Cryoanalgesie om acute en chronische pijn na een operatie te voorkomen: een gerandomiseerde, dubbel gemaskeerde, schijngecontroleerde studie

Proefpersonen zullen individuen zijn die eenzijdige of bilaterale borstamputatie ondergaan; amputatie van bovenste of onderste ledematen; primaire, unilaterale totale knie- of schouderartroplastiek; primaire, unilaterale reparatie van de rotator cuff; video-geassisteerde thoracoscopische chirurgie; en aan brandwonden gerelateerde huidtransplantatie van de laterale dij. Degenen die toestemming geven om aan dit onderzoek deel te nemen, krijgen standaard preoperatieve perifere zenuwblokkades toegediend en katheters ingebracht: paravertebrale blokkades of een blokkade van het fasciale vlak (bijv. Blokkade van het erector spinae-vlak) voor mastectomie, femoraal/ischias voor amputatie van de onderste ledematen, en plexus brachialis ( of terminale zenuwen) voor amputatie van de bovenste ledematen; femoraal of adductorkanaal voor totale knieartroplastiek; interscalene voor schouderartroplastiek of reparatie van de rotator cuff; thoracale ruggenprik voor video-geassisteerde thoracoscopische chirurgie (BTW); en laterale femorale huidzenuw voor huidtransplantatie van de laterale dij.

Behandelgroeptoewijzing (randomisatie). Proefpersonen met succesvol toegediende perifere zenuwblokkades (gedefinieerd door sensorische veranderingen in de juiste zenuwdistributie) zullen worden toegewezen aan een van de twee mogelijke behandelingen:

1. cryoneurolyse
2. schijncryoneurolyse (placebocontrole)

Randomisatie zal worden gestratificeerd naar type operatie (bijv. borstamputatie, amputatie van de bovenste ledematen en amputatie van de onderste ledematen). Door de computer gegenereerde randomisatielijsten zullen worden gebruikt om verzegelde, ondoorzichtige randomisatie-enveloppen te maken met de toewijzing van de behandelingsgroep in elke envelop, gelabeld met het randomisatienummer.

De specifieke beoogde zenuwen zullen afhangen van de plaats van de operatie: intercostale zenuwblokkades (4 niveaus afhankelijk van de specifieke chirurgische benadering) voor borstamputatie; femoraal/ischias voor amputatie van de onderste ledematen en plexus brachialis (of terminale zenuwen) voor amputatie van de bovenste ledematen; infrapatellaire tak van de nervus saphena voor knieartroplastiek; suprascapulaire zenuw voor schouderoperaties; intercostale zenuwen voor VATS-procedures en de laterale femorale huidzenuw voor huidtransplantatie van de laterale dij. De cryoneurolyse-locaties worden gereinigd met chloorhexidinegluconaat en isopropylalcohol. Met behulp van de optimale ultrasone transducer voor de specifieke anatomische locatie en de anatomie van het onderwerp (lineair versus curvilineair array), worden de doelzenuwen geïdentificeerd in een transversale dwarsdoorsnede (korte as).

We gebruikten aanvankelijk een draagbare cryoneurolyse-machine (Iovera, Myoscience, Redwood City, CA; vóór de fusie met Pacira Pharmaceuticals). Voor proefpersonen die gerandomiseerd waren voor sham, hebben we de angiokatheters net door de huid ingebracht en vervolgens de sonde door de angiokatheter geplaatst, maar niet dieper dan onmiddellijk subcutaan (lidocaïne 2% zal worden toegediend, indien nodig, om het angiokatheterspoor te verdoven). We simuleerden een cryobehandeling, maar leverden geen gas aan de sonde. Er was dus geen temperatuurverandering. Aangezien alle proefpersonen echter een paravertebraal blok hadden en intercostale cryoneurolyse benaderd werd via de rug van de proefpersonen buiten hun gezichtsveld, konden proefpersonen niet veel voelen behalve de druk van de angiokatheterinsertie en bleven ze gemaskeerd voor de behandelingsgroep. Voor proefpersonen die gerandomiseerd waren om cryoneurolyse te ondergaan, werd dezelfde procedure gebruikt, alleen de angiokatheters werden dieper in de richting van de intercostale zenuwen ingebracht, de sondes bevonden zich naast de intercostale zenuwen en actief gas ging door de sonde, wat resulteerde in cryoneurolyse van de doelzenuwen.

Toen het beschikbaar kwam, werd het draagbare apparaat vervangen door een console-cryoneurolyse-apparaat. Cryoneurolyse-sondes zijn beschikbaar voor een console-neurolyse-apparaat (PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, Texas) die ofwel (1) lachgas naar de punt leiden en vriestemperaturen veroorzaken; of (2) het distikstofoxide aan de onderkant van de sonde ventileren zodat er geen gas de sondetip bereikt, wat resulteert in geen temperatuurverandering. Belangrijk is dat deze sondes qua uiterlijk niet van elkaar te onderscheiden zijn, en daarom zullen behandelende artsen, proefpersonen en al het klinische personeel worden gemaskeerd voor de toewijzing van de behandelgroep [alleen de behandelend arts/onderzoeker die de cryoneurolyse uitvoert, wordt ontmaskerd]. Een angiokatheter/inbrenger kan onder de ultrasone transducer worden ingebracht en worden gericht totdat de punt van de sonde zich direct naast de doelzenuw bevindt (indien nodig wordt lidocaïne 2% toegediend om het angiokatheterspoor te verdoven). De angiokatheternaald wordt verwijderd, waarbij de angiokatheter achterblijft waardoor de juiste Epimed-sonde wordt ingebracht totdat deze grenst aan de doelzenuw. Het cryoneurolyse-apparaat wordt getriggerd met behulp van 3 cycli van 2 minuten gasactivering (actief of nep), gescheiden door ontdooiperioden van 1 minuut. Bij actieve sondes wordt het lachgas naar de punt gebracht, waar een temperatuurdaling tot -70°C zal resulteren in cryoneurolyse. Voor de sham-sondes wordt het lachgas afgevoerd voordat het de sondeschacht bereikt, wat resulteert in een gebrek aan perineurale temperatuurverandering. Het proces wordt herhaald met dezelfde behandelingssonde voor eventuele extra zenuwen (alle zenuwen krijgen bijvoorbeeld actieve cryoneurolyse of sham/placebo, en niet een combinatie van de twee mogelijke behandelingen).

Statistische analyse. De onderwerpen amputatie van ledematen, totale knie- en schouderartroplastiek, reparatie van de rotatorcuff, VATS en huidtransplantaties zullen worden opgenomen in pilootstudies om toekomstige klinische onderzoeken mogelijk te maken. eindpunt of statistisch plan. De belangrijkste eindpunten zijn echter de gemiddelde pijnscore op postoperatieve dag 2 voor schouderartroplastiek en huidtransplantatie, bewegingsbereik na 6 weken voor reparaties van de rotatorcuff, bewegingsbereik voor knie-artroplastiek en FEV1 voor de btw-procedures.

Voor de proefpersonen die een mastectomie hebben ondergaan, zullen de onderzoekers deze studie aansturen voor een acuut pijneindpunt dat definitieve resultaten zal opleveren voor dat eindpunt; maar de gegevens zullen ook worden gebruikt om een ​​volgende grote, multicenter klinische studie voor een chronisch pijngerelateerd eindpunt mogelijk te maken (waarvoor veel meer proefpersonen nodig zullen zijn dan de onderzoekers zullen inschrijven voor de huidige studie).

Voor de proefpersonen die een borstamputatie hebben ondergaan, zijn de berekeningen van de steekproefomvang gecentreerd rond de hypothese dat cryoneurolyse de incidentie en ernst van post-mastectomiepijn vermindert in de week na de operatie. Hiertoe is de primaire uitkomst de gemiddelde NRS (zoals toegediend als onderdeel van de Brief Pain Inventory) bevraagd op de middag van postoperatieve dag 2. Het verschil in de verdeling van NRS tussen groepen zal worden beoordeeld met behulp van de Mann-Whitney U-test . De onderzoekers benaderen het vermogen met behulp van de two-sample t-test. Uitgaande van een standaarddeviatie van 2,25 NRS-punten en een minimaal klinisch relevant verschil van 2 NRS-punten, leveren n=30 patiënten per groep 86% power met tweezijdige alfa=5%.

De t-testbenadering werd bevestigd door NRS-scores met een geheel getal in het bereik van 0 tot 10 te simuleren. Eén groep werd gesimuleerd door normaal verdeelde gegevens af te ronden met een gemiddelde van 1,5 en een standaarddeviatie van 2,5 (resulterend in een mediaan van 2 en een interkwartielbereik van 0 tot 3); en de andere met een gemiddelde van 3,5 en een standaarddeviatie van 2,5 (resulterend in een mediaan van 4 en een interkwartielbereik van 1 tot 5). Merk op dat deze resulterende samenvattende statistieken consistent zijn met Ilfeld et al (2014). Toen 10.000 proeven onder deze aannames werden gesimuleerd, leverde de Mann-Whitney U-test 89,5% vermogen op en werd de Type I-fout gehandhaafd op 4,85%.

Verschillen tussen groepen in demografische variabelen en secundaire eindpunten zullen worden beoordeeld met de Mann-Whitney U-test voor continue of ordinale gegevens en Fisher's Exact-test voor categorische gegevens. Box-and-whisker-plots zullen worden gebruikt om verdelingen per groep te visualiseren.

R-versie 3.4.4 (R-project.org) werd gebruikt voor berekeningen en simulaties van de steekproefomvang; en de meest recente versie van R zal worden gebruikt op het moment van analyse.