Phase-I/II-Evaluierung Sicherheit und vorläufige Aktivität Nivolumab Comb W/Vorolanib Pts W/refraktäre Thoraxtumoren

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung.
• Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre alt.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Fortschritt bei mindestens einer früheren Therapielinie oder Ablehnung einer Chemotherapie, histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose einer der folgenden Erkrankungen:

Dosiseskalations- und Expansionskohorten:

• Checkpoint-Inhibitor-naive Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs müssen unter einer zytotoxischen Erstlinien-Chemotherapie Fortschritte gemacht haben oder eine Chemotherapie abgelehnt haben und können bis zu drei vorherige Behandlungsschemata für eine Erkrankung im Stadium IV erhalten haben, vorausgesetzt, dass kein Schema ein Anti-PD1- oder PD-L1-Mittel enthielt oder ein oraler VEGF-TKI. Vorheriges Bevacizumab oder Ramucirumab ist erlaubt.
• Progression unter Checkpoint-Inhibitor Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs müssen unter Erstlinien- oder Zweittherapie mit Checkpoint-Inhibitoren Progression aufweisen und können bis zu drei vorherige Behandlungsschemata für Stadium-IV-Erkrankungen erhalten haben, vorausgesetzt, dass keine Schemata einen oralen VEGF-TKI enthielten. Vorheriges Bevacizumab oder Ramucirumab ist erlaubt.
• Patienten mit EGFR-, ALK-, ROS1- und BRAF-NSCLC müssen unter einem oralen TKI eine Progression aufweisen und können eine unbegrenzte Anzahl vorheriger Therapien erhalten haben.
• Patienten mit Thymuskarzinom dürfen zum Zeitpunkt der Einschreibung nicht für eine chirurgische Resektion in Frage kommen und dürfen eine beliebige Anzahl vorheriger Therapielinien erhalten haben, vorausgesetzt, dass keine Behandlungsschemata ein Anti-PD1- oder PD-L1-Mittel oder einen oralen VEGF-TKI enthielten. Vorheriges Bevacizumab oder Ramucirumab ist erlaubt.

• Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs müssen unter einer platinbasierten Chemotherapie Fortschritte gemacht haben und können bis zu drei vorherige Therapielinien für die Erkrankung im Stadium IV erhalten haben, vorausgesetzt, dass kein vorheriges Regime einen oralen VEGF-TKI beinhaltete; frühere Therapien können ein Anti-PD-1- oder PD-L1-Mittel enthalten.

  • Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1, die mittels CT oder MRT verfolgt werden kann.
  • Angemessene Organfunktion vor der ersten Dosis der protokollindizierten Behandlung, einschließlich:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/µL
• Blutplättchen ≥ 100.000/µl
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
• Serumkreatinin ≤ 1,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (gemäß Cockcroft-Gault-Formel)
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben müssen)

• Alaninaminotransferase und Aspartataminotransferase ≤ 2,5 x ULN, (≤ 5,0 x ULN bei dokumentierten Lebermetastasen)

  • Frauen dürfen nicht stillen.
  • Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis der protokollindizierten Behandlung ein negativer Serum-Schwangerschaftstest vorliegen.
• Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als jede Frau mit Menarche, die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder nicht postmenopausal ist.
• Die Menopause wird klinisch als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 Jahren ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert.

• Wenn der menopausale Status zum Zwecke der Beurteilung der gebärfähigen Fähigkeit in Betracht gezogen wird, müssen Frauen < 62 Jahre einen dokumentierten Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) innerhalb des Laborreferenzbereichs für postmenopausale Frauen aufweisen, um als postmenopausal und nicht gebärfähig zu gelten .

  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, die Anweisungen für eine akzeptable Empfängnisverhütung in Anhang 5 ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung und für 23 Wochen nach ihrer letzten Dosis der protokollindizierten Behandlung zu befolgen.
  • Nicht azoospermische Männer, die mit Frauen im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für eine akzeptable Empfängnisverhütung (Anhang 5) ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung und für 31 Wochen nach ihrer letzten Dosis der protokollindizierten Behandlung zu befolgen.

Ausschlusskriterien:

• ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis der protokollindizierten Behandlung:

  • Krebsbehandlung mit Bevacizumab.
  • Größere Operationen, die eine Vollnarkose erfordern, oder schwere traumatische Verletzungen.

• ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis der protokollindizierten Behandlung:

  • Krebstherapie mit einem zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Wirkstoff (einschließlich Chemotherapie, Hormontherapie, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie oder biologische Therapie).
  • Radiochirurgie oder Strahlentherapie. (Anmerkung: Eine Tumorläsion, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befindet, wird nur dann als messbare/Zielläsion angesehen, wenn eine spätere Krankheitsprogression in der Läsion dokumentiert wurde.)
  • Einleitung einer neuen Erythropoietin-, Darbepoietin- und/oder Bisphosphonattherapie. (Siehe Abschnitt 9.3.)
  • Kleiner Eingriff. (Hinweis: Die Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts gilt nicht als kleiner oder größerer chirurgischer Eingriff.)
  • Schwere oder unkontrollierte Infektion.
  • Infektion, die parenterale Antibiotika erfordert. (Hinweis: Patienten mit einer nicht schwerwiegenden Infektion unter aktiver Behandlung und kontrolliert mit oralen Antibiotika, die mindestens 10 Tage vor Beginn der protokollindizierten Behandlung eingeleitet wurden, sind nicht ausgeschlossen – z. Harnwegsinfektion, kontrolliert mit oralen Antibiotika.)
  • Unerklärliches Fieber > 38,0 ºC.

• ≤ 7 Tage vor der ersten Dosis der protokollindizierten Behandlung:

  • Empfang von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF). (Siehe Abschnitt 9.3.)

• Gleichzeitige Einnahme von Medikamenten oder Substanzen (z. Kräuterergänzung oder Lebensmittel), die als starker Inhibitor oder starker Induktor von CYP3A4 bekannt sind.

  • Obwohl Kortikosteroide als starke Induktoren von CYP3A4 gelten, sind physiologische Kortikosteroid-Ersatzdosen von ≤ 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag erlaubt (Abschnitt 9).

• Unzureichende Erholung von einer Toxizität, die auf eine vorherige Krebstherapie zurückzuführen ist.

  • Mit Ausnahme von Alopezie, Müdigkeit oder peripherer Neuropathie müssen sich die Patienten vor der ersten Dosis der im Protokoll angegebenen Behandlung auf eine Resttoxizität von ≤ Grad 1 (NCI-CTCAE v5.0) erholt haben.
  • Patienten, die eine Ersatztherapie benötigen (z. Prednison oder Schilddrüsenersatztherapie) bei endokrinen Erkrankungen nach vorheriger Checkpoint-Inhibitor-Therapie sind erlaubt
• Bekannte Allergie oder Intoleranz in der Vorgeschichte, die nach Ansicht des Prüfarztes eine inakzeptable Nebenwirkung war, die vom Prüfarzt einer früheren antineoplastischen Therapie zugeschrieben wurde, die speziell auf den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor oder den VEGF-Rezeptor abzielt.
• Bekannte Allergie oder Intoleranz in der Vorgeschichte, die nach Ansicht des Prüfarztes eine inakzeptable Nebenwirkung war, die vom Prüfarzt auf eine vorherige antineoplastische Therapie zurückgeführt wurde, die speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Signalwege abzielt – d. h. Nivolumab (OPDIVO), Pembrolizumab ( KEYTRUDA), Atezolizumab (TECENTRIQ), Ipilimumab (YERVOY) usw.
• Nicht heilende Wunden an irgendeinem Körperteil.
• Bekannte oder vermutete klinisch signifikante aktive Blutung.
• Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken; oder das Vorhandensein einer schlecht kontrollierten Magen-Darm-Störung, die die Resorption des oralen Studienmedikaments signifikant beeinträchtigen könnte – z. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, chronischer Durchfall (definiert als > 4 weiche Stühle pro Tag), Malabsorption oder Darmverschluss.
• Patienten mit röntgenologischem Nachweis einer großen Invasion der Atemwege oder Blutgefäße durch Krebs, röntgenologischem Nachweis einer intratumoralen Kavitation oder grober Hämoptyse (≥ ein Teelöffel) innerhalb der vorangegangenen 2 Monate.

• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung oder Zustand, einschließlich:

  • Dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF), die mit der aktuellen Therapie unkontrolliert ist.
  • Herz-Kreislauf-Erkrankung der Klasse III oder IV gemäß den Funktionskriterien der New York Heart Association (NYHA).
  • Unkontrollierte Arrhythmie.
  • Schwere Leitungsstörung (z. Herzblock 3. Grades).
  • Instabile Angina pectoris (d. h. letzte Episode ≤ 6 Monate vor der ersten Dosis der protokollindizierten Behandlung).
  • Unkontrollierter (nach Ermessen des Prüfarztes) Bluthochdruck.
  • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
  • QTcF > 450 ms bei Männern oder > 470 ms bei Frauen.

• Tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie ≤ 4 Wochen vor der ersten Dosis der protokollindizierten Behandlung, sofern nicht angemessen behandelt und stabil.

  • Patienten, die eine therapeutische Nicht-Cumarin-Antikoagulation erhalten, sind geeignet, vorausgesetzt, sie erhalten eine stabile Dosis (nach Einschätzung des Prüfarztes) des Antikoagulans.
• Patienten mit aktiver interstitieller Lungenerkrankung und nicht infektiöser Pneumonitis oder einer aktiven interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis in der Vorgeschichte, die eine Behandlung mit Steroiden erfordert oder die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann. Patienten mit Lungenkrebs mit einer zurückliegenden Pneumonitis in der Anamnese (vor > 3 Monaten) nach abgeklungener Chemo-Strahlenbehandlung sind erlaubt.

Hinweis: Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), deren Krankheit bei Studieneintritt kontrolliert ist (nach Einschätzung des Prüfarztes), sind nicht ausgeschlossen.

• ZNS-Metastasierung, sofern nicht asymptomatisch und stabil ohne Änderung des ZNS-Erkrankungsstatus für mindestens zwei (2) Wochen vor Beginn der protokollindizierten Behandlung.

  • Antikonvulsiva und/oder Kortikosteroidprophylaxe (≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent täglich) ist zulässig, wenn der Patient mindestens 14 Tage vor Beginn der protokollindizierten Behandlung eine stabile oder abnehmende Dosis einer solchen Behandlung erhält.

• Jeder Zustand, der innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der protokollindizierten Behandlung eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent täglich) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert.

  • In Abwesenheit einer aktiven Autoimmunerkrankung: Den Probanden ist die Verwendung von Kortikosteroiden mit minimaler systemischer Resorption (z. topisch, okular, intraartikulär, intranasal und inhalativ) ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent täglich; und physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent täglich (z. Hormonersatztherapie, die bei Patienten mit Hypophysitis erforderlich ist).

• Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung.

  • Probanden mit Diabetes mellitus Typ I; Hypothyreose; oder endokrine Störungen, die einen Hormonersatz erfordern, auch wenn dies auf eine vorherige Immuntherapie zurückzuführen ist; Hauterkrankungen wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie, die keine systemische Behandlung erfordern; oder Bedingungen, von denen der Prüfer nicht erwartet, dass sie sich ohne einen externen Auslöser wiederholen, dürfen aufgenommen werden.
• Unkontrollierter (nach Einschätzung des Prüfarztes) Typ-I- oder Typ-II-Diabetes mellitus.
• Bekannter positiver Test auf Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder bekanntes Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS).

• Jede aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion.

  • Hepatitis-B- und -C-Tests erforderlich ≤ 28 Tage vor Beginn der protokollindizierten Behandlung, einschließlich mindestens: Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBV sAg); und Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCV-Ab) oder Hepatitis-C-Virus-RNA (HCV-RNA).
• Transplantation eines soliden Tumors
• Immunisierung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 1 Woche vor Beginn der protokollindizierten Behandlung.

• Aktive Zweitmalignome oder Anamnese eines vorangegangenen Zweitmalignomen innerhalb der letzten 2 Jahre, die nach Meinung des Prüfarztes die Beurteilung der Studienbehandlung beeinträchtigen könnten.

  • Ausnahmen sind die folgenden zulässigen Bedingungen – vorausgesetzt, eine vollständige Remission wurde mindestens 2 Jahre vor Beginn der protokollindizierten Behandlung erreicht UND während der Studie wird keine zusätzliche Therapie (mit Ausnahme einer zulässigen Antiöstrogen-/Androgentherapie oder Bisphosphonate) durchgeführt oder benötigt Zeitraum: nicht-melanozytärer Hautkrebs (z. Basal- oder Plattenepithelzellen); oberflächlicher Blasenkrebs; oder Karzinom in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.
• Bekannter psychiatrischer Zustand, soziale Umstände oder andere medizinische Zustände, die nach vernünftiger Einschätzung des Prüfarztes das Risiko einer Studienteilnahme unannehmbar erhöhen; oder das Verständnis oder die Erteilung einer Einverständniserklärung oder die erwartete Einhaltung und Interpretation geplanter Besuche, Behandlungspläne, Labortests und anderer Studienanforderungen zu verbieten.