Fase I/II Eval Safety & Prelim Activity Nivolumab Comb W/Vorolanib Pts W/Ildfaste thoraxtumorer

Inklusjonskriterier:

• Signert og datert skriftlig informert samtykke.
• Mann eller kvinne ≥ 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
• Etter å ha kommet videre på minst én tidligere behandlingslinje, eller nektet kjemoterapi, histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av en av følgende:

Doseeskalering og utvidelseskohorter:

• Checkpoint-hemmer-naive ikke-småcellet lungekreftpasienter må ha progrediert med cytotoksisk kjemoterapi i frontlinjen eller ha nektet kjemoterapi og kan ha mottatt opptil tre tidligere behandlingsregimer for stadium IV sykdom forutsatt at ingen regimer inkluderte et anti-PD1- eller PD-L1-middel eller en oral VEGF TKI. Tidligere bevacizumab eller ramucirumab er tillatt.
• Progredierte med sjekkpunkthemmer Pasienter med ikke-småcellet lungekreft må ha progrediert med frontlinje- eller andre sjekkpunkthemmerbehandling og kan ha mottatt opptil tre tidligere behandlingsregimer for stadium IV sykdom forutsatt at ingen regimer inkluderte en oral VEGF TKI. Tidligere bevacizumab eller ramucirumab er tillatt.
• Pasienter med EGFR, ALK, ROS1 og BRAF NSCLC må ha progrediert på en oral TKI og kan ha fått et ubegrenset antall tidligere regimer.
• Tymuskarsinompasienter må ikke være kvalifisert for kirurgisk reseksjon på registreringstidspunktet og kan ha mottatt et hvilket som helst antall tidligere behandlingslinjer forutsatt at ingen regimer inkluderte et anti-PD1- eller PD-L1-middel eller en oral VEGF TKI. Tidligere bevacizumab eller ramucirumab er tillatt.

• Småcellet lungekreftpasienter må ha progrediert med platinabasert kjemoterapi og kan ha mottatt opptil tre tidligere behandlingslinjer for stadium IV sykdom, forutsatt at ingen tidligere kur inkluderte en oral VEGF TKI; tidligere regimer kan inkludere et anti-PD-1- eller PD-L1-middel.

  • Minst én målbar lesjon som definert av RECIST 1.1 som kan følges av CT eller MR.
  • Tilstrekkelig organfunksjon før første dose av protokollindisert behandling, inkludert:
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/µL
• Blodplater ≥ 100 000/µL
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
• Serumkreatinin ≤ 1,5 ganger institusjonell øvre normalgrense (ULN), eller beregnet kreatininclearance ≥ 40 mL/min (i henhold til Cockcroft-Gault-formelen)
• Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (unntatt personer med Gilbert syndrom, som må ha total bilirubin < 3,0 mg/dL)

• Alaninaminotransferase og aspartataminotransferase ≤ 2,5 x ULN, (≤ 5,0 x ULN med dokumenterte levermetastaser)

  • Kvinner må ikke amme.
  • Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 24 timer før de får første dose med protokollindisert behandling.
• Kvinner i fertil alder er definert som enhver kvinne som har opplevd menarche som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal.
• Menopause er klinisk definert som 12 måneders amenoré hos en kvinne over 45 år i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker.

• Hvis menopausal status vurderes for å evaluere fertil potensial, må kvinner < 62 år ha et dokumentert serum follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå innenfor laboratoriets referanseområde for postmenopausale kvinner, for å kunne anses som postmenopausale og ikke i fertil alder. .

  • Kvinner i fertil alder må godta å følge instruksjonene for akseptabel prevensjon, vedlegg 5, fra tidspunktet de signerer samtykke, og i 23 uker etter siste dose av protokollindisert behandling.
  • Menn som ikke er azoospermiske som er seksuelt aktive med kvinner i fertil alder, må godta å følge instruksjonene for akseptabel prevensjon (vedlegg 5), fra tidspunktet for undertegning av samtykke, og i 31 uker etter deres siste dose av protokollindisert behandling.

Ekskluderingskriterier:

• ≤ 28 dager før første dose av protokollindisert behandling:

  • Kreftbehandling med bevacizumab.
  • Større operasjon som krever generell anestesi eller betydelig traumatisk skade.

• ≤ 14 dager før første dose av protokollindisert behandling:

  • Anti-kreftbehandling med et godkjent eller undersøkelsesmiddel (inkludert kjemoterapi, hormonbehandling, målrettet terapi, immunterapi eller biologisk terapi).
  • Radiokirurgi eller strålebehandling. (Merk: En svulstlesjon som ligger i et tidligere bestrålt område regnes som en målbar/mållesjon bare hvis påfølgende sykdomsprogresjon er dokumentert i lesjonen.)
  • Oppstart av ny erytropoietin-, darbepoietin- og/eller bisfosfonatbehandling. (Se avsnitt 9.3.)
  • Mindre operasjon. (Merk: Plassering av en vaskulær tilgangsenhet anses ikke som mindre eller større operasjon.)
  • Alvorlig eller ukontrollert infeksjon.
  • Infeksjon som krever parenteral antibiotika. (Merk: Pasienter med en ikke-alvorlig infeksjon under aktiv behandling og kontrollert med orale antibiotika initiert minst 10 dager før oppstart av protokollindisert behandling er ikke utelukket - f.eks. urinveisinfeksjon kontrollert med orale antibiotika.)
  • Uforklarlig feber > 38,0 ºC.

• ≤ 7 dager før første dose av protokollindisert behandling:

  • Mottak av granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) eller granulocytt-makrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF). (Se avsnitt 9.3.)

• Samtidig bruk av medisiner eller stoffer (f. urtetilskudd eller mat) kjent for å være en sterk hemmer eller sterk induser av CYP3A4.

  • Selv om kortikosteroider anses å være sterke induktorer av CYP3A4, er fysiologiske erstatningsdoser av kortikosteroider ≤ 10 mg daglig prednison eller tilsvarende tillatt (avsnitt 9).

• Utilstrekkelig utvinning fra toksisitet tilskrevet tidligere anti-kreftbehandling.

  • Med unntak av alopecia, fatigue eller perifer nevropati, må pasienter ha kommet seg til ≤ Grad 1 (NCI-CTCAE v5.0) resttoksisitet før første dose av protokollindisert behandling.
  • Pasienter som trenger erstatningsterapi (f. prednison eller skjoldbruskkjertelerstatningsterapi) for endokrine lidelser fra tidligere sjekkpunkthemmerbehandling er tillatt
• Kjent historie med allergi eller intoleranse som, etter utforskerens oppfatning, var en uakseptabel bivirkning tilskrevet av utforskeren til tidligere antineoplastisk behandling spesifikt rettet mot vaskulær endotelial vekstfaktor eller VEGF-reseptoren.
• Kjent historie med allergi eller intoleranse som, etter utforskerens oppfatning, var en uakseptabel bivirkning tilskrevet av utforskeren til tidligere antineoplastisk behandling spesifikt rettet mot T-cellekostimulering eller immunkontrollveier - dvs. nivolumab (OPDIVO), pembrolizumab ( KEYTRUDA), atezolizumab (TECENTRIQ), ipilimumab (YERVOY), etc.
• Ikke-helende sår på noen del av kroppen.
• Kjent eller mistenkt klinisk signifikant aktiv blødning.
• Manglende evne til å svelge orale medisiner; eller tilstedeværelsen av en dårlig kontrollert gastrointestinal lidelse som i betydelig grad kan påvirke absorpsjonen av oralt studiemedikament - f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, kronisk diaré (definert som > 4 løs avføring per dag), malabsorpsjon eller tarmobstruksjon.
• pasienter med radiografisk tegn på større luftveis- eller blodkarinvasjon av kreft, radiografisk tegn på intratumorkavitasjon eller grov hemoptyse (≥ en teskje) i løpet av de foregående 2 månedene.

• Betydelig kardiovaskulær sykdom eller tilstand, inkludert:

  • Kongestiv hjertesvikt (CHF) som er ukontrollert på gjeldende behandling.
  • Klasse III eller IV kardiovaskulær sykdom i henhold til New York Heart Association (NYHA) funksjonelle kriterier.
  • Ukontrollert arytmi.
  • Alvorlig ledningsforstyrrelse (f.eks. 3. grads hjerteblokk).
  • Ustabil angina pectoris (dvs. siste episode ≤ 6 måneder før første dose av protokollindisert behandling).
  • Ukontrollert (per etterforskers vurdering) hypertensjon.
  • Hjerteinfarkt innen 6 måneder før oppstart av prøvebehandling.
  • QTcF >450 ms hos menn, eller >470 ms hos kvinner.

• Dyp venetrombose eller lungeemboli ≤ 4 uker før første dose av protokollindisert behandling, med mindre den er tilstrekkelig behandlet og stabil.

  • Pasienter som får terapeutisk ikke-kumarinantikoagulasjon er kvalifisert, forutsatt at de får en stabil dose (i henhold til forskerens vurdering) av antikoagulant.
• Pasienter med aktiv interstitiell lungesykdom og ikke-infeksiøs pneumonitt eller en historie med aktiv interstitiell lungesykdom eller pneumonitt som krever behandling med steroider eller som kan forstyrre påvisning eller håndtering av mistenkt legemiddelrelatert lungetoksisitet. Pasienter med lungekreft med en ekstern historie (> 3 måneder siden) med lungebetennelse etter cellegiftbehandling som har forsvunnet er tillatt.

Merk: Pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) hvis sykdom er kontrollert (i henhold til etterforskerens vurdering) ved inntreden i prøven, er ikke ekskludert.

• CNS-metastase, med mindre asymptomatisk og stabil uten endring i CNS-sykdomsstatus i minst to (2) uker før oppstart av protokollindisert behandling.

  • Antikonvulsiv og/eller kortikosteroidprofylakse (≤ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende daglig) vil være tillatt dersom pasienten er på en stabil eller avtagende dose av slik behandling i minst 14 dager før oppstart av protokollindisert behandling.

• Enhver tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende daglig) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager før oppstart av protokollindisert behandling.

  • I fravær av aktiv autoimmun sykdom: Pasienter har tillatelse til bruk av kortikosteroider med minimal systemisk absorpsjon (f. topisk, okulær, intraartikulær, intranasal og inhalasjon) ≤ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende daglig; og fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider ≤ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende daglig (f.eks. hormonbehandling som er nødvendig hos pasienter med hypofysitt).

• Aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom.

  • Personer med type I diabetes mellitus; hypotyreose; eller endokrine lidelser som krever hormonerstatning selv om de skyldes tidligere immunterapi; hudsykdommer som vitiligo, psoriasis eller alopecia som ikke krever systemisk behandling; eller forhold som etterforskeren ikke forventer vil gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, tillates å melde seg inn.
• Ukontrollert (per etterforskers vurdering) type I eller type II diabetes mellitus.
• Kjent positiv test for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).

• Enhver aktiv hepatitt B- eller hepatitt C-infeksjon.

  • Hepatitt B- og C-testing kreves ≤ 28 dager før oppstart av protokollindisert behandling, inkludert minst: Hepatitt B overflateantigen (HBV sAg); og hepatitt C virus antistoff (HCV Ab) eller hepatitt C virus RNA (HCV RNA).
• Solid tumortransplantasjon
• Vaksinasjon med eventuell svekket levende vaksine innen 1 uke før oppstart av protokollindisert behandling.

• Aktiv andre malignitet eller historie med en tidligere andre malignitet i løpet av de siste 2 årene som etter etterforskerens oppfatning kan forstyrre deres vurdering av studiebehandling.

  • Unntak inkluderer følgende tillatte forhold - forutsatt at en fullstendig remisjon ble oppnådd minst 2 år før oppstart av protokollindisert behandling OG ingen tilleggsterapi (med unntak av tillatt anti-østrogen/androgenbehandling eller bisfosfonater) er pågående eller nødvendig under forsøket periode: ikke-melanom hudkreft (f.eks. basal eller plateepitel); overfladisk blærekreft; eller karsinom in situ i prostata, livmorhalsen eller brystet.
• Kjent psykiatrisk tilstand, sosial omstendighet eller annen medisinsk tilstand som med rimelighet vurderes av etterforskeren til å uakseptabelt øke risikoen for studiedeltakelse; eller å forby forståelse eller gjengivelse av informert samtykke eller forventet overholdelse og tolkning av planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studiekrav.