I/II. fázis Eval Safety & Prelim Activity Nivolumab Comb W/Vorolanib Pts W/Tűzálló mellkastumorok

Bevételi kritériumok:

• Aláírt és keltezett írásos tájékozott hozzájárulás.
• Férfi vagy nő ≥ 18 éves.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
• Legalább egy korábbi terápia során előrehaladott, vagy a kemoterápiát elutasították, szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózis a következők valamelyikével:

Dózisnövelési és -kiterjesztési kohorszok:

• Ellenőrzőpont-inhibitor naiv, nem kissejtes tüdőrákos betegeknek előrehaladottnak kell lenniük az első vonalbeli citotoxikus kemoterápiában, vagy meg kell tagadniuk a kemoterápiát, és legfeljebb három korábbi kezelési rendet kaphattak a IV. stádiumú betegség miatt, feltéve, hogy a kezelési rendek nem tartalmaztak anti-PD1 vagy PD-L1 szert vagy egy orális VEGF TKI. Előzetes bevacizumab vagy ramucirumab megengedett.
• Előrehaladt az ellenőrzőpont-inhibitor, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknek előrehaladottnak kell lenniük a frontvonal vagy a második ellenőrzőpont-inhibitor-terápia során, és legfeljebb három korábbi kezelési sémát kaphattak a IV. stádiumú betegség miatt, feltéve, hogy egyik kezelés sem tartalmazott orális VEGF TKI-t. Előzetes bevacizumab vagy ramucirumab megengedett.
• Az EGFR-ben, ALK-ban, ROS1-ben és BRAF NSCLC-ben szenvedő betegeknek előrehaladottnak kell lenniük az orális TKI-n, és korlátlan számú korábbi kezelést kaphattak.
• A csecsemőmirigy-karcinómában szenvedő betegek nem lehetnek alkalmasak sebészeti reszekcióra a beiratkozáskor, és tetszőleges számú korábbi terápiát kaphattak, feltéve, hogy a kezelési rendek nem tartalmaztak anti-PD1 vagy PD-L1 szert vagy orális VEGF TKI-t. Előzetes bevacizumab vagy ramucirumab megengedett.

• A kissejtes tüdőrákos betegeknek előrehaladottnak kell lenniük a platina alapú kemoterápiában, és legfeljebb három korábbi terápiás vonalat kaphattak a IV. stádiumú betegség miatt, feltéve, hogy a korábbi kezelés nem tartalmazott orális VEGF TKI-t; a korábbi kezelési rendek tartalmazhatnak anti-PD-1 vagy PD-L1 szert.

  • Legalább egy mérhető elváltozás a RECIST 1.1 szerint, amelyet CT vagy MRI követhet.
  • Megfelelő szervműködés a protokoll szerint javallott kezelés első adagja előtt, beleértve:
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/µL
• Vérlemezkék ≥ 100 000/µL
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
• A szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN), vagy számított kreatinin clearance ≥ 40 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet szerint)
• Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubinszintnek <3,0 mg/dl-nek kell lennie)

• Alanin aminotranszferáz és aszpartát aminotranszferáz ≤ 2,5 x ULN, (≤ 5,0 x ULN dokumentált májmetasztázisokkal)

  • A nők nem szoptathatnak.
  • A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a protokoll szerint javallott kezelés első adagjának beadása előtt 24 órán belül.
• Fogamzóképes korú nőnek minősül minden olyan nő, aki menarcheát szenvedett, és nem esett át sebészeti sterilizáción (histerektómia vagy bilaterális peteeltávolítás), vagy nincs posztmenopauzában.
• Klinikailag a menopauza 12 hónapos amenorrhoeaként definiálható egy 45 évesnél idősebb nőnél, egyéb biológiai vagy fiziológiai okok hiányában.

• Ha a menopauzás állapotot a fogamzóképes kor értékelése céljából figyelembe veszik, a 62 év alatti nőknek dokumentált szérum tüszőstimuláló hormon (FSH) szinttel kell rendelkezniük a posztmenopauzában lévő nők laboratóriumi referenciatartományán belül, hogy posztmenopauzásnak minősüljenek, és nem fogamzóképesnek minősülnek. .

  • A fogamzóképes korú nőknek vállalniuk kell, hogy az 5. függelékben szereplő elfogadható fogamzásgátlásra vonatkozó utasításokat követik a beleegyezés aláírásától kezdve, és a protokoll szerint javasolt kezelés utolsó adagját követően 23 hétig.
  • A fogamzóképes korú nőkkel szexuálisan aktív nem azoospermiás férfiaknak vállalniuk kell, hogy betartják az elfogadható fogamzásgátlásra vonatkozó utasításokat (5. függelék), a beleegyezés aláírásától kezdve, és a protokoll szerint javasolt kezelés utolsó adagját követő 31 hétig.

Kizárási kritériumok:

• ≤ 28 nappal a protokoll szerint javallott kezelés első adagja előtt:

  • Rákellenes kezelés bevacizumabbal.
  • Általános érzéstelenítést vagy súlyos traumás sérülést igénylő nagy műtét.

• ≤ 14 nappal a protokoll szerint javallott kezelés első adagja előtt:

  • Rákellenes terápia jóváhagyott vagy vizsgált szerrel (beleértve a kemoterápiát, a hormonterápiát, a célzott terápiát, az immunterápiát vagy a biológiai terápiát).
  • Sugársebészet vagy sugárterápia. (Megjegyzés: A korábban besugárzott területen elhelyezkedő daganatos elváltozás csak akkor tekinthető mérhető/cél léziónak, ha a lézióban dokumentálták a későbbi betegség progresszióját.)
  • Új eritropoetin-, darbepoetin- és/vagy biszfoszfonát-terápia megkezdése. (Lásd a 9.3. szakaszt.)
  • Kisebb műtét. (Megjegyzés: A vaszkuláris hozzáférési eszköz elhelyezése nem minősül kisebb vagy nagyobb műtétnek.)
  • Súlyos vagy ellenőrizetlen fertőzés.
  • Parenterális antibiotikumot igénylő fertőzés. (Megjegyzés: Az aktív kezelés alatt álló, nem súlyos fertőzésben szenvedő betegek, akiket legalább 10 nappal a protokoll szerint javallott kezelés megkezdése előtt orális antibiotikumokkal kontrollált, nem zárják ki – pl. orális antibiotikumokkal kontrollált húgyúti fertőzés.)
  • Megmagyarázhatatlan láz > 38,0 ºC.

• ≤ 7 nappal a protokoll szerint javallott kezelés első adagja előtt:

  • Granulocita telep-stimuláló faktor (G-CSF) vagy granulocita-makrofág telep-stimuláló faktor (GM-CSF) fogadása. (Lásd a 9.3. szakaszt.)

• Bármilyen gyógyszer vagy anyag egyidejű használata (pl. gyógynövény-kiegészítő vagy élelmiszer), amelyekről ismert, hogy a CYP3A4 erős inhibitora vagy erős induktora.

  • Bár a kortikoszteroidokat a CYP3A4 erős induktorának tekintik, a kortikoszteroidok fiziológiás helyettesítő dózisa ≤ 10 mg napi prednizon vagy azzal egyenértékű (9. szakasz).

• A korábbi rákellenes kezelésnek tulajdonított toxicitásból való nem megfelelő felépülés.

  • Az alopecia, a fáradtság és a perifériás neuropátia kivételével a betegeknek ≤ Grade 1 (NCI-CTCAE v5.0) reziduális toxicitásra kell felépülniük a protokoll szerint javasolt kezelés első adagja előtt.
  • A helyettesítő terápiát igénylő betegek (pl. prednizon vagy pajzsmirigypótló terápia) endokrin rendellenességek esetén előzetes checkpoint inhibitor terápia esetén megengedett
• Ismert allergia vagy intolerancia anamnézisében, amely a vizsgáló véleménye szerint elfogadhatatlan mellékhatás volt, amelyet a vizsgáló bármely korábbi daganatellenes terápiának tulajdonított, amely kifejezetten a vaszkuláris endoteliális növekedési faktort vagy a VEGF receptort célozta meg.
• Ismert allergia vagy intolerancia anamnézisében, amely a vizsgáló véleménye szerint elfogadhatatlan mellékhatás volt, amelyet a vizsgáló bármely korábbi daganatellenes terápiának tulajdonított, amely kifejezetten a T-sejt kostimulációt vagy az immunellenőrzési útvonalakat célozta meg - azaz nivolumab (OPDIVO), pembrolizumab ( KEYTRUDA), atezolizumab (TECENTRIQ), ipilimumab (YERVOY) stb.
• Nem gyógyuló sebek a test bármely részén.
• Klinikailag jelentős aktív vérzés ismert vagy feltételezett.
• Az orális gyógyszer lenyelésének képtelensége; vagy rosszul kontrollált gyomor-bélrendszeri rendellenesség jelenléte, amely jelentősen befolyásolhatja az orális vizsgálati gyógyszer felszívódását - pl. Crohn-betegség, colitis ulcerosa, krónikus hasmenés (napi 4-nél több laza széklet), felszívódási zavar vagy bélelzáródás.
• olyan betegeknél, akiknél az előző 2 hónap során jelentős légúti vagy vérerek inváziót észleltek, daganaton belüli kavitációt vagy bruttó hemoptysist észleltek (≥ 1 teáskanál).

• Jelentős szív- és érrendszeri betegség vagy állapot, beleértve:

  • Pangásos szívelégtelenség (CHF), amely a jelenlegi terápia során nem kontrollálható.
  • III. vagy IV. osztályú szív- és érrendszeri betegség a New York Heart Association (NYHA) funkcionális kritériumai szerint.
  • Kontrollálatlan aritmia.
  • Súlyos vezetési zavar (pl. 3. fokú szívblokk).
  • Instabil angina pectoris (azaz az utolsó epizód ≤ 6 hónappal a protokoll szerint javallott kezelés első adagja előtt).
  • Nem kontrollált (a vizsgáló megítélése szerint) magas vérnyomás.
  • Szívinfarktus a próbakezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül.
  • QTcF >450 ms férfiaknál vagy >470 ms nőknél.

• Mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia ≤ 4 héttel a protokoll szerint javasolt kezelés első adagja előtt, kivéve, ha megfelelően kezelték és nem stabilak.

  • Terápiás, nem kumarin antikoaguláns kezelésben részesülő betegek alkalmasak, feltéve, hogy stabil adagban (a vizsgáló megítélése szerint) antikoagulánst kapnak.
• Aktív intersticiális tüdőbetegségben és nem fertőző tüdőgyulladásban szenvedő betegek, vagy olyan aktív intersticiális tüdőbetegségben vagy tüdőgyulladásban szenvedő betegek, akik szteroid kezelést igényelnek, vagy amelyek megzavarhatják a gyógyszerrel összefüggő feltételezett tüdőtoxicitás kimutatását vagy kezelését. Engedélyezték azokat a tüdőrákos betegeket, akiknek a kórtörténetében (> 3 hónapja) tüdőgyulladás szerepel a kemo-sugárkezelést követően, és ez megoldódott.

Megjegyzés: Nem zárják ki azokat a krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegeket, akiknek a betegsége a vizsgálatba való belépéskor kontrollált (a vizsgáló megítélése szerint).

• Központi idegrendszeri áttétek, kivéve, ha tünetmentesek és stabilak, és nem változott a központi idegrendszeri betegség státusza legalább két (2) hétig a protokoll által javasolt kezelés megkezdése előtt.

  • Antikonvulzív és/vagy kortikoszteroid profilaxis (≤ 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű napi) megengedett, ha a beteg stabil vagy csökkenő dózisú ilyen kezelést kap legalább 14 napig a protokoll által javasolt kezelés megkezdése előtt.

• Bármilyen állapot, amely szisztémás kortikoszteroid (> 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű napi) vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszeres kezelést igényel a protokoll szerint javallott kezelés megkezdése előtt 14 napon belül.

  • Aktív autoimmun betegség hiányában: Az alanyok számára megengedett minimális szisztémás felszívódású kortikoszteroidok alkalmazása (pl. helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs) ≤ 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű naponta; és a szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás helyettesítő dózisai ≤ 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű naponta (pl. hypophysitisben szenvedő betegeknél szükséges hormonpótló terápia).

• Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegség.

  • I-es típusú diabetes mellitusban szenvedő alanyok; hypothyreosis; vagy hormonpótlást igénylő endokrin rendellenességek, még akkor is, ha korábbi immunterápia miatt; szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségek, például vitiligo, pikkelysömör vagy alopecia; vagy a vizsgálatot végző személy által nem várható megismétlődése külső kiváltó ok hiányában megengedett.
• Nem kontrollált (a vizsgáló megítélése szerint) I. vagy II. típusú diabetes mellitus.
• Ismert pozitív teszt humán immunhiány vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS).

• Bármilyen aktív hepatitis B vagy Hepatitis C fertőzés.

  • Hepatitis B és C vizsgálat szükséges ≤ 28 nappal a protokoll szerint javallott kezelés megkezdése előtt, beleértve legalább a következőket: Hepatitis B felületi antigén (HBV sAg); és Hepatitis C vírus antitest (HCV Ab) vagy Hepatitis C vírus RNS (HCV RNS).
• Szilárd tumor transzplantáció
• Immunizálás bármely legyengített élő vakcinával a protokoll szerint javallott kezelés megkezdése előtt 1 héten belül.

• Aktív második rosszindulatú daganat vagy egy korábbi második rosszindulatú daganat anamnézisében az elmúlt 2 évben, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarhatja a vizsgálati kezelés értékelését.

  • Ez alól kivételt képeznek a következő megengedett feltételek – feltéve, hogy a protokoll szerint javallott kezelés megkezdése előtt legalább 2 évvel teljes remissziót értek el, ÉS a vizsgálat során nincs folyamatban vagy szükséges további terápia (kivéve a megengedett anti-ösztrogén/androgén terápia vagy biszfoszfonátok). időszak: nem melanómás bőrrákok (pl. bazális vagy laphámsejtek); felületes hólyagrák; vagy a prosztata, a méhnyak vagy az emlő in situ karcinóma.
• Ismert pszichiátriai állapot, szociális körülmény vagy egyéb egészségügyi állapot, amelyről a vizsgáló úgy ítélte meg, hogy elfogadhatatlanul növeli a vizsgálatban való részvétel kockázatát; vagy megtiltja a tájékoztatáson alapuló beleegyezés megértését vagy megadását, vagy a tervezett látogatások, a kezelési ütemterv, a laboratóriumi vizsgálatok és egyéb vizsgálati követelmények előrelátható betartását és értelmezését.