동신경분해요법 또는 가짜/위약을 받게 됩니다).

통계 분석. 사지 절단, 무릎 및 어깨 전치환술, 회전근 개 수리, VATS 및 피부 이식 과목이 파일럿 연구에 포함되어 향후 임상 시험에 힘을 실어 조사자가 편의 샘플을 등록하고 미리 결정된 기본 끝점 또는 통계 계획. 그러나 가장 관심을 두는 끝점은 어깨 관절 성형술 및 피부 이식 환자의 경우 수술 후 2일차 평균 통증 점수, 회전근개 봉합술의 경우 6주 운동 범위, 무릎 관절 성형술의 운동 범위 및 FEV1이 될 것입니다. VATS 절차를 위해.

유방절제술을 받은 피험자의 경우, 조사관은 해당 종점에 대한 결정적인 결과를 제공할 급성 통증 종점에 대해 이 연구에 힘을 실어줄 것입니다. 그러나 이 데이터는 만성 통증 관련 종점에 대한 후속 대규모 다기관 임상 시험을 지원하는 데에도 사용될 것입니다(조사관이 현재 연구에 등록할 것보다 훨씬 더 많은 피험자가 필요함).

유방절제술 피험자의 경우, 냉동신경분해술이 수술 다음 주에 유방절제술 후 통증의 발생률과 중증도를 감소시킨다는 가설을 중심으로 샘플 크기 계산이 이루어집니다. 이를 위해 1차 결과는 수술 후 2일 오후에 쿼리된 평균 NRS(간단한 통증 인벤토리의 일부로 관리됨)입니다. 그룹 간 NRS 분포의 차이는 Mann-Whitney U 테스트를 사용하여 평가됩니다. . 조사자는 2-표본 t-검정을 사용하여 근사 검정력을 계산합니다. 2.25 NRS 포인트의 표준 편차와 2 NRS 포인트의 임상적으로 의미 있는 최소 차이를 가정하면, 그룹당 n=30명의 환자는 양면 알파=5%로 86% 검정력을 제공합니다.

t-검정 근사치는 0에서 10 사이의 정수 값 NRS 점수를 시뮬레이션하여 확인했습니다. 한 그룹은 평균 1.5 및 표준 편차 2.5(중앙값 2 및 사분위수 범위 0~3)로 정규 분포된 데이터를 반올림하여 시뮬레이션했습니다. 다른 하나는 평균 3.5이고 표준 편차는 2.5입니다(중간값 4 및 사분위수 범위 1~5). 이러한 결과 요약 통계는 Ilfeld et al(2014)과 일치합니다. 이러한 가정 하에서 10,000번의 시도를 시뮬레이션했을 때 Mann-Whitney U 검정은 89.5%의 검정력을 제공했고 제1종 오류는 4.85%로 유지되었습니다.

인구 통계학적 변수와 2차 종점의 그룹 간 차이는 연속 또는 순서 데이터에 대한 Mann-Whitney U 테스트와 범주 데이터에 대한 Fisher의 정확 테스트로 평가됩니다. Box-and-whisker 플롯은 그룹별 분포를 시각화하는 데 사용됩니다.

R 버전 3.4.4 (R-project.org)는 샘플 크기 계산 및 시뮬레이션에 사용되었습니다. 분석 시 가장 최신 버전의 R이 사용됩니다.