Оценка безопасности фазы I/II и предварительная активность Ниволумаб Комб с вороланибом, пациенты с рефрактерными опухолями грудной клетки

Критерии включения:

• Подписанное и датированное письменное информированное согласие.
• Мужчина или женщина ≥ 18 лет.
• Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Прогрессирование по крайней мере на одной предшествующей линии терапии или отказ от химиотерапии, гистологически или цитологически подтвержденный диагноз одного из следующих:

Когорты повышения дозы и расширения:

• Пациенты с немелкоклеточным раком легкого, ранее не получавшие ингибитор контрольной точки, должны иметь прогрессирование цитотоксической химиотерапии первой линии или отказаться от химиотерапии и, возможно, получали до трех предшествующих схем лечения для стадии IV заболевания, при условии, что ни одна из схем не включала агент против PD1 или PD-L1. или пероральный ИТК VEGF. Допускается предварительное введение бевацизумаба или рамуцирумаба.
• Прогрессирование на ингибиторе контрольной точки. Пациенты с немелкоклеточным раком легкого должны иметь прогрессирование на первой или второй терапии ингибитором контрольной точки и, возможно, получали до трех предшествующих схем лечения для стадии IV, при условии, что ни одна из схем не включала пероральный ИТК VEGF. Допускается предварительное введение бевацизумаба или рамуцирумаба.
• Пациенты с EGFR, ALK, ROS1 и BRAF NSCLC должны иметь прогрессирование на пероральном TKI и, возможно, получали неограниченное количество предшествующих схем.
• Пациенты с карциномой тимуса не должны иметь права на хирургическую резекцию на момент включения в исследование и могут получать любое количество предшествующих линий терапии при условии, что схемы не включали анти-PD1 или PD-L1 агент или пероральный VEGF TKI. Допускается предварительное введение бевацизумаба или рамуцирумаба.

• Пациенты с мелкоклеточным раком легкого должны иметь прогрессирование химиотерапии на основе платины и, возможно, получили до трех предшествующих линий терапии для стадии IV заболевания, при условии, что предшествующий режим не включал пероральный VEGF TKI; предшествующие схемы могут включать агент против PD-1 или PD-L1.

  • По крайней мере, одно измеримое поражение, как определено в RECIST 1.1, за которым может следовать КТ или МРТ.
  • Адекватная функция органов до первой дозы лечения, указанного в протоколе, включая:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл
• Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
• Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта)
• Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть < 3,0 мг/дл)

• Аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза ≤ 2,5 х ВГН (≤ 5,0 х ВГН с подтвержденными метастазами в печени)

  • Женщины не должны кормить грудью.
  • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 24 часов до получения первой дозы указанного в протоколе лечения.
• Женщины детородного возраста определяются как любая женщина, у которой наступило менархе, но которая не подвергалась хирургической стерилизации (гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия) или не находится в постменопаузе.
• Менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин.

• Если менопаузальный статус рассматривается в целях оценки детородного потенциала, женщины в возрасте до 62 лет должны иметь документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке в пределах лабораторного референсного диапазона для женщин в постменопаузе, чтобы считаться постменопаузальными, а не детородными. .

  • Женщины детородного возраста должны согласиться следовать инструкциям по приемлемой контрацепции Приложение 5 с момента подписания согласия и в течение 23 недель после их последней дозы лечения, указанного в протоколе.
  • Мужчины без азооспермии, ведущие половую жизнь с женщинами детородного возраста, должны согласиться следовать инструкциям по приемлемой контрацепции (Приложение 5) с момента подписания согласия и в течение 31 недели после получения последней дозы указанного в протоколе лечения.

Критерий исключения:

• ≤ 28 дней до первой дозы лечения, указанного в протоколе:

  • Противораковое лечение бевацизумабом.
  • Обширное хирургическое вмешательство, требующее общей анестезии или серьезных травм.

• ≤ 14 дней до первой дозы лечения, указанного в протоколе:

  • Противораковая терапия одобренным или исследуемым агентом (включая химиотерапию, гормональную терапию, таргетную терапию, иммунотерапию или биологическую терапию).
  • Радиохирургия или лучевая терапия. (Примечание: опухолевое поражение, расположенное в ранее облученной области, считается измеримым/целевым поражением только в том случае, если в поражении было зарегистрировано последующее прогрессирование заболевания.)
  • Начало новой терапии эритропоэтином, дарбэпоэтином и/или бисфосфонатами. (См. Раздел 9.3.)
  • Небольшая операция. (Примечание. Размещение устройства для сосудистого доступа не считается малой или серьезной операцией.)
  • Серьезная или неконтролируемая инфекция.
  • Инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков. (Примечание: пациенты с несерьезной инфекцией, получающие активное лечение и контролируемые пероральными антибиотиками, начатые не менее чем за 10 дней до начала лечения, указанного в протоколе, не исключаются, например. инфекции мочевыводящих путей, контролируемые пероральными антибиотиками.)
  • Необъяснимая лихорадка > 38,0 ºC.

• ≤ 7 дней до первой дозы лечения, указанного в протоколе:

  • Получение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) или гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ). (См. Раздел 9.3.)

• Одновременное использование любых лекарств или веществ (например, травяная добавка или пища), которая, как известно, является сильным ингибитором или сильным индуктором CYP3A4.

  • Хотя кортикостероиды считаются сильными индукторами CYP3A4, разрешены физиологические заместительные дозы кортикостероидов ≤ 10 мг в день преднизолона или эквивалента (Раздел 9).

• Неадекватное восстановление после токсичности, связанное с предшествующей противораковой терапией.

  • За исключением алопеции, утомляемости или периферической невропатии, пациенты должны выздороветь до ≤ степени 1 (NCI-CTCAE v5.0) остаточной токсичности до первой дозы лечения, указанного в протоколе.
  • Пациенты, нуждающиеся в заместительной терапии (например, преднизолон или заместительная терапия щитовидной железы) при эндокринных нарушениях, вызванных предшествующей терапией ингибиторами контрольных точек, разрешены
• Известная история аллергии или непереносимости, которая, по мнению исследователя, была неприемлемой побочной реакцией, приписываемой исследователем любой предшествующей противоопухолевой терапии, направленной конкретно на фактор роста эндотелия сосудов или рецептор VEGF.
• Известная история аллергии или непереносимости, которая, по мнению исследователя, была неприемлемой побочной реакцией, приписываемой исследователем любой предшествующей противоопухолевой терапии, специально нацеленной на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек, например ниволумаб (OPDIVO), пембролизумаб ( КЕЙТРУДА), атезолизумаб (ТЕЦЕНТРИК), ипилимумаб (ЕРВОЙ) и др.
• Незаживающие раны на любом участке тела.
• Известное или подозреваемое клинически значимое активное кровотечение.
• невозможность проглотить пероральный препарат; или наличие плохо контролируемого желудочно-кишечного расстройства, которое может значительно повлиять на всасывание перорального исследуемого препарата, например. Болезнь Крона, язвенный колит, хроническая диарея (определяемая как > 4 жидких стула в день), мальабсорбция или кишечная непроходимость.
• пациенты с рентгенологическими признаками инвазии крупных дыхательных путей или кровеносных сосудов раком, рентгенологическими признаками внутриопухолевых полостей или выраженным кровохарканьем (≥ одной чайной ложки) в течение предшествующих 2 месяцев.

• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание или состояние, включая:

  • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН), неконтролируемая текущей терапией.
  • Сердечно-сосудистые заболевания класса III или IV в соответствии с функциональными критериями Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
  • Неконтролируемая аритмия.
  • Тяжелые нарушения проводимости (например, блокада сердца 3 степени).
  • Нестабильная стенокардия (т. е. последний эпизод ≤ 6 месяцев до первой дозы лечения, указанного в протоколе).
  • Неконтролируемая (по мнению исследователя) артериальная гипертензия.
  • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала пробного лечения.
  • QTcF > 450 мс у мужчин или > 470 мс у женщин.

• Тромбоз глубоких вен или легочная эмболия ≤ 4 недель до первой дозы лечения, указанного в протоколе, за исключением случаев адекватного лечения и стабильного состояния.

  • Пациенты, получающие терапевтические некумариновые антикоагулянты, имеют право на участие, при условии, что они получают стабильную дозу (по мнению исследователя) антикоагулянта.
• Пациенты с активным интерстициальным заболеванием легких и неинфекционным пневмонитом или активным интерстициальным заболеванием легких или пневмонитом в анамнезе, требующие лечения стероидами или которые могут помешать выявлению или лечению предполагаемой легочной токсичности, связанной с лекарственными препаратами. Допускаются пациенты с раком легкого с отдаленным анамнезом (> 3 мес назад) пневмонита после химиолучевого лечения, который разрешился.

Примечание. Пациенты с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), чье заболевание находится под контролем (согласно заключению исследователя) на момент включения в исследование, не исключаются.

• метастазы в ЦНС, за исключением случаев бессимптомного и стабильного состояния без изменений в статусе заболевания ЦНС в течение как минимум двух (2) недель до начала лечения, указанного в протоколе.

  • Профилактика противосудорожными препаратами и/или кортикостероидами (≤ 10 мг/день преднизолона или его эквивалента ежедневно) будет разрешена, если пациент получает стабильную или уменьшающуюся дозу такого лечения в течение как минимум 14 дней до начала лечения, указанного в протоколе.

• Любое состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг/день преднизолона или его эквивалента ежедневно), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до начала лечения, указанного в протоколе.

  • При отсутствии активного аутоиммунного заболевания: Субъектам разрешается использовать кортикостероиды с минимальной системной абсорбцией (например, местно, внутриглазно, внутрисуставно, интраназально и ингаляционно) ≤ 10 мг/день преднизолона или его эквивалента ежедневно; и физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов ≤ 10 мг/день преднизолона или его эквивалента ежедневно (например, заместительная гормональная терапия необходима больным с гипофизитом).

• Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание.

  • Субъекты с сахарным диабетом I типа; гипотиреоз; или эндокринные нарушения, требующие заместительной гормональной терапии, даже если они были вызваны предшествующей иммунотерапией; кожные заболевания, такие как витилиго, псориаз или алопеция, не требующие системного лечения; или условия, повторение которых исследователем не ожидается при отсутствии внешнего триггера, разрешены для регистрации.
• Неконтролируемый (по мнению исследователя) сахарный диабет I или II типа.
• Известный положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

• Любая активная инфекция гепатита В или гепатита С.

  • Тестирование на гепатит B и C требуется за ≤ 28 дней до начала лечения, указанного в протоколе, включая как минимум: поверхностный антиген гепатита B (HBV sAg); и антитело к вирусу гепатита С (HCV Ab) или РНК вируса гепатита C (РНК HCV).
• Трансплантация солидной опухоли
• Иммунизация любой аттенуированной живой вакциной в течение 1 недели до начала лечения, указанного в протоколе.

• Активное второе злокачественное новообразование или история предыдущего второго злокачественного новообразования в течение последних 2 лет, которые, по мнению исследователя, могут помешать их оценке исследуемого лечения.

  • Исключения включают следующие разрешенные состояния: при условии, что полная ремиссия была достигнута по крайней мере за 2 года до начала лечения, указанного в протоколе, И если во время исследования не проводится или не требуется дополнительная терапия (за исключением допустимой антиэстрогенной/андрогенной терапии или бисфосфонатов). период: немеланомный рак кожи (например, базальная или плоскоклеточная); поверхностный рак мочевого пузыря; или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.
• известное психическое заболевание, социальные обстоятельства или другое заболевание, которое, по обоснованному мнению исследователя, недопустимо увеличивает риск участия в исследовании; или запретить понимание или предоставление информированного согласия или предполагаемое соблюдение и интерпретацию запланированных посещений, графика лечения, лабораторных тестов и других требований исследования.