Kryoanalgesie zur Vorbeugung akuter und chronischer Schmerzen nach Operationen: Eine randomisierte, doppelmaskierte, scheinkontrollierte Studie

Die Probanden sind Personen, die sich einer einseitigen oder beidseitigen Mastektomie unterziehen; Amputation der oberen oder unteren Gliedmaßen; primäre, einseitige totale Knie- oder Schulterarthroplastik; primäre, einseitige Reparatur der Rotatorenmanschette; videounterstützte thorakoskopische Chirurgie; und brandbedingte Hauttransplantation des lateralen Oberschenkels. Denjenigen, die der Teilnahme an dieser Studie zustimmen, werden standardmäßige präoperative periphere Nervenblockaden verabreicht und Katheter eingeführt: paravertebrale Blockaden oder eine fasziale Blockade (z. oder Endnerven) für die Amputation der oberen Gliedmaßen; femoraler oder Adduktorenkanal für totale Kniearthroplastik; interscalene für Schulterarthroplastik oder Rotatorenmanschettenreparatur; thorakale Epiduralanästhesie für videoassistierte thorakoskopische Chirurgie (VATS); und N. cutaneus femoralis lateralis zur Hauttransplantation am lateralen Oberschenkel.

Behandlungsgruppenzuordnung (Randomisierung). Probanden mit erfolgreich verabreichten peripheren Nervenblockaden (definiert durch sensorische Veränderungen in der entsprechenden Nervenverteilung) werden einer von zwei möglichen Behandlungen zugeteilt:

1. Kryolyse
2. Schein-Kryoneurolyse (Placebo-Kontrolle)

Die Randomisierung wird nach Art der Operation stratifiziert (z. B. Mastektomie, Amputation der oberen Extremitäten und Amputation der unteren Extremitäten). Computergenerierte Randomisierungslisten werden verwendet, um versiegelte, undurchsichtige Randomisierungsumschläge zu erstellen, wobei die Behandlungsgruppenzuordnung in jedem Umschlag enthalten ist, der mit der Randomisierungsnummer gekennzeichnet ist.

Welche Nerven gezielt behandelt werden, hängt von der Operationsstelle ab: Blockaden der Interkostalnerven (4 Stufen, abhängig vom spezifischen chirurgischen Ansatz) für die Mastektomie; Femur/Ischias für Amputation der unteren Gliedmaßen und Plexus brachialis (oder Endnerven) für Amputation der oberen Gliedmaßen; infrapatellarer Ast des N. saphenus für die Knieendoprothetik; N. suprascapularis für Schulteroperationen; Interkostalnerven für VATS-Eingriffe und der N. cutaneus femoralis lateralis für Hauttransplantationen am lateralen Oberschenkel. Die Kryolysestellen werden mit Chlorhexidingluconat und Isopropylalkohol gereinigt. Unter Verwendung des optimalen Ultraschallwandlers für die spezifische anatomische Lage und Anatomie des Subjekts (lineare vs. krummlinige Anordnung) werden die Zielnerven in einer transversalen Querschnittsansicht (kurze Achse) identifiziert.

Wir verwendeten zunächst ein tragbares Kryolysegerät (Iovera, Myoscience, Redwood City, CA; vor der Fusion mit Pacira Pharmaceuticals). Bei Patienten, die für die Scheinbehandlung randomisiert wurden, führten wir die Angiokatheter direkt durch die Haut ein und platzierten anschließend die Sonde durch den Angiokatheter, jedoch nicht tiefer als unmittelbar subkutan (2 % Lidocain wird nach Bedarf verabreicht, um die Angiokatheterbahn zu betäuben). Wir haben eine Kryobehandlung simuliert, aber der Sonde kein Gas zugeführt. Daher gab es keine Temperaturänderung. Da jedoch bei allen Probanden eine paravertebrale Blockade vorhanden war und der Zugang zur Interkostalkryoneurolyse über den Rücken der Probanden außerhalb ihrer Sichtlinie erfolgte, konnten die Probanden außer dem Druck der Angiokathetereinführung nicht viel spüren und blieben gegenüber der Behandlungsgruppe maskiert. Bei Patienten, die randomisiert einer Kryolyse unterzogen wurden, wurde das gleiche Verfahren angewendet, nur dass die Angiokatheter tiefer in Richtung der Interkostalnerven eingeführt wurden, die Sonden neben den Interkostalnerven angeordnet waren und aktives Gas durch die Sonde geleitet wurde, was zu einer Kryolyse der Zielnerven führte.

Als es verfügbar wurde, wurde das Handgerät durch ein Konsolen-Kryoneurolysegerät ersetzt. Kryolyse-Sonden sind für ein Konsolenneurolysegerät (PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, Texas) erhältlich, die entweder (1) Distickstoffmonoxid an die Spitze leiten und Gefriertemperaturen hervorrufen; oder (2) das Stickoxid an der Basis der Sonde ablassen, sodass kein Gas die Sondenspitze erreicht, was zu keiner Temperaturänderung führt. Wichtig ist, dass diese Sonden äußerlich nicht zu unterscheiden sind, und daher werden behandelnde Ärzte, Probanden und das gesamte klinische Personal für die Zuweisung der Behandlungsgruppe maskiert [nur der behandelnde Arzt/Untersucher, der die Kryolyse durchführt, muss entlarvt werden]. Ein Angiokatheter/Introducer kann unter den Ultraschallwandler eingeführt und geführt werden, bis die Sondenspitze unmittelbar neben dem Zielnerv liegt (Lidocain 2 % wird nach Bedarf verabreicht, um die Angiokatheterbahn zu betäuben). Die Angiokatheternadel wird entfernt, wobei der Angiokatheter zurückbleibt, durch den die entsprechende Epimed-Sonde eingeführt wird, bis sie neben dem Zielnerv liegt. Das Kryolysegerät wird mit 3 Zyklen 2-minütiger Gasaktivierung (aktiv oder Schein) ausgelöst, die durch 1-minütige Abtauperioden getrennt sind. Bei aktiven Sonden wird das Distickstoffmonoxid an der Spitze verteilt, wo ein Temperaturabfall auf -70 °C zur Kryolyse führt. Bei den Scheinsonden wird das Distickstoffmonoxid abgelassen, bevor es den Sondenschaft erreicht, was zu einer fehlenden perineuralen Temperaturänderung führt. Der Vorgang wird mit der gleichen Behandlungssonde für alle weiteren Nerven wiederholt (z. B. erhalten alle Nerven entweder eine aktive Kryolyse oder Schein/Placebo und keine Mischung aus den beiden möglichen Behandlungen).

Statistische Analyse. Die Probanden Gliedmaßenamputation, totale Knie- und Schulterarthroplastik, Rotatorenmanschettenreparatur, VATS und Hauttransplantationen werden in Pilotstudien einbezogen, um zukünftige klinische Studien voranzutreiben, sodass die Prüfärzte eine einfache Stichprobe einschreiben und keine vorher festgelegte Primäruntersuchung haben Endpunkt oder statistischer Plan. Die interessantesten Endpunkte sind jedoch der durchschnittliche Schmerzwert am 2. postoperativen Tag für Patienten mit Schulterarthroplastik und Hauttransplantation, der Bewegungsumfang nach 6 Wochen für die Reparatur der Rotatorenmanschette, der Bewegungsumfang für die Kniearthroplastik und FEV1 für die MWSt.-Verfahren.

Für die Probanden mit Mastektomie werden die Ermittler diese Studie auf einen akuten Schmerzendpunkt ausrichten, der schlüssige Ergebnisse für diesen Endpunkt liefern wird; Die Daten werden jedoch auch verwendet, um eine nachfolgende große, multizentrische klinische Studie für einen Endpunkt im Zusammenhang mit chronischen Schmerzen voranzutreiben (für die weit mehr Probanden erforderlich sein werden, als die Ermittler für die aktuelle Studie einschreiben werden).

Für die Probanden mit Mastektomie konzentrieren sich die Berechnungen der Stichprobengröße auf die Hypothese, dass die Kryolyse das Auftreten und die Schwere von Post-Mastektomie-Schmerzen in der Woche nach der Operation verringert. Zu diesem Zweck ist das primäre Ergebnis der durchschnittliche NRS (wie im Rahmen des Brief Pain Inventory verabreicht), der am Nachmittag des postoperativen Tages 2 abgefragt wird. Der Unterschied in der Verteilung des NRS zwischen den Gruppen wird mit dem Mann-Whitney-U-Test bewertet . Die Ermittler nähern sich der Trennschärfe unter Verwendung des Zwei-Stichproben-t-Tests. Unter der Annahme einer Standardabweichung von 2,25 NRS-Punkten und einer minimalen klinisch bedeutsamen Differenz von 2 NRS-Punkten liefern n = 30 Patienten pro Gruppe 86 % Power mit zweiseitigem Alpha = 5 %.

Die t-Test-Approximation wurde bestätigt, indem ganzzahlige NRS-Scores im Bereich von 0 bis 10 simuliert wurden. Eine Gruppe wurde simuliert, indem normalverteilte Daten mit einem Mittelwert von 1,5 und einer Standardabweichung von 2,5 gerundet wurden (was zu einem Median von 2 und einem Interquartilbereich von 0 bis 3 führte); und der andere mit einem Mittelwert von 3,5 und einer Standardabweichung von 2,5 (was zu einem Median von 4 und einem Interquartilbereich von 1 bis 5 führt). Beachten Sie, dass diese resultierenden zusammenfassenden Statistiken mit Ilfeld et al (2014) übereinstimmen. Als 10.000 Versuche unter diesen Annahmen simuliert wurden, lieferte der Mann-Whitney-U-Test eine Trennschärfe von 89,5 %, und der Typ-I-Fehler wurde bei 4,85 % gehalten.

Unterschiede zwischen Gruppen bei demografischen Variablen und sekundären Endpunkten werden mit dem Mann-Whitney-U-Test für kontinuierliche oder ordinale Daten und dem exakten Fisher-Test für kategorische Daten bewertet. Box-and-Whisker-Plots werden verwendet, um Verteilungen nach Gruppen zu visualisieren.

R-Version 3.4.4 (R-project.org) wurde für Stichprobenberechnungen und Simulationen verwendet; und die neueste Version von R wird zum Zeitpunkt der Analyse verwendet.