Fase I/II Sicurezza della valutazione e attività preliminare Nivolumab Comb con Vorolanib Pts con Tumori toracici refrattari

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto firmato e datato.
• Maschio o femmina ≥ 18 anni di età.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
• Aver progredito su almeno una precedente linea di terapia, o aver rifiutato la chemioterapia, diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di uno dei seguenti:

Aumento della dose e coorti di espansione:

• I pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule naïve agli inibitori del checkpoint devono essere progrediti con chemioterapia citotossica di prima linea o aver rifiutato la chemioterapia e possono aver ricevuto fino a tre regimi di trattamento precedenti per la malattia in stadio IV, a condizione che nessun regime includesse un agente anti-PD1 o PD-L1 o un VEGF TKI orale. È consentito il precedente bevacizumab o ramucirumab.
• Progressione con inibitore del checkpoint I pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule devono essere progrediti con una terapia di prima linea o con un secondo inibitore del checkpoint e possono aver ricevuto fino a tre regimi di trattamento precedenti per la malattia in stadio IV, a condizione che nessun regime includesse un TKI VEGF orale. È consentito il precedente bevacizumab o ramucirumab.
• I pazienti con NSCLC EGFR, ALK, ROS1 e BRAF devono essere progrediti con un TKI orale e possono aver ricevuto un numero illimitato di regimi precedenti.
• I pazienti con carcinoma timico non devono essere idonei per la resezione chirurgica al momento dell'arruolamento e possono aver ricevuto un numero qualsiasi di precedenti linee di terapia a condizione che nessun regime includesse un agente anti-PD1 o PD-L1 o un VEGF TKI orale. È consentito il precedente bevacizumab o ramucirumab.

• I pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule devono essere progrediti con chemioterapia a base di platino e possono aver ricevuto fino a tre precedenti linee di terapia per la malattia in stadio IV, a condizione che nessun regime precedente includesse un VEGF TKI orale; regimi precedenti possono includere un agente anti-PD-1 o PD-L1.

  • Almeno una lesione misurabile come definita da RECIST 1.1 che può essere seguita da TC o RM.
  • Adeguata funzionalità degli organi prima della prima dose del trattamento indicato dal protocollo, tra cui:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/µL
• Piastrine ≥ 100.000/µL
• Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore normale istituzionale (ULN) o clearance della creatinina calcolata ≥ 40 mL/min (secondo la formula di Cockcroft-Gault)
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (tranne i soggetti con sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL)

• Alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi ≤ 2,5 x ULN, (≤ 5,0 x ULN con metastasi epatiche documentate)

  • Le donne non devono allattare.
  • Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 24 ore prima di ricevere la prima dose del trattamento indicato dal protocollo.
• Le donne in età fertile sono definite come tutte le donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o non sono in postmenopausa.
• La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna di età superiore ai 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche.

• Se lo stato menopausale è considerato ai fini della valutazione del potenziale fertile, le donne < 62 anni di età devono avere un livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) documentato all'interno dell'intervallo di riferimento di laboratorio per le donne in postmenopausa, al fine di essere considerate in postmenopausa e non potenzialmente fertili .

  • Le donne in età fertile devono accettare di seguire le istruzioni per una contraccezione accettabile Appendice 5 dal momento della firma del consenso e per 23 settimane dopo l'ultima dose del trattamento indicato dal protocollo.
  • Gli uomini non azoospermici che sono sessualmente attivi con donne in età fertile devono accettare di seguire le istruzioni per una contraccezione accettabile (Appendice 5), dal momento della firma del consenso e per 31 settimane dopo l'ultima dose del trattamento indicato dal protocollo.

Criteri di esclusione:

• ≤ 28 giorni prima della prima dose del trattamento indicato dal protocollo:

  • Trattamento antitumorale con bevacizumab.
  • Chirurgia maggiore che richiede anestesia generale o lesioni traumatiche significative.

• ≤ 14 giorni prima della prima dose del trattamento indicato dal protocollo:

  • Terapia antitumorale con un agente approvato o sperimentale (inclusa chemioterapia, terapia ormonale, terapia mirata, immunoterapia o terapia biologica).
  • Radiochirurgia o radioterapia. (Nota: una lesione tumorale situata in un'area precedentemente irradiata è considerata una lesione misurabile/target solo se nella lesione è stata documentata la successiva progressione della malattia.)
  • Inizio di una nuova terapia con eritropoietina, darbepoietina e/o bifosfonati. (Vedi Sezione 9.3.)
  • Chirurgia minore. (Nota: il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare non è considerato intervento chirurgico minore o maggiore.)
  • Infezione grave o incontrollata.
  • Infezione che richiede antibiotici parenterali. (Nota: non sono esclusi i pazienti con un'infezione non grave in trattamento attivo e controllati con antibiotici orali iniziati almeno 10 giorni prima dell'inizio del trattamento indicato dal protocollo - ad es. infezione del tratto urinario controllata con antibiotici orali.)
  • Febbre inspiegabile > 38,0 ºC.

• ≤ 7 giorni prima della prima dose del trattamento indicato dal protocollo:

  • Ricezione del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) o del fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF). (Vedi Sezione 9.3.)

• L'uso concomitante di farmaci o sostanze (ad es. integratore a base di erbe o cibo) noto per essere un forte inibitore o un forte induttore del CYP3A4.

  • Sebbene i corticosteroidi siano considerati forti induttori del CYP3A4, sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi ≤ 10 mg al giorno di prednisone o equivalente (Sezione 9).

• Recupero inadeguato dalla tossicità attribuita alla precedente terapia antitumorale.

  • Ad eccezione di alopecia, affaticamento o neuropatia periferica, i pazienti devono aver recuperato una tossicità residua di grado ≤ 1 (NCI-CTCAE v5.0) prima della prima dose del trattamento indicato dal protocollo.
  • Pazienti che necessitano di terapia sostitutiva (ad es. prednisone o terapia sostitutiva della tiroide) per i disturbi endocrini derivanti da una precedente terapia con inibitori del checkpoint sono consentiti
• Storia nota di allergia o intolleranza che, a parere dello sperimentatore, era una reazione avversa inaccettabile attribuita dallo sperimentatore a qualsiasi precedente terapia antineoplastica mirata specificamente al fattore di crescita dell'endotelio vascolare o al recettore VEGF.
• Storia nota di allergia o intolleranza che, a parere dello sperimentatore, era una reazione avversa inaccettabile attribuita dallo sperimentatore a qualsiasi precedente terapia antineoplastica mirata specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint immunitario - ovvero nivolumab (OPDIVO), pembrolizumab ( KEYTRUDA), atezolizumab (TECENTRIQ), ipilimumab (YERVOY), ecc.
• Ferite che non guariscono su qualsiasi parte del corpo.
• Sanguinamento attivo clinicamente significativo noto o sospetto.
• Incapacità di deglutire farmaci per via orale; o la presenza di un disturbo gastrointestinale scarsamente controllato che potrebbe influenzare significativamente l'assorbimento del farmaco orale in studio - ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa, diarrea cronica (definita come > 4 feci molli al giorno), malassorbimento o ostruzione intestinale.
• pazienti con evidenza radiografica di grave invasione delle vie aeree o dei vasi sanguigni da parte del cancro, evidenza radiografica di cavitazione intratumorale o emottisi macroscopica (≥ un cucchiaino da tè) nei 2 mesi precedenti.

• Malattie o condizioni cardiovascolari significative tra cui:

  • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) incontrollata con la terapia attuale.
  • Malattia cardiovascolare di classe III o IV secondo i criteri funzionali della New York Heart Association (NYHA).
  • Aritmia incontrollata.
  • Grave disturbo della conduzione (ad es. blocco cardiaco di 3° grado).
  • Angina pectoris instabile (cioè ultimo episodio ≤ 6 mesi prima della prima dose del trattamento indicato dal protocollo).
  • Ipertensione incontrollata (secondo il giudizio dello sperimentatore).
  • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento di prova.
  • QTcF >450 ms negli uomini o >470 ms nelle donne.

• Trombosi venosa profonda o embolia polmonare ≤ 4 settimane prima della prima dose del trattamento indicato dal protocollo, a meno che non sia adeguatamente trattato e stabile.

  • I pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici non cumarinici sono idonei, a condizione che assumano una dose stabile (secondo il giudizio dello sperimentatore) di anticoagulante.
• Pazienti con malattia polmonare interstiziale attiva e polmonite non infettiva o anamnesi di malattia polmonare interstiziale attiva o polmonite che richiedono trattamento con steroidi o che possono interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco. Sono ammessi i pazienti con cancro del polmone con una storia remota (> 3 mesi fa) di polmonite a seguito di trattamento chemio-radioterapico che si è risolto.

Nota: i pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) la cui malattia è controllata (secondo il giudizio dello sperimentatore) all'ingresso nello studio non sono esclusi.

• Metastasi del SNC, a meno che non siano asintomatiche e stabili senza alcun cambiamento nello stato della malattia del SNC per almeno due (2) settimane prima dell'inizio del trattamento indicato dal protocollo.

  • La profilassi con anticonvulsivanti e/o corticosteroidi (≤ 10 mg/giorno di prednisone o equivalente al giorno) sarà consentita se il paziente assume una dose stabile o decrescente di tale trattamento per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento indicato dal protocollo.

• Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg/die di prednisone o equivalente giornaliero) o altri farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento indicato dal protocollo.

  • In assenza di malattia autoimmune attiva: ai soggetti è consentito l'uso di corticosteroidi con assorbimento sistemico minimo (ad es. topico, oculare, intrarticolare, intranasale e per inalazione) ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente al giorno; e dosi fisiologiche sostitutive di corticosteroidi sistemici ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente giornaliero (ad es. terapia ormonale sostitutiva necessaria nei pazienti con ipofisite).

• Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta.

  • Soggetti con diabete mellito di tipo I; ipotiroidismo; o disturbi endocrini che richiedono la sostituzione ormonale anche se dovuti a precedente immunoterapia; disturbi della pelle come vitiligine, psoriasi o alopecia che non richiedono un trattamento sistemico; o le condizioni che lo sperimentatore non prevede si ripetano in assenza di un fattore scatenante esterno sono autorizzate all'arruolamento.
• Diabete mellito di tipo I o II non controllato (secondo il giudizio dello sperimentatore).
• Test positivo noto per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

• Qualsiasi infezione attiva da epatite B o epatite C.

  • Test dell'epatite B e C richiesti ≤ 28 giorni prima dell'inizio del trattamento indicato dal protocollo, inclusi almeno: antigene di superficie dell'epatite B (HBV sAg); e l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV Ab) o l'RNA del virus dell'epatite C (HCV RNA).
• Trapianto di tumore solido
• Immunizzazione con qualsiasi vaccino vivo attenuato entro 1 settimana prima dell'inizio del trattamento indicato dal protocollo.

• Seconda neoplasia attiva o anamnesi di una seconda neoplasia precedente negli ultimi 2 anni che potrebbe, a parere dello sperimentatore, interferire con la valutazione del trattamento in studio.

  • Le eccezioni includono le seguenti condizioni consentite - a condizione che sia stata raggiunta una remissione completa almeno 2 anni prima dell'inizio del trattamento indicato dal protocollo E nessuna terapia aggiuntiva (con l'eccezione della terapia antiestrogenica/androgena consentita o dei bifosfonati) è in corso o richiesta durante lo studio periodo: tumori cutanei non melanoma (ad es. cellula basale o squamosa); carcinoma superficiale della vescica; o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.
• Condizione psichiatrica nota, circostanza sociale o altra condizione medica ragionevolmente giudicata dallo sperimentatore per aumentare in modo inaccettabile il rischio di partecipazione allo studio; o per proibire la comprensione o la prestazione del consenso informato o la conformità anticipata e l'interpretazione delle visite programmate, del programma di trattamento, dei test di laboratorio e di altri requisiti dello studio.