フェーズ I/II 評価の安全性と予備的活動 ニボルマブ コムブとボロラニブ ポイントと難治性胸部腫瘍

包含基準:

• -署名および日付入りの書面によるインフォームドコンセント。
• 18歳以上の男性または女性。
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1。
• -少なくとも1つの以前の治療ラインで進行したか、化学療法を拒否し、組織学的または細胞学的に次のいずれかの診断を確認しました。

用量漸増および拡大コホート：

• チェックポイント阻害剤未使用の非小細胞肺がん患者は、第一選択の細胞傷害性化学療法で進行したか、化学療法を拒否したことが必要であり、抗 PD1 または PD-L1 剤を含むレジメンがない場合、ステージ IV の疾患に対して最大 3 つの以前の治療レジメンを受けている可能性があります。または経口VEGF TKI。 以前のベバシズマブまたはラムシルマブは許可されています。
• チェックポイント阻害剤で進行した非小細胞肺がん患者は、一次治療または二次チェックポイント阻害剤療法で進行している必要があり、経口 VEGF TKI を含むレジメンがない場合、ステージ IV の疾患に対して最大 3 つの以前の治療レジメンを受けている可能性があります。 以前のベバシズマブまたはラムシルマブは許可されています。
• EGFR、ALK、ROS1、および BRAF NSCLC の患者は、経口 TKI で進行している必要があり、無制限の数の以前のレジメンを受けている可能性があります。
• 胸腺がん患者は、登録時に外科的切除に適格であってはならず、抗 PD1 剤または PD-L1 剤または経口 VEGF TKI を含むレジメンがない限り、以前に任意の数の治療を受けていた可能性があります。 以前のベバシズマブまたはラムシルマブは許可されています。

• 小細胞肺がん患者は、プラチナベースの化学療法で進行している必要があり、経口 VEGF TKI を含む以前のレジメンがない場合、ステージ IV の疾患に対して最大 3 つの以前の治療を受けている可能性があります。以前のレジメンには、抗 PD-1 または PD-L1 剤が含まれる場合があります。

  • -CTまたはMRIで追跡できるRECIST 1.1で定義された少なくとも1つの測定可能な病変。
  • -プロトコルに示されている治療の初回投与前の適切な臓器機能には、以下が含まれます。
• 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1,500/μL
• 血小板≧100,000/μL
• ヘモグロビン≧9.0g/dL
• -血清クレアチニン≤1.5倍の施設の正常上限（ULN）、または計算されたクレアチニンクリアランス≥40 mL /分（Cockcroft-Gault式による）
• -総ビリルビン≤1.5 x ULN（総ビリルビンが3.0 mg / dL未満でなければならないギルバート症候群の被験者を除く）

• -アラニンアミノトランスフェラーゼおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ≤2.5 x ULN、（文書化された肝転移を伴う≤5.0 x ULN）

  • 女性は授乳してはいけません。
  • 出産の可能性のある女性は、プロトコルに示された治療の最初の投与を受ける前の24時間以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。
• 出産の可能性のある女性は、外科的不妊手術（子宮摘出術または両側卵巣摘出術）を受けていない、または閉経後ではない、初潮を経験した女性として定義されます。
• 更年期障害は、他の生物学的または生理学的原因がない 45 歳以上の女性の 12 か月の無月経として臨床的に定義されます。

• 出産の可能性を評価する目的で閉経状態が考慮される場合、62歳未満の女性は、閉経後と見なされ、出産の可能性がないと見なされるために、閉経後の女性の実験室参照範囲内の記録された血清卵胞刺激ホルモン（FSH）レベルを持っている必要があります。 .

  • 出産の可能性のある女性は、同意書に署名した時点から、プロトコルに示された治療の最終投与後 23 週間、許容される避妊に関する付録 5 の指示に従うことに同意する必要があります。
  • 妊娠可能な女性と性的に活発な無精子症でない男性は、同意書に署名した時点から、プロトコルに示された治療の最終投与後 31 週間、許容される避妊法 (付録 5) の指示に従うことに同意する必要があります。

除外基準:

• プロトコルに示された治療の最初の投与の28日前まで：

  • ベバシズマブによる抗がん治療。
  • 全身麻酔または重大な外傷を必要とする大手術。

• プロトコルに示された治療の最初の投与の14日前まで：

  • -承認済みまたは治験薬による抗がん療法（化学療法、ホルモン療法、標的療法、免疫療法、または生物学的療法を含む）。
  • 放射線手術または放射線療法。 （注：以前に照射された領域に位置する腫瘍病変は、その後の疾患の進行が病変に記録されている場合にのみ、測定可能/標的病変と見なされます。）
  • 新しいエリスロポエチン、ダルベポエチン、および/またはビスフォスフォネート療法の開始。 (セクション 9.3 を参照してください。)
  • 小手術。 (注: 血管アクセス装置の配置は、小手術または大手術とは見なされません。)
  • 深刻なまたは制御されていない感染症。
  • 非経口抗生物質を必要とする感染症。 （注：アクティブな治療を受けており、プロトコルに示されている治療の開始の少なくとも10日前に開始された経口抗生物質で制御されている重篤でない感染症の患者は除外されません。 経口抗生物質で制御された尿路感染症.)
  • 原因不明の発熱 > 38.0 ºC。

• プロトコルに示された治療の初回投与の7日前まで：

  • 顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）の受容。 (セクション 9.3 を参照してください。)

• 薬物または物質の同時使用 (例: CYP3A4 の強力な阻害剤または強力な誘導剤であることが知られています。

  • コルチコステロイドは CYP3A4 の強力な誘導因子であると考えられていますが、コルチコステロイドの生理学的補充量として 1 日あたり 10 mg 以下のプレドニゾンまたは同等量が認められています (セクション 9)。

• 以前の抗がん療法に起因する毒性からの不十分な回復。

  • 脱毛症、疲労、または末梢神経障害を除いて、患者はプロトコルに示された治療の初回投与前に、グレード 1 (NCI-CTCAE v5.0) 以下の残留毒性まで回復している必要があります。
  • 補充療法が必要な患者（例： プレドニゾンまたは甲状腺補充療法）は、以前のチェックポイント阻害剤療法による内分泌障害に対して許可されています
• -アレルギーまたは不耐性の既知の病歴は、調査官の意見では、血管内皮増殖因子またはVEGF受容体を特異的に標的とする以前の抗腫瘍療法に調査官が起因する許容できない有害反応でした。
• -研究者の意見では、T細胞共刺激または免疫チェックポイント経路を特に標的とする以前の抗腫瘍療法に研究者が起因する許容できない有害反応であったアレルギーまたは不耐性の既知の病歴-つまり、ニボルマブ（OPDIVO）、ペムブロリズマブ（ KEYTRUDA）、アテゾリズマブ（テセントリク）、イピリムマブ（ヤーボイ）など
• 体のどの部分にも癒えない傷。
• -既知または疑われる臨床的に重要な活動性出血。
• 経口薬を飲み込めない;または、経口治験薬の吸収に重大な影響を与える可能性がある、管理が不十分な胃腸障害の存在。 クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性下痢（1日4回以上の軟便と定義）、吸収不良、または腸閉塞。
• -癌による主要な気道または血管浸潤のX線写真の証拠、腫瘍内キャビテーションのX線写真の証拠、または過去2か月以内の肉眼的喀血（小さじ1杯以上）のある患者。

• -以下を含む重大な心血管疾患または状態：

  • -現在の治療で制御されていないうっ血性心不全（CHF）。
  • -ニューヨーク心臓協会（NYHA）機能基準によるクラスIIIまたはIVの心血管疾患。
  • コントロールされていない不整脈。
  • 重度の伝導障害 (例: 3度の心臓ブロック）。
  • -不安定狭心症（すなわち、プロトコルが示す治療の最初の投与の6か月前の最後のエピソード）。
  • -制御されていない（研究者の判断による）高血圧。
  • -試験治療開始前の6か月以内の心筋梗塞。
  • QTcF 男性で 450 ミリ秒以上、または女性で 470 ミリ秒以上。

• -深部静脈血栓症または肺塞栓症 適切に治療され、安定していない限り、プロトコルが示す治療の初回投与の4週間前。

  • 治療的非クマリン抗凝固療法を受けている患者は、抗凝固剤の安定した用量（治験責任医師の判断による）を使用している場合に適格です。
• -活動性間質性肺疾患および非感染性肺炎の患者、または活動性間質性肺疾患またはステロイドによる治療を必要とする肺炎の病歴がある患者、または疑われる薬物関連の肺毒性の検出または管理を妨げる可能性がある患者。 -肺臓炎の遠隔歴（> 3か月前）を有する肺癌患者 化学放射線治療後の肺臓炎が解消されました。

注: 慢性閉塞性肺疾患 (COPD) の患者で、治験登録時に (治験責任医師の判断により) 疾患が管理されている患者は除外されません。

• -CNS転移、無症候性で安定していない限り、CNS疾患の状態に変化がなく、プロトコルが示す治療を開始する前に少なくとも2週間。

  • 抗けいれん薬および/またはコルチコステロイドの予防 (≤ 10 mg/日プレドニゾンまたは同等の毎日) は、患者がプロトコルに示された治療を開始する前の少なくとも 14 日間、そのような治療の安定した用量または減少した用量を使用している場合に許可されます。

• -コルチコステロイド（> 10 mg /日プレドニゾンまたは同等の毎日）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態 プロトコルに示されている治療を開始する前の14日以内。

  • 活動性自己免疫疾患がない場合: 被験者は、全身吸収を最小限に抑えたコルチコステロイドの使用を許可されます (例: 局所、眼球、関節内、鼻腔内、および吸入) ≤ 10 mg/日のプレドニゾンまたは同等の毎日;および全身性コルチコステロイドの生理学的補充量 ≤ 10 mg/日プレドニゾンまたは同等の毎日 (例: 下垂体炎患者にはホルモン補充療法が必要）。

• -アクティブな、既知の、または疑われる自己免疫疾患。

  • -I型糖尿病の被験者;甲状腺機能低下症;以前の免疫療法によるものであっても、ホルモン補充を必要とする内分泌障害;全身治療を必要としない白斑、乾癬または脱毛症などの皮膚疾患;または、外部トリガーがない場合に治験責任医師が再発を予期しない状態は、登録が許可されます。
• -制御されていない（研究者の判断による）I型またはII型糖尿病。
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または既知の後天性免疫不全症候群（AIDS）の既知の陽性検査。

• -アクティブなB型肝炎またはC型肝炎の感染。

  • -プロトコルに示されている治療を開始する28日前までに必要なB型およびC型肝炎検査。少なくとも以下を含む：B型肝炎表面抗原（HBV sAg）。 C型肝炎ウイルス抗体（HCV Ab）またはC型肝炎ウイルスRNA（HCV RNA）。
• 固形腫瘍移植
• -プロトコルに示された治療を開始する前の1週間以内の弱毒生ワクチンによる予防接種。

• -過去2年以内のアクティブな2番目の悪性腫瘍または以前の2番目の悪性腫瘍の病歴 研究者の意見では、研究治療の評価を妨げる可能性があります。

  • 例外には、次の許可された条件が含まれます-プロトコルに示されている治療を開始する少なくとも2年前に完全な寛解が達成され、追加の治療法がない場合（許容される抗エストロゲン/アンドロゲン療法またはビスフォスフォネートを除く） 試験中に進行中または必要期間: 非黒色腫皮膚がん (例: 基底細胞または扁平上皮細胞);表在性膀胱がん;または前立腺、子宮頸部、または乳房の上皮内癌。
• -既知の精神医学的状態、社会的状況、または研究者が合理的に判断したその他の病状 研究参加のリスクを容認できないほど増加させる;または、インフォームドコンセントの理解またはレンダリング、または予定された訪問、治療スケジュール、臨床検査およびその他の研究要件の予想される遵守および解釈を禁止すること。