Krioanalgézia a műtét utáni akut és krónikus fájdalom megelőzésére: Randomizált, kettős maszkos, színlelt-kontrollált vizsgálat

Az alanyok egy- vagy kétoldali mastectomián átesett személyek; felső vagy alsó végtag amputáció; elsődleges, egyoldali teljes térd- vagy vállízületi műtét; elsődleges, egyoldalú rotátor mandzsetta javítás; video-asszisztált thoracoscopos műtét; és égéssel összefüggő bőrátültetés a comb oldalsó részén. Azoknak, akik beleegyeznek, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban standard preoperatív perifériás idegblokkokat adnak be és katétereket helyeznek be: paravertebrális blokkot vagy fasciális sík blokkot (pl. erector spinae sík blokk) mastectomiához, femorális/sciaticus alsó végtag amputációjához és plexust brachialis ( vagy terminális idegek) felső végtag amputációjához; combcsont- vagy adduktorcsatorna teljes térdízületi műtéthez; interscalene vállízületi műtéthez vagy rotátor mandzsetta javításához; mellkasi epidurális video-asszisztált thoracoscopic műtéthez (VATS); és oldalsó femorális bőrideg az oldalsó comb bőrátültetéséhez.

Kezelési csoport hozzárendelése (randomizálás). A sikeresen beadott perifériás idegblokkokat (amelyeket a megfelelő idegeloszlásban bekövetkező szenzoros változások határoznak meg) a két lehetséges kezelés egyikére osztanak be:

1. krioneurolízis
2. színlelt krioneurolízis (placebo kontroll)

A randomizációt a műtét típusa szerint rétegzik (pl. mastectomia, felső végtag amputáció és alsó végtag amputáció). Számítógéppel generált randomizációs listákat használnak majd lezárt, átlátszatlan randomizálási borítékok létrehozására, amelyekben a kezelési csoportok hozzárendelését minden egyes borítékba mellékelve, a randomizációs számmal látják el.

A megcélzott specifikus idegek a műtét helyétől függenek: bordaközi idegblokkok (4 szint az adott műtéti megközelítéstől függően) mastectomiához; femorális/ülőideg alsó végtag amputációjához és plexus brachialis (vagy terminális idegek) felső végtag amputációjához; a saphena ideg infrapatella ága térdízületi műtéthez; suprascapularis ideg vállműtéthez; bordaközi idegeket a VATS-eljárásokhoz, és az oldalsó femorális bőrideget az oldalsó comb bőrátültetésénél. A krioneurolízis helyeit klórhexidin-glükonáttal és izopropil-alkohollal tisztítják meg. Az adott anatómiai helyhez és az alany anatómiájához (lineáris vs. görbe vonalú tömb) optimális ultrahang-átalakító használatával a célidegek keresztirányú keresztmetszeti (rövid tengelyű) nézetben azonosíthatók.

Kezdetben kézi krioneurolízis gépet használtunk (Iovera, Myoscience, Redwood City, CA; a Pacira Pharmaceuticals-szal való egyesülés előtt). A véletlenszerűen színlelt alanyok esetében az angiokatetereket közvetlenül a bőrön keresztül helyeztük be, majd a szondát az angiokatéteren keresztül helyeztük át, de nem mélyebbre, mint közvetlenül a bőr alá (szükség szerint 2%-os lidokaint adunk be az angiokateter nyomvonalának érzéstelenítésére). Kriokezelést szimuláltunk, de valójában nem szállítottunk gázt a szondához. Ezért nem volt hőmérsékletváltozás. Azonban, mivel minden alanynak paravertebrális blokkja volt, és az interkostális krioneurolízis megközelítés az alanyok hátán keresztül történt a látóvonalukon kívül, az alanyok nem tudtak mást érzékelni az angiokateter behelyezésének nyomásán kívül, és maszkban maradtak a kezelt csoport előtt. A krioneurolízisre randomizált alanyoknál ugyanezt az eljárást alkalmazták, csak az angiokatetereket mélyebben a bordaközi idegek felé helyezték be, a bordaközi idegek mellett elhelyezkedő szondákat, és a szondán keresztül aktív gáz haladt át, ami a célidegek krioneurolízisét eredményezte.

Amikor elérhetővé vált, a kézi eszközt egy konzolos krioneurolízis készülék váltotta fel. Krioneurolízis szondák állnak rendelkezésre konzolos neurolízises eszközhöz (PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, Texas), amelyek vagy (1) dinitrogén-oxidot juttatnak a hegyre, ami fagypontot idéz elő; vagy (2) szellőztesse ki a dinitrogén-oxidot a szonda alján, hogy ne érje el gáz a szonda hegyét, ami nem okoz hőmérsékletváltozást. Fontos, hogy ezek a szondák megjelenésükben megkülönböztethetetlenek, ezért a kezelőorvosok, az alanyok és az összes klinikai személyzet maszkban lesz a kezelési csoporthoz való hozzárendelésben [csak a krioneurolízist végző kezelőorvost/vizsgálót kell lefedni]. Angiokatétert/bevezetőt lehet behelyezni az ultrahang transzducer alá, és addig irányítani, amíg a szonda hegye közvetlenül a célideg mellé nem kerül (szükség szerint 2%-os lidokaint adunk be az angiokatéter nyomvonalának érzéstelenítésére). Az angiokateter tűjét eltávolítják, így az angiokatétert elhagyják, amelyen keresztül a megfelelő Epimed szondát behelyezik, amíg az a célideg mellé nem kerül. A krioneurolízis eszközt 3 2 perces gázaktiválási ciklus (aktív vagy színlelt) indítja el, amelyeket 1 perces leolvasztási periódusok választanak el. Az aktív szondák esetében a dinitrogén-oxid a csúcsra kerül, ahol a hőmérséklet -70 °C-ra csökkenése krioneurolízist eredményez. A hamis szondák esetében a dinitrogén-oxidot kiszellőztetik, mielőtt elérné a szonda tengelyét, ami a perineurális hőmérséklet-változás hiányát eredményezi. A folyamatot ugyanazzal a kezelőszondával meg kell ismételni minden további ideg esetében (pl. minden ideg vagy aktív krioneurolízist vagy színlelt/placebót kap, nem pedig a két lehetséges kezelés keverékét).

Statisztikai analízis. A végtag amputációja, a teljes térd- és vállízületi műtét, a rotátor mandzsetta javítása, a VATS és a bőrátültetés alanyai bekerülnek a kísérleti vizsgálatokba, hogy elősegítsék a jövőbeli klinikai vizsgálatok elvégzését, így a vizsgálók kényelmi mintát vesznek fel, és nem rendelkeznek előre meghatározott elsődleges mintával. végpont vagy statisztikai terv. A legérdekesebb végpontok azonban az átlagos fájdalompontszám a 2. posztoperatív napon a vállízületi arthroplastikánál és a bőrátültetésnél, a 6 hetes mozgástartomány a rotátor mandzsetta javításánál, a mozgástartomány térdízületi műtétnél és a FEV1 a HÉA-eljárásokhoz.

A mastectomián átesett alanyok esetében a vizsgálók ezt a vizsgálatot az akut fájdalom végpontjára hajtják végre, amely meggyőző eredményeket ad erre a végpontra; de az adatokat egy későbbi nagy, többközpontú klinikai vizsgálat elvégzésében is felhasználják egy krónikus fájdalommal összefüggő végpontra (amelyhez sokkal több alanyra lesz szükség, mint amennyit a vizsgálók a jelenlegi vizsgálatba bevonnak).

A mastectomiás alanyok esetében a mintanagyság számítása azon hipotézis köré összpontosul, hogy a cryoneurolysis csökkenti a mastectomia utáni fájdalom előfordulását és súlyosságát a műtétet követő héten. Ebből a célból az elsődleges eredmény az átlagos NRS (amelyet a Brief Pain Inventory részeként adnak be), amelyet a 2. posztoperatív nap délutánján kértek le. Az NRS csoportok közötti megoszlásában mutatkozó különbséget a Mann-Whitney U teszt segítségével értékeljük. . A vizsgálók a kétmintás t-próbával közelítik meg a teljesítményt. 2,25 NRS-pont szórással és 2 NRS-pontos minimális klinikailag jelentőséggel bíró eltérést feltételezve, n=30 beteg csoportonként 86%-os teljesítményt biztosít kétoldali alfa=5% mellett.

A t-próba közelítését a 0-tól 10-ig terjedő tartományban lévő egész értékű NRS-pontszámok szimulálásával igazoltuk. Az egyik csoportot a normál eloszlású adatok 1,5-ös átlaggal és 2,5-ös szórással való kerekítésével szimuláltuk (ami 2-es mediánt és 0-3 interkvartilis tartományt eredményez); a másik pedig 3,5 átlaggal és 2,5 szórással (ami 4-es mediánt és 1-től 5-ig terjedő interkvartilis tartományt eredményez). Vegye figyelembe, hogy ezek az összefoglaló statisztikák összhangban vannak Ilfeld és munkatársaival (2014). Amikor 10 000 kísérletet szimuláltak ezekkel a feltételezésekkel, a Mann-Whitney U teszt 89,5%-os teljesítményt adott, és az I. típusú hiba 4,85%-on maradt.

A demográfiai változókban és a másodlagos végpontokban a csoportok közötti különbségeket a Mann-Whitney U-teszttel kell értékelni a folyamatos vagy sorrendi adatokhoz, a Fisher-féle Exact tesztet pedig a kategorikus adatokhoz. Box-and-whisker diagramokat használunk az eloszlások csoportonkénti megjelenítésére.

R verzió 3.4.4 (R-project.org) használtuk a mintaméret számításokhoz és szimulációkhoz; és az R legfrissebb verziója kerül felhasználásra az elemzés időpontjában.