Faza I/II Ocena bezpieczeństwa i aktywność wstępna Niwolumab Grzebień W/Vorolanib Pts W/Oporne na leczenie guzy klatki piersiowej

Kryteria przyjęcia:

• Podpisana i opatrzona datą pisemna świadoma zgoda.
• Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 lat.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Po postępach w co najmniej jednej wcześniejszej linii terapii lub odmowie chemioterapii, potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie rozpoznaniem jednego z następujących:

Kohorty zwiększania i rozszerzania dawki:

• Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których wcześniej nie stosowano inhibitorów punktów kontrolnych, musieli mieć progresję podczas chemioterapii cytotoksycznej pierwszego rzutu lub odmówić chemioterapii i mogli otrzymać do trzech wcześniejszych schematów leczenia choroby w stadium IV, pod warunkiem, że żaden ze schematów nie obejmował czynnika anty-PD1 lub PD-L1 lub doustny TKI VEGF. Dozwolone jest wcześniejsze podanie bewacyzumabu lub ramucyrumabu.
• Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z inhibitorem punktu kontrolnego musieli mieć progresję choroby na pierwszej linii leczenia lub drugim inhibitorem punktu kontrolnego i mogli otrzymać do trzech wcześniejszych schematów leczenia choroby w stadium IV, pod warunkiem, że żaden ze schematów nie obejmował doustnego TKI VEGF. Dozwolone jest wcześniejsze podanie bewacyzumabu lub ramucyrumabu.
• Pacjenci z NSCLC EGFR, ALK, ROS1 i BRAF musieli mieć progresję po doustnym TKI i mogli otrzymać nieograniczoną liczbę wcześniejszych schematów leczenia.
• Pacjenci z rakiem grasicy nie mogą kwalifikować się do resekcji chirurgicznej w momencie włączenia do badania i mogli otrzymać dowolną liczbę wcześniejszych linii leczenia, pod warunkiem, że żaden schemat nie obejmował środka anty-PD1 lub PD-L1 ani doustnego TKI VEGF. Dozwolone jest wcześniejsze podanie bewacyzumabu lub ramucyrumabu.

• Pacjenci z drobnokomórkowym rakiem płuc musieli mieć progresję w trakcie chemioterapii opartej na związkach platyny i mogli otrzymać do trzech wcześniejszych linii leczenia choroby w stadium IV, pod warunkiem, że wcześniejszy schemat nie obejmował doustnego TKI VEGF; wcześniejsze schematy mogą obejmować środek anty-PD-1 lub PD-L1.

  • Co najmniej jedna mierzalna zmiana zdefiniowana w RECIST 1.1, po której można wykonać tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny.
  • Odpowiednia czynność narządów przed podaniem pierwszej dawki leczenia wskazanego w protokole, w tym:
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/µl
• Płytki krwi ≥ 100 000/µL
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 razy górna granica normy (GGN) lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta)
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić < 3,0 mg/dl)

• Aminotransferaza alaninowa i aminotransferaza asparaginianowa ≤ 2,5 x GGN (≤ 5,0 x GGN z udokumentowanymi przerzutami do wątroby)

  • Kobiety nie mogą karmić piersią.
  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 24 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki leczenia wskazanego w protokole.
• Kobietę w wieku rozrodczym definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki, która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników) lub nie jest po menopauzie.
• Klinicznie menopauzę definiuje się jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety w wieku powyżej 45 lat, przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych.

• Jeśli stan menopauzalny jest brany pod uwagę w celu oceny zdolności do zajścia w ciążę, kobiety w wieku < 62 lat muszą mieć udokumentowane stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy mieszczące się w laboratoryjnym zakresie referencyjnym dla kobiet po menopauzie, aby można je było uznać za pomenopauzalne i nieposiadające zdolności do zajścia w ciążę .

  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących dopuszczalnej antykoncepcji Załącznik 5 od momentu podpisania zgody i przez 23 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki leczenia wskazanego w protokole.
  • Mężczyźni bez azoospermii, którzy są aktywni seksualnie z kobietami w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących dopuszczalnej antykoncepcji (załącznik 5) od momentu podpisania zgody i przez 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia wskazanego w protokole.

Kryteria wyłączenia:

• ≤ 28 dni przed pierwszą dawką leczenia wskazanego w protokole:

  • Leczenie przeciwnowotworowe bewacizumabem.
  • Poważna operacja wymagająca znieczulenia ogólnego lub znacznego urazu.

• ≤ 14 dni przed pierwszą dawką leczenia wskazanego w protokole:

  • Terapia przeciwnowotworowa zatwierdzonym lub badanym środkiem (w tym chemioterapia, terapia hormonalna, terapia celowana, immunoterapia lub terapia biologiczna).
  • Radiochirurgia lub radioterapia. (Uwaga: zmiana nowotworowa zlokalizowana na obszarze uprzednio napromieniowanym jest uważana za zmianę mierzalną/docelową tylko wtedy, gdy w zmianie udokumentowano późniejszą progresję choroby).
  • Rozpoczęcie nowej terapii erytropoetyną, darbepoetyną i/lub bisfosfonianami. (Patrz Sekcja 9.3.)
  • Drobna operacja. (Uwaga: Umieszczenie urządzenia dostępu naczyniowego nie jest uważane za mniejszą lub większą operację).
  • Poważna lub niekontrolowana infekcja.
  • Zakażenie wymagające pozajelitowego podawania antybiotyków. (Uwaga: nie wyklucza się pacjentów z mniej poważną infekcją w trakcie aktywnego leczenia i kontrolowanych antybiotykami doustnymi, rozpoczętymi co najmniej 10 dni przed rozpoczęciem leczenia wskazanego w protokole – np. zakażenie dróg moczowych kontrolowane doustnymi antybiotykami).
  • Niewyjaśniona gorączka > 38,0ºC.

• ≤ 7 dni przed pierwszą dawką leczenia wskazanego w protokole:

  • Otrzymanie czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) lub czynnika wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF). (Patrz Sekcja 9.3.)

• Jednoczesne stosowanie jakichkolwiek leków lub substancji (np. suplementy ziołowe lub żywność), o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub silnymi induktorami CYP3A4.

  • Chociaż uważa się, że kortykosteroidy są silnymi induktorami CYP3A4, dopuszczalne są fizjologiczne dawki zastępcze kortykosteroidów ≤ 10 mg prednizonu na dobę lub równoważne (Rozdział 9).

• Niewystarczająca poprawa po toksyczności przypisywanej wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej.

  • Z wyjątkiem łysienia, zmęczenia lub neuropatii obwodowej, przed podaniem pierwszej dawki leczenia wskazanego w protokole pacjenci muszą powrócić do poziomu toksyczności ≤ stopnia 1 (NCI-CTCAE v5.0).
  • Pacjenci wymagający terapii zastępczej (np. prednizon lub terapia zastępcza tarczycy) w przypadku zaburzeń endokrynologicznych z wcześniejszej terapii inhibitorami punktów kontrolnych są dozwolone
• Znana historia alergii lub nietolerancji, która w opinii badacza była niedopuszczalną reakcją niepożądaną przypisywaną przez badacza jakiemukolwiek wcześniejszemu leczeniu przeciwnowotworowemu skierowanemu konkretnie na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego lub receptor VEGF.
• Znana historia alergii lub nietolerancji, która w opinii badacza była niedopuszczalnym działaniem niepożądanym, przypisywanym przez badacza jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej ukierunkowanej na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego – tj. niwolumab (OPDIVO), pembrolizumab ( KEYTRUDA), atezolizumab (TECENTRIQ), ipilimumab (YERVOY) itp.
• Niegojące się rany na dowolnej części ciała.
• Znane lub podejrzewane klinicznie istotne czynne krwawienie.
• Niezdolność do połykania leków doustnych; lub obecność słabo kontrolowanego zaburzenia żołądkowo-jelitowego, które mogłoby znacząco wpłynąć na wchłanianie doustnego badanego leku – np. Choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, przewlekła biegunka (zdefiniowana jako > 4 luźne stolce dziennie), zespół złego wchłaniania lub niedrożność jelit.
• pacjenci z radiograficznymi dowodami naciekania dużych dróg oddechowych lub naczyń krwionośnych przez nowotwór, radiograficznymi dowodami kawitacji wewnątrz guza lub makroskopowym krwiopluciem (≥ jedna łyżeczka do herbaty) w ciągu ostatnich 2 miesięcy.

• Poważna choroba lub stan układu krążenia, w tym:

  • Zastoinowa niewydolność serca (CHF), która jest niekontrolowana przy obecnym leczeniu.
  • Choroba sercowo-naczyniowa klasy III lub IV według kryteriów funkcjonalnych New York Heart Association (NYHA).
  • Niekontrolowana arytmia.
  • Poważne zaburzenia przewodzenia (np. blok serca III stopnia).
  • Niestabilna dławica piersiowa (tj. ostatni epizod ≤ 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leczenia wskazanego w protokole).
  • Niekontrolowane (według oceny badacza) nadciśnienie tętnicze.
  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia próbnego.
  • QTcF >450 ms u mężczyzn lub >470 ms u kobiet.

• Zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna ≤ 4 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia wskazanego w protokole, chyba że jest odpowiednio leczona i stabilna.

  • Pacjenci otrzymujący terapeutyczne antykoagulanty inne niż kumaryna kwalifikują się, pod warunkiem, że przyjmują stabilną dawkę (według oceny badacza) antykoagulantu.
• Pacjenci z czynną śródmiąższową chorobą płuc i niezakaźnym zapaleniem płuc lub czynną śródmiąższową chorobą płuc lub zapaleniem płuc w wywiadzie, wymagający leczenia steroidami lub mogący zakłócać wykrywanie lub leczenie podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem. Dopuszcza się pacjentów z rakiem płuca z odległą historią (> 3 miesiące temu) zapalenia płuc po chemio-radioterapii, które ustąpiło.

Uwaga: Pacjenci z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP), których choroba jest kontrolowana (według oceny badacza) w chwili włączenia do badania, nie są wykluczeni.

• Przerzuty do OUN, chyba że są bezobjawowe i stabilne, bez zmiany statusu choroby OUN przez co najmniej dwa (2) tygodnie przed rozpoczęciem leczenia wskazanego w protokole.

  • Profilaktyka przeciwdrgawkowa i (lub) kortykosteroidowa (≤ 10 mg/dobę prednizonu lub równoważna dawka na dobę) będzie dozwolona, ​​jeśli pacjent przyjmuje stabilną lub zmniejszającą się dawkę takiego leczenia przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia wskazanego w protokole.

• Każdy stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (> 10 mg/dobę prednizonu lub równoważną dawką na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia wskazanego w protokole.

  • W przypadku braku czynnej choroby autoimmunologicznej: Pacjentom wolno stosować kortykosteroidy o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym (np. miejscowo, do oka, dostawowo, donosowo i wziewnie) ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika na dobę; oraz fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednik na dobę (np. hormonalna terapia zastępcza konieczna u pacjentów z zapaleniem przysadki).

• Aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna.

  • Osoby z cukrzycą typu I; niedoczynność tarczycy; lub zaburzenia endokrynologiczne wymagające hormonalnej terapii hormonalnej, nawet jeśli były spowodowane wcześniejszą immunoterapią; choroby skóry takie jak bielactwo, łuszczyca czy łysienie niewymagające leczenia ogólnoustrojowego; lub stany, które według badacza nie spodziewają się ponownego wystąpienia w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą zostać zarejestrowane.
• Niekontrolowana (według oceny badacza) cukrzyca typu I lub typu II.
• Znany pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).

• Jakakolwiek czynna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B lub typu C.

  • Wymagane badanie na zapalenie wątroby typu B i C ≤ 28 dni przed rozpoczęciem leczenia wskazanego w protokole, w tym co najmniej: antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg); oraz przeciwciało wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV Ab) lub RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV RNA).
• Przeszczep guza litego
• Immunizacja jakąkolwiek atenuowaną żywą szczepionką w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem leczenia wskazanego w protokole.

• Czynna druga choroba nowotworowa lub historia wcześniejszej drugiej choroby nowotworowej w ciągu ostatnich 2 lat, która zdaniem badacza mogłaby wpłynąć na ocenę badanego leczenia.

  • Wyjątki obejmują następujące dozwolone warunki - pod warunkiem, że całkowita remisja została osiągnięta co najmniej 2 lata przed rozpoczęciem leczenia wskazanego w protokole ORAZ żadna dodatkowa terapia (z wyjątkiem dozwolonej terapii antyestrogenowej/androgenowej lub bisfosfonianów) nie jest w toku ani nie jest wymagana w trakcie badania okres: nieczerniakowe nowotwory skóry (np. komórka podstawna lub płaskonabłonkowa); powierzchowny rak pęcherza moczowego; lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.
• Znany stan psychiczny, sytuacja społeczna lub inny stan medyczny, który badacz rozsądnie ocenił jako niedopuszczalnie zwiększający ryzyko udziału w badaniu; lub zakazać rozumienia lub udzielania świadomej zgody lub przewidywanego przestrzegania i interpretacji zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań dotyczących badań.