Vaihe I/II Eval Safety & Prelim Activity Nivolumab Comb W/Vorolanib Pts W/Tulenkestävät rintakehän kasvaimet

Sisällyttämiskriteerit:

• Allekirjoitettu ja päivätty kirjallinen tietoinen suostumus.
• Mies tai nainen ≥ 18 vuotta.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
• Jos olet edennyt vähintään yhdellä aikaisemmalla hoitolinjalla tai kieltäytynyt kemoterapiasta, histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi jollakin seuraavista:

Annoksen suurennus- ja laajennuskohortit:

• Checkpoint Inhibitor -hoitoa saaneet ei-pienisoluinen keuhkosyöpäpotilaat ovat edenneet etulinjan sytotoksisessa kemoterapiassa tai he ovat kieltäytyneet kemoterapiasta ja ovat saaneet olla saaneet enintään kolme aiempaa hoito-ohjelmaa vaiheen IV sairauteen edellyttäen, että mikään hoito-ohjelma ei sisältänyt anti-PD1- tai PD-L1-ainetta tai oraalinen VEGF TKI. Aiempi bevasitsumabi tai ramusirumabi on sallittu.
• Edistynyt tarkistuspisteen estäjässä Ei-pienisoluisen keuhkosyövän potilaiden on täytynyt olla edenneet etulinjan tai toisen tarkistuspisteen estäjähoidossa ja he ovat saaneet saada enintään kolme aikaisempaa hoito-ohjelmaa vaiheen IV taudin hoitoon edellyttäen, että yksikään hoito ei sisältänyt oraalista VEGF TKI:tä. Aiempi bevasitsumabi tai ramusirumabi on sallittu.
• Potilailla, joilla on EGFR, ALK, ROS1 ja BRAF NSCLC, on täytynyt olla edennyt suun kautta annettavalla TKI:llä ja he ovat saaneet olla saaneet rajoittamattoman määrän aikaisempia hoito-ohjelmia.
• Kateenkorvan karsinoomapotilaat eivät saa olla oikeutettuja kirurgiseen resektioon ilmoittautumishetkellä, ja he ovat saaneet saada mitä tahansa aikaisempia hoitolinjoja edellyttäen, että mikään hoito-ohjelma ei sisältänyt anti-PD1- tai PD-L1-ainetta tai suun kautta otettavaa VEGF TKI:tä. Aiempi bevasitsumabi tai ramusirumabi on sallittu.

• Pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden on täytynyt olla edennyt platinapohjaisessa kemoterapiassa ja he ovat saaneet saada enintään kolme aiempaa hoitolinjaa vaiheen IV sairauteen edellyttäen, että aiempi hoito ei sisältänyt oraalista VEGF TKI:tä; aikaisemmat hoito-ohjelmat voivat sisältää anti-PD-1- tai PD-L1-aineen.

  • Vähintään yksi mitattavissa oleva RECIST 1.1:n mukainen leesio, jota voidaan seurata TT:llä tai MRI:llä.
  • Riittävä elinten toiminta ennen protokollan mukaisen hoidon ensimmäistä annosta, mukaan lukien:
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/µL
• Verihiutaleet ≥ 100 000/µL
• Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault-kaavan mukaan)
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava < 3,0 mg/dl)

• Alaniiniaminotransferaasi ja aspartaattiaminotransferaasi ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN dokumentoiduilla maksametastaaseilla)

  • Naiset eivät saa imettää.
  • Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 24 tunnin sisällä ennen ensimmäisen protokollan mukaisen hoidon annosta.
• Hedelmällisessä iässä oleva nainen määritellään naiseksi, joka on kokenut kuukautisten ja jolle ei ole tehty kirurgista sterilointia (kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto) tai joka ei ole postmenopausaalinen.
• Vaihdevuodet määritellään kliinisesti 12 kuukauden amenorreaksi yli 45-vuotiaalla naisella ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä.

• Jos vaihdevuodet otetaan huomioon arvioitaessa hedelmällistä ikää, alle 62-vuotiailla naisilla on oltava dokumentoitu seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso postmenopausaalisten naisten laboratorion viitealueella, jotta heidät katsottaisiin postmenopausaaliseksi eivätkä heillä olevaksi hedelmälliseksi. .

  • Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee sitoutua noudattamaan ohjeita hyväksyttävästä ehkäisystä Liite 5 suostumuksen allekirjoittamisesta alkaen ja 23 viikon ajan viimeisen protokollan mukaisen hoitoannoksen jälkeen.
  • Miesten, jotka eivät ole atsospermia ja jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevien naisten kanssa, on suostuttava noudattamaan hyväksyttävää ehkäisyä koskevia ohjeita (Liite 5) suostumuksen allekirjoittamisesta alkaen ja 31 viikon ajan viimeisen protokollan mukaisen hoitoannoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• ≤ 28 päivää ennen tutkimussuunnitelman mukaisen hoidon ensimmäistä annosta:

  • Syövän vastainen hoito bevasitsumabilla.
  • Suuri leikkaus, joka vaatii yleisanestesian tai merkittävän traumaattisen vamman.

• ≤ 14 päivää ennen protokollan mukaisen hoidon ensimmäistä annosta:

  • Syövän vastainen hoito hyväksytyllä tai tutkittavalla aineella (mukaan lukien kemoterapia, hormonihoito, kohdennettu hoito, immunoterapia tai biologinen hoito).
  • Sädekirurgia tai sädehoito. (Huomaa: Kasvainleesio, joka sijaitsee aiemmin säteilytetyllä alueella, katsotaan mitattavaksi/kohdevaurioksi vain, jos myöhempi taudin eteneminen on dokumentoitu vauriossa.)
  • Uuden erytropoietiini-, darbepoietiini- ja/tai bisfosfonaattihoidon aloittaminen. (Katso kohta 9.3.)
  • Pienimuotoinen leikkaus. (Huomaa: Verisuonipääsylaitteen sijoittamista ei pidetä pienempänä tai suurena leikkauksena.)
  • Vakava tai hallitsematon infektio.
  • Infektio, joka vaatii parenteraalisia antibiootteja. (Huomautus: Potilaita, joilla on ei-vakava infektio aktiivisen hoidon aikana ja joita on saatu hallintaan suun kautta otetuilla antibiooteilla, jotka aloitettiin vähintään 10 päivää ennen protokollan mukaisen hoidon aloittamista, ei suljeta pois - esim. virtsatietulehdus, jota hallitaan oraalisilla antibiooteilla.)
  • Selittämätön kuume > 38,0 ºC.

• ≤ 7 päivää ennen tutkimussuunnitelman mukaisen hoidon ensimmäistä annosta:

  • Granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän (G-CSF) tai granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloivan tekijän (GM-CSF) vastaanottaminen. (Katso kohta 9.3.)

• Minkä tahansa lääkkeen tai aineen samanaikainen käyttö (esim. yrttilisä tai ruoka), jonka tiedetään olevan voimakas CYP3A4:n estäjä tai indusoija.

  • Vaikka kortikosteroidien katsotaan olevan vahvoja CYP3A4:n indusoijia, kortikosteroidien fysiologiset korvausannokset ≤ 10 mg vuorokaudessa prednisonia tai vastaavaa ovat sallittuja (kohta 9).

• Riittämätön toipuminen toksisuudesta, joka johtuu aikaisemmasta syövän vastaisesta hoidosta.

  • Lukuun ottamatta hiustenlähtöä, väsymystä tai perifeeristä neuropatiaa, potilaiden on oltava toipuneet ≤ Grade 1 (NCI-CTCAE v5.0) jäännöstoksisuuteen ennen protokollan mukaisen hoidon ensimmäistä annosta.
  • Potilaat, jotka tarvitsevat korvaushoitoa (esim. prednisoni- tai kilpirauhasenkorvaushoito) endokriinisten häiriöiden hoitoon aikaisemmasta tarkistuspisteestä annetusta hoidosta on sallittua
• Tunnettu allergia tai intoleranssi, joka tutkijan mielestä oli ei-hyväksyttävä haittavaikutus, jonka tutkija katsoi johtuneen aiemmasta antineoplastisesta hoidosta, joka kohdistui erityisesti verisuonten endoteelin kasvutekijään tai VEGF-reseptoriin.
• Tunnettu allergia tai intoleranssi, joka oli tutkijan mielestä ei-hyväksyttävä haittavaikutus, jonka tutkija katsoi johtuneen aiemmasta antineoplastisesta hoidosta, joka kohdistui erityisesti T-solujen kostimulaatioon tai immuunijärjestelmän tarkistuspisteisiin - eli nivolumabiin (OPDIVO), pembrolitsumabiin ( KEYTRUDA), atetsolitsumabi (TECENTRIQ), ipilimumabi (YERVOY) jne.
• Paranemattomat haavat missä tahansa kehon osassa.
• Tunnettu tai epäilty kliinisesti merkittävä aktiivinen verenvuoto.
• Kyvyttömyys niellä suun kautta otettavaa lääkettä; tai huonosti hallitun maha-suolikanavan sairauden esiintyminen, joka voi merkittävästi vaikuttaa suun kautta otettavan tutkimuslääkkeen imeytymiseen - esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, krooninen ripuli (määritelty > 4 löysäksi ulosteeksi päivässä), imeytymishäiriöt tai suolen tukkeuma.
• potilaat, joilla on röntgenkuvaus syövän suuresta hengitysteiden tai verisuonten invaasiosta, tuumorin sisäisestä kavitaatiosta tai runsas hemoptysis (≥ yksi teelusikallinen) edellisten 2 kuukauden aikana.

• Merkittävä sydän- ja verisuonitauti tai tila, mukaan lukien:

  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF), joka on hallitsematon nykyisellä hoidolla.
  • Luokka III tai IV sydän- ja verisuonisairaus New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisten kriteerien mukaan.
  • Hallitsematon rytmihäiriö.
  • Vaikea johtumishäiriö (esim. 3 asteen sydänkatkos).
  • Epästabiili angina pectoris (eli viimeinen episodi ≤ 6 kuukautta ennen protokollan mukaisen hoidon ensimmäistä annosta).
  • Hallitsematon (tutkijan arvion mukaan) verenpainetauti.
  • Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen koehoidon aloittamista.
  • QTcF >450 ms miehillä tai >470 ms naisilla.

• Syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia ≤ 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimussuunnitelman mukaista hoitoannosta, ellei se ole asianmukaisesti hoidettu ja vakaa.

  • Potilaat, jotka saavat terapeuttista ei-kumariiniantikoagulaatiota, ovat kelvollisia, jos he saavat vakaan annoksen (tutkijan arvion mukaan) antikoagulanttia.
• Potilaat, joilla on aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus ja ei-tarttuva keuhkosairaus tai joilla on aiemmin ollut aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus, joka vaatii steroidihoitoa tai jotka voivat häiritä epäillyn lääkkeeseen liittyvän keuhkotoksisuuden havaitsemista tai hoitoa. Potilaat, joilla on keuhkosyöpä, joilla on kaukohistoria (> 3 kuukautta sitten) kemotulehdus kemosädehoidon jälkeen, jotka ovat parantuneet, ovat sallittuja.

Huomautus: Potilaita, joilla on krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), joiden sairaus on hallinnassa (tutkijan arvion mukaan), ei suljeta pois tutkimukseen tullessa.

• Keskushermoston etäpesäke, ellei se ole oireeton ja stabiili ilman muutoksia keskushermoston sairauden tilassa vähintään kahteen (2) viikkoon ennen protokollan edellyttämän hoidon aloittamista.

  • Antikonvulsantti- ja/tai kortikosteroidien ehkäisy (≤ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaava päivittäinen) sallitaan, jos potilaalla on vakaa tai aleneva annos tällaista hoitoa vähintään 14 päivän ajan ennen tutkimussuunnitelman mukaisen hoidon aloittamista.

• Mikä tahansa sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavalla päivässä) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 vuorokauden sisällä ennen protokollan mukaisen hoidon aloittamista.

  • Aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa: Koehenkilöt saavat käyttää kortikosteroideja, joiden systeeminen imeytyminen on minimaalista (esim. paikallinen, okulaarinen, nivelensisäinen, intranasaalinen ja inhalaatio) ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaava päivittäin; ja systeemisten kortikosteroidien fysiologiset korvausannokset ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa päivittäin (esim. hypofysiittipotilailla tarvittava hormonikorvaushoito).

• Aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus.

  • Koehenkilöt, joilla on tyypin I diabetes; kilpirauhasen vajaatoiminta; tai hormonikorvausta vaativat endokriiniset sairaudet, vaikka ne olisivat johtuneet aikaisemmasta immunoterapiasta; ihosairaudet, kuten vitiligo, psoriasis tai hiustenlähtö, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa; tai olosuhteet, joita tutkija ei odota toistuvan ulkoisen laukaisijan puuttuessa, ovat sallittuja.
• Hallitsematon (tutkijan arvion mukaan) tyypin I tai tyypin II diabetes mellitus.
• Tunnettu positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) varalta.

• Mikä tahansa aktiivinen hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio.

  • Hepatiitti B- ja C-testaus vaaditaan ≤ 28 päivää ennen protokollan mukaisen hoidon aloittamista, mukaan lukien vähintään: B-hepatiitti -pinta-antigeeni (HBV sAg); ja hepatiitti C -viruksen vasta-aine (HCV Ab) tai hepatiitti C -viruksen RNA (HCV RNA).
• Kiinteän kasvaimen siirto
• Rokotus millä tahansa heikennetyllä elävällä rokotteella 1 viikon sisällä ennen protokollan mukaisen hoidon aloittamista.

• Aktiivinen toinen pahanlaatuinen kasvain tai aikaisempi toinen pahanlaatuinen kasvain viimeisten 2 vuoden aikana, joka voi tutkijan mielestä häiritä tutkimushoidon arviointia.

  • Poikkeuksia ovat seuraavat sallitut olosuhteet - edellyttäen, että täydellinen remissio saavutettiin vähintään 2 vuotta ennen tutkimussuunnitelman mukaisen hoidon aloittamista JA lisähoitoa (lukuun ottamatta sallittua antiestrogeeni-/androgeenihoitoa tai bisfosfonaatteja) ei ole meneillään tai vaadita tutkimuksen aikana. kausi: ei-melanoomaiset ihosyövät (esim. tyvisolu tai levyepiteeli); pinnallinen virtsarakon syöpä; tai eturauhasen, kohdunkaulan tai rinnan karsinooma in situ.
• Tunnettu psykiatrinen tila, sosiaalinen tilanne tai muu lääketieteellinen tila, jonka tutkija on kohtuudella arvioinut lisäävän tutkimukseen osallistumisen riskiä ei-hyväksyttävästi; tai kieltää tietoisen suostumuksen ymmärtäminen tai antaminen tai suunniteltujen käyntien, hoitoaikataulun, laboratoriotutkimusten ja muiden tutkimusvaatimusten ennakoitu noudattaminen ja tulkinta.