Fáze I/II Eval Safety & Prelim Activity Nivolumab Comb W/Vorolanib Pts W/Refrakterní hrudní nádory

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas.
• Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Po progresi alespoň jedné předchozí linie terapie nebo odmítnutí chemoterapie histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza jednoho z následujících:

Eskalace dávky a kohorty expanze:

• Pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic s naivním inhibitorem kontrolního bodu museli progredovat na první linii cytotoxické chemoterapie nebo chemoterapii odmítli a mohli podstoupit až tři předchozí léčebné režimy pro onemocnění stadia IV za předpokladu, že žádné režimy nezahrnovaly látku proti PD1 nebo PD-L1 nebo perorální VEGF TKI. Je povolen předchozí bevacizumab nebo ramucirumab.
• U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic s inhibitorem kontrolního bodu muselo dojít k progresi léčby inhibitorem první linie nebo druhého kontrolního bodu a mohli podstoupit až tři předchozí léčebné režimy pro stadium IV onemocnění za předpokladu, že žádný režim nezahrnoval perorální VEGF TKI. Je povolen předchozí bevacizumab nebo ramucirumab.
• Pacienti s EGFR, ALK, ROS1 a BRAF NSCLC museli progredovat na perorální TKI a mohli podstoupit neomezený počet předchozích režimů.
• Pacienti s karcinomem brzlíku nesmějí být způsobilí pro chirurgickou resekci v době zařazení a mohli podstoupit libovolný počet předchozích linií terapie za předpokladu, že žádný režim nezahrnoval anti-PD1 nebo PD-L1 látku nebo perorální VEGF TKI. Je povolen předchozí bevacizumab nebo ramucirumab.

• Pacienti s malobuněčným karcinomem plic museli po chemoterapii na bázi platiny progredovat a mohli dostávat až tři předchozí linie terapie onemocnění stadia IV za předpokladu, že žádný předchozí režim nezahrnoval perorální VEGF TKI; předchozí režimy mohou zahrnovat anti-PD-1 nebo PD-L1 činidlo.

  • Alespoň jedna měřitelná léze, jak je definována v RECIST 1.1, po které může následovat CT nebo MRI.
  • Přiměřená funkce orgánů před první dávkou protokolem indikované léčby, včetně:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/µL
• Krevní destičky ≥ 100 000/µL
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
• Sérový kreatinin ≤ 1,5násobek ústavní horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (podle Cockcroft-Gaultova vzorce)
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)

• Alaninaminotransferáza a aspartátaminotransferáza ≤ 2,5 x ULN, (≤ 5,0 x ULN s prokázanými jaterními metastázami)

  • Ženy nesmí kojit.
  • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 24 hodin před podáním první dávky protokolem indikované léčby.
• Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako každá žena, která prodělala menarché a která neprodělala chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo není postmenopauzální.
• Menopauza je klinicky definována jako 12 měsíců trvající amenorea u ženy starší 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin.

• Pokud je pro účely hodnocení plodnosti zvažován stav menopauzy, ženy ve věku < 62 let musí mít zdokumentovanou hladinu sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v laboratorním referenčním rozmezí pro postmenopauzální ženy, aby mohly být považovány za postmenopauzální a nejsou v plodném věku. .

  • Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že budou dodržovat pokyny pro přijatelnou antikoncepci Příloha 5 od okamžiku podpisu souhlasu a po dobu 23 týdnů po jejich poslední dávce léčby indikované protokolem.
  • Muži bez azoospermie, kteří jsou sexuálně aktivní se ženami ve fertilním věku, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro přijatelnou antikoncepci (Příloha 5) od okamžiku podpisu souhlasu a po dobu 31 týdnů po jejich poslední dávce léčby indikované protokolem.

Kritéria vyloučení:

• ≤ 28 dní před první dávkou protokolem indikované léčby:

  • Protinádorová léčba bevacizumabem.
  • Velký chirurgický zákrok vyžadující celkovou anestezii nebo významné traumatické poranění.

• ≤ 14 dní před první dávkou protokolem indikované léčby:

  • Protinádorová léčba schváleným nebo zkoušeným prostředkem (včetně chemoterapie, hormonální terapie, cílené terapie, imunoterapie nebo biologické terapie).
  • Radiochirurgie nebo radioterapie. (Poznámka: Nádorová léze umístěná v dříve ozářené oblasti je považována za měřitelnou/cílovou lézi pouze v případě, že byla v lézi dokumentována následná progrese onemocnění.)
  • Zahájení nové terapie erytropoetinem, darbepoetinem a/nebo bisfosfonáty. (Viz část 9.3.)
  • Malá operace. (Poznámka: Umístění zařízení pro přístup do cévy se nepovažuje za menší nebo větší chirurgický zákrok.)
  • Závažná nebo nekontrolovaná infekce.
  • Infekce vyžadující parenterální antibiotika. (Poznámka: Nejsou vyloučeni pacienti s nezávažnou infekcí v aktivní léčbě a kontrolovaní perorálními antibiotiky zahájenými nejméně 10 dní před zahájením protokolem indikované léčby – např. infekce močových cest kontrolovaná perorálními antibiotiky.)
  • Nevysvětlitelná horečka > 38,0 ºC.

• ≤ 7 dní před první dávkou protokolem indikované léčby:

  • Příjem faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) nebo faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF). (Viz část 9.3.)

• Současné užívání jakýchkoli léků nebo látek (např. bylinný doplněk nebo potravina), o kterém je známo, že je silným inhibitorem nebo silným induktorem CYP3A4.

  • Ačkoli jsou kortikosteroidy považovány za silné induktory CYP3A4, jsou povoleny fyziologické substituční dávky kortikosteroidů ≤ 10 mg denně prednison nebo ekvivalent (oddíl 9).

• Nedostatečné zotavení z toxicity připisované předchozí protinádorové léčbě.

  • S výjimkou alopecie, únavy nebo periferní neuropatie se pacienti před první dávkou léčby indikované protokolem musí zotavit z reziduální toxicity ≤ 1. stupně (NCI-CTCAE v5.0).
  • Pacienti vyžadující substituční léčbu (např. prednison nebo substituční léčba štítné žlázy) pro endokrinní poruchy z předchozí léčby inhibitory kontrolních bodů jsou povoleny
• Známá anamnéza alergie nebo intolerance, která podle názoru zkoušejícího byla nepřijatelnou nežádoucí reakcí připisovanou zkoušejícím jakékoli předchozí antineoplastické léčbě specificky zaměřené na vaskulární endoteliální růstový faktor nebo receptor VEGF.
• Známá anamnéza alergie nebo intolerance, která byla podle názoru zkoušejícího nepřijatelnou nežádoucí reakcí připisovanou zkoušející jakékoli předchozí antineoplastické léčbě specificky zaměřené na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body – tj. nivolumab (OPDIVO), pembrolizumab ( KEYTRUDA), atezolizumab (TECENTRIQ), ipilimumab (YERVOY) atd.
• Nehojící se rány na jakékoli části těla.
• Známé nebo suspektní klinicky významné aktivní krvácení.
• Neschopnost polykat perorální léky; nebo přítomnost špatně kontrolované gastrointestinální poruchy, která by mohla významně ovlivnit absorpci perorálního studovaného léku - např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, chronický průjem (definovaný jako > 4 řídká stolice denně), malabsorpce nebo obstrukce střev.
• pacienti s rentgenovým průkazem velké invaze dýchacích cest nebo krevních cév zhoubným nádorem, radiografickým průkazem intratumorové kavitace nebo velkou hemoptýzou (≥ jedna čajová lžička) během předchozích 2 měsíců.

• Významné kardiovaskulární onemocnění nebo stav včetně:

  • Městnavé srdeční selhání (CHF), které není při současné léčbě kontrolováno.
  • Kardiovaskulární onemocnění třídy III nebo IV podle funkčních kritérií New York Heart Association (NYHA).
  • Nekontrolovaná arytmie.
  • Závažná porucha vedení (např. srdeční blok 3. stupně).
  • Nestabilní angina pectoris (tj. poslední epizoda ≤ 6 měsíců před první dávkou protokolem indikované léčby).
  • Nekontrolovaná (podle posouzení zkoušejícího) hypertenze.
  • Infarkt myokardu během 6 měsíců před zahájením zkušební léčby.
  • QTcF > 450 ms u mužů nebo > 470 ms u žen.

• Hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie ≤ 4 týdny před první dávkou protokolem indikované léčby, pokud nejsou adekvátně léčeny a stabilní.

  • Pacienti, kteří dostávají terapeutickou nekumarinovou antikoagulaci, jsou vhodní za předpokladu, že jsou na stabilní dávce (podle posouzení zkoušejícího) antikoagulantu.
• Pacienti s aktivní intersticiální plicní nemocí a neinfekční pneumonitidou nebo s aktivní intersticiální plicní nemocí nebo pneumonitidou v anamnéze vyžadující léčbu steroidy nebo která může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s léky. Pacienti s rakovinou plic se vzdálenou anamnézou (> 3 měsíce) pneumonitidy po chemoradiační léčbě, která ustoupila, jsou povoleni.

Poznámka: Pacienti s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN), jejichž onemocnění je kontrolováno (podle posouzení zkoušejícího) při vstupu do studie, nejsou vyloučeni.

• Metastázy do CNS, pokud nejsou asymptomatické a stabilní beze změny stavu onemocnění CNS po dobu alespoň dvou (2) týdnů před zahájením léčby indikované protokolem.

  • Antikonvulzivní a/nebo kortikosteroidní profylaxe (≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu denně) bude povolena, pokud je pacient na stabilní nebo klesající dávce takové léčby po dobu alespoň 14 dnů před zahájením léčby indikované protokolem.

• Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu denně) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před zahájením léčby indikované protokolem.

  • Při absenci aktivního autoimunitního onemocnění: Subjektům je povoleno používat kortikosteroidy s minimální systémovou absorpcí (např. topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační) ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu denně; a fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu denně (např. hormonální substituční terapie potřebná u pacientů s hypofyzitidou).

• Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění.

  • Subjekty s diabetes mellitus I. typu; hypotyreóza; nebo endokrinní poruchy vyžadující hormonální substituci, i když byly způsobeny předchozí imunoterapií; kožní poruchy, jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie nevyžadující systémovou léčbu; nebo je povoleno zapsat se stavy, u kterých zkoušející neočekává, že se budou opakovat v nepřítomnosti externího spouštěče.
• Nekontrolovaný (podle posouzení zkoušejícího) diabetes mellitus typu I nebo typu II.
• Známý pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).

• Jakákoli aktivní infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C.

  • Vyšetření na hepatitidu B a C požadované ≤ 28 dní před zahájením léčby indikované protokolem, včetně alespoň: povrchového antigenu hepatitidy B (HBV sAg); a protilátka proti viru hepatitidy C (HCV Ab) nebo RNA viru hepatitidy C (HCV RNA).
• Transplantace solidního nádoru
• Imunizace jakoukoli oslabenou živou vakcínou během 1 týdne před zahájením léčby indikované protokolem.

• Aktivní druhá malignita nebo anamnéza předchozí druhé malignity během posledních 2 let, která by podle názoru zkoušejícího mohla narušit jejich hodnocení studijní léčby.

  • Výjimky zahrnují následující povolené stavy – za předpokladu, že bylo dosaženo úplné remise alespoň 2 roky před zahájením léčby indikované protokolem A během studie neprobíhá ani není vyžadována žádná další terapie (s výjimkou povolené antiestrogenové/androgenní terapie nebo bisfosfonátů). období: nemelanomové rakoviny kůže (např. bazální nebo skvamózní buňky); povrchová rakovina močového měchýře; nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.
• Známý psychiatrický stav, sociální okolnost nebo jiný zdravotní stav, který zkoušející přiměřeně usoudil, že nepřijatelně zvyšují riziko účasti ve studii; nebo zakázat pochopení nebo poskytnutí informovaného souhlasu nebo předpokládané dodržování a interpretaci plánovaných návštěv, léčebného plánu, laboratorních testů a dalších požadavků studie.