Phase I/II Eval Safety & Prelim Activity Nivolumab Comb W/Vorolanib Pts W/Refractory Thoracic Tumours

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit signé et daté.
• Homme ou femme ≥ 18 ans.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Ayant progressé sur au moins une ligne de traitement antérieure, ou ayant refusé une chimiothérapie, diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de l'un des éléments suivants :

Cohortes d'escalade et d'expansion de dose :

• Les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules naïfs d'inhibiteur de point de contrôle doivent avoir progressé sous chimiothérapie cytotoxique de première ligne ou avoir refusé la chimiothérapie et peuvent avoir reçu jusqu'à trois schémas thérapeutiques antérieurs pour la maladie de stade IV, à condition qu'aucun schéma thérapeutique ne comprenne un agent anti-PD1 ou PD-L1 ou un TKI VEGF oral. Le bevacizumab ou le ramucirumab antérieur est autorisé.
• Les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avec inhibiteur de point de contrôle ont progressé sous un traitement de première ligne ou de deuxième inhibiteur de point de contrôle et peuvent avoir reçu jusqu'à trois schémas thérapeutiques antérieurs pour la maladie de stade IV, à condition qu'aucun schéma thérapeutique ne comprenne un ITK VEGF oral. Le bevacizumab ou le ramucirumab antérieur est autorisé.
• Les patients avec EGFR, ALK, ROS1 et BRAF NSCLC doivent avoir progressé sur un TKI oral et peuvent avoir reçu un nombre illimité de schémas thérapeutiques antérieurs.
• Les patients atteints d'un cancer du thymus ne doivent pas être éligibles à une résection chirurgicale au moment de l'inscription et peuvent avoir reçu un certain nombre de lignes de traitement antérieures à condition qu'aucun schéma thérapeutique ne comprenne un agent anti-PD1 ou PD-L1 ou un ITK VEGF oral. Le bevacizumab ou le ramucirumab antérieur est autorisé.

• Les patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules doivent avoir progressé sous chimiothérapie à base de platine et peuvent avoir reçu jusqu'à trois lignes de traitement antérieures pour la maladie de stade IV, à condition qu'aucun traitement préalable ne comprenne un ITK VEGF oral ; les régimes antérieurs peuvent inclure un agent anti-PD-1 ou PD-L1.

  • Au moins une lésion mesurable telle que définie par RECIST 1.1 qui peut être suivie par CT ou IRM.
  • Fonction organique adéquate avant la première dose du traitement indiqué dans le protocole, y compris :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/µL
• Plaquettes ≥ 100 000/µL
• Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
• Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) ou clairance de la créatinine calculée ≥ 40 mL/min (selon la formule Cockcroft-Gault)
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)

• Alanine aminotransférase et aspartate aminotransférase ≤ 2,5 x LSN, (≤ 5,0 x LSN avec métastases hépatiques documentées)

  • Les femmes ne doivent pas allaiter.
  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 24 heures avant de recevoir la première dose du traitement indiqué dans le protocole.
• Les femmes en âge de procréer sont définies comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée.
• La ménopause est définie cliniquement comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques.

• Si le statut ménopausique est pris en compte dans le but d'évaluer le potentiel de procréer, les femmes de < 62 ans doivent avoir un niveau documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage de référence du laboratoire pour les femmes ménopausées, afin d'être considérées comme ménopausées et non en âge de procréer .

  • Les femmes en âge de procréer doivent accepter de suivre les instructions pour une contraception acceptable Annexe 5 à compter de la signature du consentement et pendant 23 semaines après leur dernière dose de traitement indiqué dans le protocole.
  • Les hommes non azoospermiques qui sont sexuellement actifs avec des femmes en âge de procréer doivent accepter de suivre les instructions pour une contraception acceptable (annexe 5), à compter de la signature du consentement, et pendant 31 semaines après leur dernière dose de traitement indiqué dans le protocole.

Critère d'exclusion:

• ≤ 28 jours avant la première dose du traitement indiqué dans le protocole :

  • Traitement anticancéreux avec bevacizumab.
  • Chirurgie majeure nécessitant une anesthésie générale ou blessure traumatique importante.

• ≤ 14 jours avant la première dose du traitement indiqué dans le protocole :

  • Thérapie anticancéreuse avec un agent approuvé ou expérimental (y compris la chimiothérapie, l'hormonothérapie, la thérapie ciblée, l'immunothérapie ou la thérapie biologique).
  • Radiochirurgie ou radiothérapie. (Remarque : une lésion tumorale située dans une zone précédemment irradiée est considérée comme une lésion mesurable/cible uniquement si la progression ultérieure de la maladie a été documentée dans la lésion.)
  • Initiation d'un nouveau traitement à base d'érythropoïétine, de darbépoïétine et/ou de bisphosphonate. (Voir la section 9.3.)
  • Chirurgie mineure. (Remarque : la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire n'est pas considérée comme une intervention chirurgicale mineure ou majeure.)
  • Infection grave ou incontrôlée.
  • Infection nécessitant une antibiothérapie parentérale. (Remarque : les patients présentant une infection non grave sous traitement actif et contrôlée par des antibiotiques oraux initiés au moins 10 jours avant le début du traitement indiqué dans le protocole ne sont pas exclus ; par ex. infection des voies urinaires contrôlée par des antibiotiques oraux.)
  • Fièvre inexpliquée > 38,0 ºC.

• ≤ 7 jours avant la première dose du traitement indiqué dans le protocole :

  • Réception du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) ou du facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF). (Voir la section 9.3.)

• Utilisation simultanée de médicaments ou de substances (par ex. supplément à base de plantes ou aliment) connu pour être un puissant inhibiteur ou un puissant inducteur du CYP3A4.

  • Bien que les corticostéroïdes soient considérés comme de puissants inducteurs du CYP3A4, des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes ≤ 10 mg par jour de prednisone ou équivalent sont autorisées (Section 9).

• Récupération inadéquate de la toxicité attribuée à un traitement anticancéreux antérieur.

  • À l'exception de l'alopécie, de la fatigue ou de la neuropathie périphérique, les patients doivent avoir récupéré une toxicité résiduelle de grade ≤ 1 (NCI-CTCAE v5.0) avant la première dose du traitement indiqué dans le protocole.
  • Les patients nécessitant un traitement substitutif (par ex. prednisone ou thérapie de remplacement de la thyroïde) pour les troubles endocriniens d'un traitement antérieur par inhibiteur de point de contrôle sont autorisés
• Antécédents connus d'allergie ou d'intolérance qui, de l'avis de l'investigateur, était un effet indésirable inacceptable attribué par l'investigateur à tout traitement antinéoplasique antérieur ciblant spécifiquement le facteur de croissance endothélial vasculaire ou le récepteur du VEGF.
• Antécédents connus d'allergie ou d'intolérance qui, de l'avis de l'investigateur, était un effet indésirable inacceptable attribué par l'investigateur à tout traitement antinéoplasique antérieur ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire - c'est-à-dire nivolumab (OPDIVO), pembrolizumab ( KEYTRUDA), atezolizumab (TECENTRIQ), ipilimumab (YERVOY), etc.
• Plaies non cicatrisantes sur n'importe quelle partie du corps.
• Saignement actif cliniquement significatif connu ou suspecté.
• Incapacité à avaler des médicaments oraux ; ou la présence d'un trouble gastro-intestinal mal contrôlé qui pourrait affecter de manière significative l'absorption du médicament oral à l'étude - par ex. Maladie de Crohn, colite ulcéreuse, diarrhée chronique (définie comme > 4 selles molles par jour), malabsorption ou occlusion intestinale.
• patients présentant des signes radiographiques d'invasion majeure des voies respiratoires ou des vaisseaux sanguins par le cancer, des signes radiographiques de cavitation intra-tumorale ou une hémoptysie macroscopique (≥ une cuillère à café) au cours des 2 mois précédents.

• Maladie ou affection cardiovasculaire importante, y compris :

  • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) non maîtrisée par le traitement actuel.
  • Maladie cardiovasculaire de classe III ou IV selon les critères fonctionnels de la New York Heart Association (NYHA).
  • Arythmie incontrôlée.
  • Troubles de la conduction sévères (par ex. Bloc cardiaque du 3e degré).
  • Angine de poitrine instable (c'est-à-dire dernier épisode ≤ 6 mois avant la première dose du traitement indiqué dans le protocole).
  • Hypertension non contrôlée (selon le jugement de l'investigateur).
  • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le début du traitement d'essai.
  • QTcF > 450 ms chez les hommes ou > 470 ms chez les femmes.

• Thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire ≤ 4 semaines avant la première dose du traitement indiqué dans le protocole, sauf traitement adéquat et stabilité.

  • Les patients recevant une anticoagulation thérapeutique non coumarine sont éligibles, à condition qu'ils reçoivent une dose stable (selon le jugement de l'investigateur) d'anticoagulant.
• Patients atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle active et d'une pneumonie non infectieuse ou d'antécédents de maladie pulmonaire interstitielle active ou d'une pneumonite nécessitant un traitement aux stéroïdes ou pouvant interférer avec la détection ou la prise en charge d'une suspicion de toxicité pulmonaire liée au médicament. Les patients atteints d'un cancer du poumon avec des antécédents anciens (> 3 mois) de pneumonite suite à un traitement de radiochimiothérapie résolu sont autorisés.

Remarque : Les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) dont la maladie est contrôlée (selon le jugement de l'investigateur) à l'entrée dans l'essai ne sont pas exclus.

• Métastases du SNC, à moins qu'elles ne soient asymptomatiques et stables sans changement de l'état de la maladie du SNC pendant au moins deux (2) semaines avant le début du traitement indiqué dans le protocole.

  • Une prophylaxie anticonvulsivante et/ou corticostéroïde (≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent quotidien) sera autorisée si le patient reçoit une dose stable ou décroissante de ce traitement pendant au moins 14 jours avant le début du traitement indiqué dans le protocole.

• Toute affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent quotidien) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant le début du traitement indiqué dans le protocole.

  • En l'absence de maladie auto-immune active : les sujets sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes avec une absorption systémique minimale (par ex. topique, oculaire, intra-articulaire, intranasale et par inhalation) ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent par jour ; et doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent quotidien (par ex. hormonothérapie substitutive nécessaire chez les patients souffrant d'hypophysite).

• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée.

  • Sujets atteints de diabète sucré de type I ; hypothyroïdie; ou des troubles endocriniens nécessitant un remplacement hormonal même s'ils sont dus à une immunothérapie antérieure ; les affections cutanées telles que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie ne nécessitant pas de traitement systémique ; ou des conditions dont l'investigateur ne s'attend pas à ce qu'elles se reproduisent en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisées à s'inscrire.
• Diabète sucré de type I ou de type II non contrôlé (selon le jugement de l'investigateur).
• Test positif connu pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.

• Toute infection active à l'hépatite B ou à l'hépatite C.

  • Dépistage des hépatites B et C requis ≤ 28 jours avant le début du traitement indiqué dans le protocole, comprenant au moins : l'antigène de surface de l'hépatite B (HBV sAg) ; et anticorps contre le virus de l'hépatite C (Ac VHC) ou ARN du virus de l'hépatite C (ARN VHC).
• Transplantation de tumeur solide
• Vaccination avec tout vaccin vivant atténué dans la semaine précédant le début du traitement indiqué dans le protocole.

• Deuxième tumeur maligne active ou antécédents d'une deuxième tumeur maligne antérieure au cours des 2 dernières années qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, interférer avec son évaluation du traitement à l'étude.

  • Les exceptions incluent les conditions autorisées suivantes - à condition qu'une rémission complète ait été obtenue au moins 2 ans avant le début du traitement indiqué dans le protocole ET qu'aucun traitement supplémentaire (à l'exception d'un traitement anti-œstrogène/androgène autorisé ou de bisphosphonates) ne soit en cours ou requis pendant l'essai période : cancers de la peau autres que les mélanomes (par ex. cellule basale ou squameuse); cancer superficiel de la vessie; ou carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein.
• Condition psychiatrique connue, circonstance sociale ou autre condition médicale raisonnablement jugée par l'investigateur comme augmentant de manière inacceptable le risque de participation à l'étude ; ou pour interdire la compréhension ou l'octroi d'un consentement éclairé ou le respect anticipé et l'interprétation des visites programmées, du calendrier de traitement, des tests de laboratoire et d'autres exigences de l'étude.