Kryoanalgesia akuutin ja kroonisen kivun estämiseksi leikkauksen jälkeen: satunnaistettu, kaksoisnaamioinen, näennäisesti kontrolloitu tutkimus

Tutkittavat ovat yksilöitä, joille tehdään yksi- tai kaksipuolinen rinnanpoisto; ylä- tai alaraajan amputaatio; ensisijainen, yksipuolinen polven tai olkapään kokonaisartroplastia; ensisijainen, yksipuolinen rotaattorimansetin korjaus; videoavusteinen torakoskooppinen leikkaus; ja palovammoihin liittyvä ihonsiirto reiden sivuun. Niille, jotka suostuvat osallistumaan tähän tutkimukseen, annetaan tavanomaisia ​​preoperatiivisia ääreishermosalkoksia ja asetetaan katetrit: paravertebraaliset salpaukset tai faskialiset tasokehmykset (esim. erector spinaen tasoblokki) mastektomiaa varten, femoraalinen/iskias alaraajan amputaatiota varten ja brachial plexus ( tai terminaalihermot) yläraajan amputaatiota varten; reisi- tai adduktorikanava polven kokonaisartroplastiaan; interscalene olkapään nivelleikkaukseen tai rotaattorimansettien korjaukseen; rintakehän epiduraali videoavusteiseen thorakoskooppiseen kirurgiaan (VATS); ja lateraalinen femoraalinen ihohermo lateraalisen reiden ihonsiirtoon.

Hoitoryhmämääräys (satunnaistaminen). Koehenkilöt, joilla on onnistuneesti annettu ääreishermosalkokset (jotka määritetään aistimuutoksilla sopivassa hermojakaumassa), määrätään jompaankumpaan kahdesta mahdollisesta hoidosta:

1. kryoneurolyysi
2. näennäinen kryoneurolyysi (plasebokontrolli)

Satunnaistaminen ositetaan leikkaustyypin mukaan (esim. mastektomia, yläraajan amputaatio ja alaraajan amputaatio). Tietokoneella luotuja satunnaistusluetteloita käytetään sinetöityjen, läpinäkymättömien satunnaiskirjekuorien luomiseen, joissa hoitoryhmäjako on jokaisessa kirjekuoressa merkitty satunnaistusnumerolla.

Kohteen kohteena olevat spesifiset hermot riippuvat leikkauspaikasta: kylkiluiden väliset hermolohkot (4 tasoa riippuen tietystä kirurgisesta lähestymistavasta) rinnanpoistoa varten; femoraalinen/iskias alaraajan amputaatiota varten ja brachial plexus (tai terminaalihermot) yläraajan amputaatiota varten; nivelhermon infrapatellaarinen haara polven artroplastiaa varten; suprascapulaarinen hermo olkapääleikkaukseen; kylkiluiden väliset hermot VATS-toimenpiteitä varten ja lateraalinen reisiluun ihohermo lateraalisen reiden ihonsiirtoon. Kryoneurolyysikohdat puhdistetaan klooriheksidiiniglukonaatilla ja isopropyylialkoholilla. Käyttämällä optimaalista ultraäänianturia tietylle anatomiselle sijainnille ja kohteen anatomialle (lineaarinen vs. kaareva rivi), kohdehermot tunnistetaan poikkileikkausnäkymässä (lyhyt akseli).

Käytimme aluksi kädessä pidettävää kryoneurolyysilaitetta (Iovera, Myoscience, Redwood City, CA; ennen fuusiota Pacira Pharmaceuticalsin kanssa). Valehenkilöiksi satunnaistetuille koehenkilöille asetimme angiokatetrit juuri ihon läpi ja asetimme sitten koettimen angiokatetrin läpi, mutta ei syvemmälle kuin välittömästi ihon alle (2 % lidokaiinia annetaan tarpeen mukaan angiokatetrin radan nukuttamiseksi). Simuloimme kryokäsittelyä, mutta emme itse asiassa toimittaneet kaasua koettimeen. Lämpötilan muutosta ei siis tapahtunut. Kuitenkin, koska kaikilla koehenkilöillä oli paravertebraalinen tukos paikoillaan ja kylkiluiden välisen kryoneurolyysin lähestymistapa tapahtui koehenkilöiden selän kautta näkölinjan ulkopuolella, koehenkilöt eivät kyenneet aistimaan muuta kuin angiokatetrin työntämisen aiheuttamaa painetta ja pysyivät naamioituina hoitoryhmälle. Koehenkilöille, jotka oli satunnaistettu saamaan kryoneurolyysi, käytettiin samaa menettelyä, vain angiokatetrit asetettiin syvemmälle kylkiluiden välisiä hermoja kohti, koettimet sijaitsivat kylkiluidenvälisten hermojen vieressä ja aktiivista kaasua kulki koettimen läpi, mikä johti kohdehermojen kryoneurolyysiin.

Kun se tuli saataville, kädessä pidettävä laite korvattiin konsolikryoneurolyysilaitteella. Kryoneurolyysianturit ovat saatavilla konsolin neurolyysilaitteelle (PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, Texas), jotka joko (1) ohjaavat typpioksiduulia kärkeen aiheuttaen jäätymislämpötiloja; tai (2) ilmaa typpioksiduuli anturin pohjasta siten, että kaasu ei pääse anturin kärkeen, jolloin lämpötila ei muutu. Tärkeää on, että näitä koettimia ei voi erottaa ulkonäöltään, ja siksi hoitavat lääkärit, koehenkilöt ja koko kliininen henkilökunta naamioidaan hoitoryhmään [vain kryoneurolyysin suorittava hoitava lääkäri/tutkija tulee paljastaa]. Angiokatetri/induktori voidaan työntää ultraäänianturin alle ja suunnata, kunnes koettimen kärki on välittömästi kohdehermon vieressä (2 % lidokaiinia annetaan tarpeen mukaan angiokatetrin radan nukuttamiseksi). Angiokatetrin neula poistetaan, jolloin angiokatetri jää jäljelle, jonka läpi sopiva Epimed-anturi työnnetään, kunnes se on kohdehermon vieressä. Kryoneurolyysilaite käynnistetään kolmella 2 minuutin kaasuaktivointijaksolla (aktiivinen tai näennäinen), joiden välillä on 1 minuutin sulatusjakso. Aktiivisissa koettimissa typpioksiduuli levitetään kärkeen, jossa lämpötilan lasku -70 °C:seen johtaa kryoneurolyysiin. Valeantureissa typpioksiduuli tuuletetaan ennen kuin se saavuttaa anturin akselin, mikä johtaa perineuraalisen lämpötilan muutoksen puuttumiseen. Prosessi toistetaan samalla käsittelykoettimella kaikille lisähermoille (esim. kaikki hermot saavat joko aktiivisen kryoneurolyysin tai huijauksen/plaseboa, ei kahden mahdollisen hoidon yhdistelmää).

Tilastollinen analyysi. Raajan amputaatio, polvi- ja olkapäänivelleikkaus, rotaattorimansettien korjaus, VATS ja ihonsiirtokohteet sisällytetään pilottitutkimuksiin tulevien kliinisten kokeiden tehostamiseksi, joten tutkijat rekisteröivät mukavuusnäytteen, eikä heillä ole ennalta määrättyä ensisijaista näytettä. päätepiste tai tilastosuunnitelma. Kiinnostavimpia päätepisteitä ovat kuitenkin keskimääräiset kipupisteet leikkauksen jälkeisenä päivänä 2 olkapään nivelleikkauksen ja ihonsiirron kohteilla, liikerata 6 viikon kohdalla rotaattorimansetin korjauksissa, liikerata polvinivelleikkauksessa ja FEV1 ALV-menettelyjä varten.

Koehenkilöille, joille on tehty mastektomia, tutkijat ohjaavat tämän tutkimuksen akuutin kivun päätepisteeseen, mikä antaa ratkaisevia tuloksia kyseiselle päätepisteelle; mutta tietoja käytetään myös auttamaan myöhemmän suuren, monikeskuksen kliinisen tutkimuksen tehostamiseksi krooniseen kipuun liittyvää päätepistettä varten (joka vaatii paljon enemmän koehenkilöitä kuin tutkijat ilmoittautuvat nykyiseen tutkimukseen).

Rinnanpoistopotilaille otoskokolaskelmat keskittyvät hypoteesiin, jonka mukaan kryoneurolyysi vähentää rinnanpoiston jälkeisen kivun ilmaantuvuutta ja vaikeutta leikkausta seuraavan viikon aikana. Tätä tarkoitusta varten ensisijainen tulos on keskimääräinen NRS (jota annettiin osana lyhyttä kipututkimusta), joka on kysytty leikkauksen jälkeisen päivän 2 iltapäivällä. Ero NRS:n jakautumisessa ryhmien välillä arvioidaan Mann-Whitney U -testillä . Tutkijat arvioivat tehon käyttämällä kahden näytteen t-testiä. Olettaen, että standardipoikkeama on 2,25 NRS-pistettä ja kliinisesti merkitsevä pienin ero 2 NRS-pistettä, n = 30 potilasta ryhmää kohden tuottaa 86 % tehon kaksipuolisella alfa = 5 %.

T-testin approksimaatio vahvistettiin simuloimalla kokonaislukuarvoisia NRS-pisteitä alueella 0-10. Yhtä ryhmää simuloitiin pyöristämällä normaalijakauman tiedot keskiarvolla 1,5 ja standardipoikkeamalla 2,5 (jolloin mediaani on 2 ja kvartiiliväli 0-3); ja toinen keskiarvolla 3,5 ja standardipoikkeamalla 2,5 (jolloin mediaani on 4 ja kvartiiliväli 1-5). Huomaa, että nämä yhteenvetotilastot ovat yhdenmukaisia ​​Ilfeldin et al (2014) kanssa. Kun 10 000 koetta simuloitiin näillä olettamuksilla, Mann-Whitney U -testi antoi 89,5 % tehon ja tyypin I virhe pysyi 4,85 %:ssa.

Demografisten muuttujien ja toissijaisten päätepisteiden väliset erot ryhmien välillä arvioidaan Mann-Whitney U -testillä jatkuvien tai järjestystietojen osalta ja Fisher's Exact -testillä kategorisille tiedoille. Box-and-whisker -kaavioita käytetään jakaumien visualisointiin ryhmittäin.

R-versio 3.4.4 (R-project.org) käytettiin otoskoon laskelmiin ja simulaatioihin; ja R:n viimeisintä versiota käytetään analyysin aikana.