Fase I/II-evaluatie Veiligheid en preliminaire activiteit Nivolumab Comb W/Vorolanib Pts W/Refractaire Thoracale Tumoren

Inclusiecriteria:

• Ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming.
• Man of vrouw ≥ 18 jaar.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
• Progressie hebben gehad op ten minste één eerdere therapielijn, of chemotherapie hebben geweigerd, histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van een van de volgende:

Dosisescalatie en uitbreidingscohorten:

• Checkpoint-inhibitor-naïeve patiënten met niet-kleincellige longkanker moeten progressie hebben gehad op eerstelijns cytotoxische chemotherapie of chemotherapie hebben geweigerd en mogen maximaal drie eerdere behandelingsschema's voor stadium IV-ziekte hebben gekregen, op voorwaarde dat geen van de schema's een anti-PD1- of PD-L1-middel bevatte of een orale VEGF TKI. Voorafgaande bevacizumab of ramucirumab is toegestaan.
• Progressie op Checkpoint-remmer Patiënten met niet-kleincellige longkanker moeten progressie hebben gemaakt op eerstelijns- of tweede checkpoint-remmertherapie en mogen maximaal drie eerdere behandelingsregimes voor stadium IV-ziekte hebben gekregen, op voorwaarde dat geen van de regimes een orale VEGF-TKI omvatte. Voorafgaande bevacizumab of ramucirumab is toegestaan.
• Patiënten met EGFR, ALK, ROS1 en BRAF NSCLC moeten progressie hebben gemaakt op een orale TKI en mogen een onbeperkt aantal eerdere behandelingen hebben gekregen.
• Thymuscarcinoompatiënten mogen niet in aanmerking komen voor chirurgische resectie op het moment van inschrijving en mogen een willekeurig aantal eerdere therapielijnen hebben gekregen, op voorwaarde dat er geen anti-PD1- of PD-L1-middel of een orale VEGF-TKI in het schema was opgenomen. Voorafgaande bevacizumab of ramucirumab is toegestaan.

• Patiënten met kleincellige longkanker moeten progressie hebben gemaakt met chemotherapie op basis van platina en mogen tot drie eerdere behandelingslijnen voor stadium IV-ziekte hebben gekregen, op voorwaarde dat geen voorafgaand regime een orale VEGF-TKI omvatte; eerdere regimes kunnen een anti-PD-1- of PD-L1-middel omvatten.

  • Ten minste één meetbare laesie zoals gedefinieerd door RECIST 1.1 die kan worden gevolgd door CT of MRI.
  • Adequate orgaanfunctie voorafgaand aan de eerste dosis van de volgens het protocol aangegeven behandeling, waaronder:
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/µL
• Bloedplaatjes ≥ 100.000/µL
• Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
• Serumcreatinine ≤ 1,5 keer institutionele bovengrens van normaal (ULN), of berekende creatinineklaring ≥ 40 ml/min (volgens de formule van Cockcroft-Gault)
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve personen met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine < 3,0 mg/dl moeten hebben)

• Alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase ≤ 2,5 x ULN, (≤ 5,0 x ULN met gedocumenteerde levermetastasen)

  • Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis van de protocol-geïndiceerde behandeling.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt die geen chirurgische sterilisatie (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) heeft ondergaan of niet postmenopauzaal is.
• Menopauze wordt klinisch gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw ouder dan 45 jaar bij afwezigheid van andere biologische of fysiologische oorzaken.

• Als menopauzale status wordt overwogen voor het evalueren van de mogelijkheid om zwanger te worden, moeten vrouwen < 62 jaar oud een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau hebben dat binnen het laboratoriumreferentiebereik voor postmenopauzale vrouwen ligt, om als postmenopauzaal en niet als vruchtbaar te worden beschouwd .

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het volgen van de instructies voor aanvaardbare anticonceptie Bijlage 5 vanaf het moment van ondertekening van de toestemming en gedurende 23 weken na hun laatste dosis van de in het protocol geïndiceerde behandeling.
  • Mannen zonder azoöspermie die seksueel actief zijn met vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen de instructies voor aanvaardbare anticonceptie (bijlage 5) op te volgen vanaf het moment van ondertekening van hun toestemming en gedurende 31 weken na hun laatste dosis van de in het protocol aangegeven behandeling.

Uitsluitingscriteria:

• ≤ 28 dagen vóór de eerste dosis van de volgens het protocol geïndiceerde behandeling:

  • Behandeling tegen kanker met bevacizumab.
  • Grote operatie die algemene anesthesie of aanzienlijk traumatisch letsel vereist.

• ≤ 14 dagen vóór de eerste dosis van de volgens het protocol aangegeven behandeling:

  • Behandeling tegen kanker met een goedgekeurd middel of een middel in onderzoek (waaronder chemotherapie, hormonale therapie, gerichte therapie, immunotherapie of biologische therapie).
  • Radiochirurgie of radiotherapie. (Opmerking: een tumorlaesie die zich in een eerder bestraald gebied bevindt, wordt alleen als een meetbare/doellaesie beschouwd als latere ziekteprogressie in de laesie is gedocumenteerd.)
  • Start van een nieuwe behandeling met erytropoëtine, darbepoëtine en/of bisfosfonaten. (Zie paragraaf 9.3.)
  • Kleine ingreep. (Opmerking: het plaatsen van een hulpmiddel voor vasculaire toegang wordt niet beschouwd als een kleine of grote ingreep.)
  • Ernstige of ongecontroleerde infectie.
  • Infectie die parenterale antibiotica vereist. (Opmerking: patiënten met een niet-ernstige infectie die actief wordt behandeld en onder controle is gebracht met orale antibiotica die ten minste 10 dagen voor aanvang van de protocol-geïndiceerde behandeling zijn gestart, worden niet uitgesloten - b.v. urineweginfectie onder controle met orale antibiotica.)
  • Onverklaarbare koorts > 38,0 ºC.

• ≤ 7 dagen vóór de eerste dosis van de volgens het protocol aangegeven behandeling:

  • Ontvangst van granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) of granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF). (Zie paragraaf 9.3.)

• Gelijktijdig gebruik van medicijnen of stoffen (bijv. kruidensupplement of voedsel) waarvan bekend is dat het een sterke remmer of sterke inductor van CYP3A4 is.

  • Hoewel corticosteroïden worden beschouwd als sterke inductoren van CYP3A4, zijn fysiologische vervangingsdoses van corticosteroïden ≤ 10 mg prednison of equivalent per dag toegestaan ​​(rubriek 9).

• Onvoldoende herstel van toxiciteit toegeschreven aan eerdere antikankertherapie.

  • Met uitzondering van alopecia, vermoeidheid of perifere neuropathie, moeten patiënten hersteld zijn tot ≤ Graad 1 (NCI-CTCAE v5.0) resttoxiciteit voorafgaand aan de eerste dosis van de volgens het protocol geïndiceerde behandeling.
  • Patiënten die vervangende therapie nodig hebben (bijv. prednison of schildkliervervangingstherapie) voor endocriene stoornissen van eerdere therapie met checkpointremmers zijn toegestaan
• Bekende voorgeschiedenis van allergie of intolerantie die, naar de mening van de onderzoeker, een onaanvaardbare bijwerking was die door de onderzoeker werd toegeschreven aan een eerdere antineoplastische therapie die specifiek gericht was op vasculaire endotheliale groeifactor of de VEGF-receptor.
• Bekende voorgeschiedenis van allergie of intolerantie die, naar de mening van de onderzoeker, een onaanvaardbare bijwerking was die door de onderzoeker werd toegeschreven aan een eerdere antineoplastische therapie die specifiek gericht was op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepunten - d.w.z. nivolumab (OPDIVO), pembrolizumab ( KEYTRUDA), atezolizumab (TECENTRIQ), ipilimumab (YERVOY), enz.
• Niet-genezende wonden op enig deel van het lichaam.
• Bekende of vermoede klinisch significante actieve bloeding.
• Onvermogen om orale medicatie in te slikken; of de aanwezigheid van een slecht gecontroleerde gastro-intestinale stoornis die de absorptie van het orale onderzoeksgeneesmiddel aanzienlijk kan beïnvloeden - b.v. Ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, chronische diarree (gedefinieerd als > 4 dunne ontlasting per dag), malabsorptie of darmobstructie.
• patiënten met radiografisch bewijs van ernstige luchtweg- of bloedvatinvasie door kanker, radiografisch bewijs van intratumorcavitatie of grove bloedspuwing (≥ één theelepel) in de voorgaande 2 maanden.

• Aanzienlijke hart- en vaatziekten of aandoeningen, waaronder:

  • Congestief hartfalen (CHF) dat niet onder controle is met de huidige therapie.
  • Klasse III of IV hart- en vaatziekten volgens de functionele criteria van de New York Heart Association (NYHA).
  • Ongecontroleerde aritmie.
  • Ernstige geleidingsstoornis (bijv. 3e graads hartblok).
  • Instabiele angina pectoris (d.w.z. laatste episode ≤ 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de volgens het protocol geïndiceerde behandeling).
  • Ongecontroleerde (volgens het oordeel van de onderzoeker) hypertensie.
  • Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de proefbehandeling.
  • QTcF >450 ms bij mannen, of >470 ms bij vrouwen.

• Diepveneuze trombose of longembolie ≤ 4 weken vóór de eerste dosis van de volgens het protocol geïndiceerde behandeling, tenzij adequaat behandeld en stabiel.

  • Patiënten die therapeutische niet-coumarine-antistolling krijgen, komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze een stabiele dosis (volgens het oordeel van de onderzoeker) antistollingsmiddel hebben.
• Patiënten met actieve interstitiële longziekte en niet-infectieuze pneumonitis of een voorgeschiedenis van actieve interstitiële longziekte of pneumonitis die behandeling met steroïden vereist of die de opsporing of behandeling van vermoedelijke geneesmiddelgerelateerde pulmonale toxiciteit kan verstoren. Patiënten met longkanker met een verre voorgeschiedenis (> 3 maanden geleden) van pneumonitis na chemo-bestraling die is verdwenen, zijn toegestaan.

Opmerking: Patiënten met chronische obstructieve longziekte (COPD) bij wie de ziekte onder controle is (volgens het oordeel van de onderzoeker) bij deelname aan het onderzoek, worden niet uitgesloten.

• CZS-metastase, tenzij asymptomatisch en stabiel zonder verandering in CZS-ziektestatus gedurende ten minste twee (2) weken voorafgaand aan het starten van de protocol-geïndiceerde behandeling.

  • Profylaxe met anticonvulsiva en/of corticosteroïden (≤ 10 mg/dag prednison of equivalent per dag) is toegestaan ​​als de patiënt een stabiele of afnemende dosis van een dergelijke behandeling krijgt gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan het starten van de volgens het protocol geïndiceerde behandeling.

• Elke aandoening die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison of equivalent per dag) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van de protocol-geïndiceerde behandeling.

  • Bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte: Proefpersonen mogen corticosteroïden gebruiken met minimale systemische absorptie (bijv. topisch, oculair, intra-articulair, intranasaal en inhalatie) ≤ 10 mg/dag prednison of equivalent dagelijks; en fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden ≤ 10 mg/dag prednison of equivalent dagelijks (bijv. hormoonsubstitutietherapie die nodig is bij patiënten met hypofysitis).

• Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte.

  • Proefpersonen met diabetes mellitus type I; hypothyreoïdie; of endocriene stoornissen die hormoonvervanging vereisen, zelfs als gevolg van eerdere immunotherapie; huidaandoeningen zoals vitiligo, psoriasis of alopecia waarvoor geen systemische behandeling nodig is; of aandoeningen waarvan de onderzoeker niet verwacht dat ze zich zullen voordoen bij afwezigheid van een externe trigger, mogen worden ingeschreven.
• Ongecontroleerde (volgens het oordeel van de onderzoeker) diabetes mellitus type I of type II.
• Bekende positieve test voor Human Immunodeficiency Virus (HIV) of bekend Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS).

• Elke actieve hepatitis B- of hepatitis C-infectie.

  • Hepatitis B- en C-testen vereist ≤ 28 dagen voorafgaand aan de start van de protocol-geïndiceerde behandeling, waaronder ten minste: Hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBV sAg); en Hepatitis C virus antilichaam (HCV Ab) of Hepatitis C virus RNA (HCV RNA).
• Solide tumortransplantatie
• Immunisatie met een verzwakt levend vaccin binnen 1 week voorafgaand aan het starten van de protocol-geïndiceerde behandeling.

• Actieve tweede maligniteit of voorgeschiedenis van een eerdere tweede maligniteit in de afgelopen 2 jaar die naar de mening van de onderzoeker de beoordeling van de studiebehandeling zou kunnen verstoren.

  • Uitzonderingen zijn onder meer de volgende toegestane voorwaarden - op voorwaarde dat een volledige remissie werd bereikt ten minste 2 jaar voorafgaand aan het starten van de protocol-geïndiceerde behandeling EN dat er geen aanvullende therapie (met uitzondering van toegestane anti-oestrogeen-/androgeentherapie of bisfosfonaten) aan de gang is of vereist is tijdens het onderzoek menstruatie: niet-melanome huidkanker (bijv. basale of plaveiselcel); oppervlakkige blaaskanker; of carcinoom in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst.
• Bekende psychiatrische aandoening, sociale omstandigheid of andere medische aandoening waarvan de onderzoeker redelijkerwijs oordeelt dat deze het risico op deelname aan het onderzoek onaanvaardbaar vergroot; of om het begrijpen of geven van geïnformeerde toestemming of verwachte naleving en interpretatie van geplande bezoeken, behandelingsschema's, laboratoriumtests en andere studievereisten te verbieden.