Fase I/II Eval Safety & Prelim Activity Nivolumab Comb W/Vorolanib Pts W/Ildfaste thoraxtumorer

Inklusionskriterier:

• Underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke.
• Mand eller kvinde ≥ 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
• Efter at have gjort fremskridt på mindst én tidligere behandlingslinje eller nægtet kemoterapi, histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af en af ​​følgende:

Dosiseskalering og -udvidelseskohorter:

• Checkpoint-hæmmer-naive ikke-småcellet lungecancer-patienter skal have udviklet sig i frontlinje-cytotoksisk kemoterapi eller have afvist kemoterapi og kan have modtaget op til tre tidligere behandlingsregimer for sygdomsstadie IV, forudsat at ingen regimer inkluderede et anti-PD1- eller PD-L1-middel eller en oral VEGF TKI. Tidligere bevacizumab eller ramucirumab er tilladt.
• Fremskridt med checkpoint-hæmmer Ikke-småcellet lungecancer-patienter skal have udviklet sig i front-line eller anden checkpoint-hæmmerbehandling og kan have modtaget op til tre tidligere behandlingsregimer for sygdomsstadie IV, forudsat at ingen regimer inkluderede en oral VEGF TKI. Tidligere bevacizumab eller ramucirumab er tilladt.
• Patienter med EGFR, ALK, ROS1 og BRAF NSCLC skal have progredieret på en oral TKI og kan have modtaget et ubegrænset antal tidligere regimer.
• Tymuskarcinompatienter må ikke være berettiget til kirurgisk resektion på tilmeldingstidspunktet og kan have modtaget et hvilket som helst antal tidligere behandlingslinjer, forudsat at ingen regimer inkluderede et anti-PD1- eller PD-L1-middel eller en oral VEGF TKI. Tidligere bevacizumab eller ramucirumab er tilladt.

• Småcellet lungekræftpatienter skal have udviklet sig med platinbaseret kemoterapi og kan have modtaget op til tre tidligere behandlingslinjer for sygdomsstadie IV, forudsat at ingen tidligere kur inkluderede en oral VEGF TKI; tidligere kure kan omfatte et anti-PD-1- eller PD-L1-middel.

  • Mindst én målbar læsion som defineret af RECIST 1.1, som kan efterfølges af CT eller MR.
  • Tilstrækkelig organfunktion forud for første dosis af protokol-indiceret behandling, herunder:
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/µL
• Blodplader ≥ 100.000/µL
• Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
• Serumkreatinin ≤ 1,5 gange institutionel øvre normalgrænse (ULN), eller beregnet kreatininclearance ≥ 40 ml/min (i henhold til Cockcroft-Gault-formlen)
• Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som skal have total bilirubin < 3,0 mg/dL)

• Alaninaminotransferase og aspartataminotransferase ≤ 2,5 x ULN, (≤ 5,0 x ULN med dokumenterede levermetastaser)

  • Kvinder må ikke amme.
  • Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 24 timer før de får første dosis af protokolindiceret behandling.
• Kvinder i den fødedygtige alder defineres som enhver kvinde, der har oplevet menarche, som ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal.
• Menopause er klinisk defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde over 45 år i fravær af andre biologiske eller fysiologiske årsager.

• Hvis menopausal status overvejes med henblik på at evaluere den fødedygtige potentiale, skal kvinder < 62 år have et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau inden for laboratoriets referenceområde for postmenopausale kvinder for at blive betragtet som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder. .

  • Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at følge instruktionerne for acceptabel prævention Bilag 5 fra tidspunktet for underskrivelse af samtykke og i 23 uger efter deres sidste dosis af protokol-indiceret behandling.
  • Mænd, der ikke er azoospermiske, og som er seksuelt aktive med kvinder i den fødedygtige alder, skal acceptere at følge instruktionerne for acceptabel prævention (bilag 5), fra tidspunktet for underskrivelse af samtykke og i 31 uger efter deres sidste dosis af protokol-indiceret behandling.

Ekskluderingskriterier:

• ≤ 28 dage før første dosis af protokol-indiceret behandling:

  • Anti-cancer behandling med bevacizumab.
  • Større operation, der kræver generel anæstesi eller betydelig traumatisk skade.

• ≤ 14 dage før første dosis af protokol-indiceret behandling:

  • Anti-kræftbehandling med et godkendt eller forsøgsmiddel (herunder kemoterapi, hormonbehandling, målrettet terapi, immunterapi eller biologisk terapi).
  • Strålekirurgi eller strålebehandling. (Bemærk: En tumorlæsion beliggende i et tidligere bestrålet område betragtes kun som en målbar/mållæsion, hvis efterfølgende sygdomsprogression er blevet dokumenteret i læsionen.)
  • Påbegyndelse af en ny erythropoietin-, darbepoietin- og/eller bisphosphonatbehandling. (Se afsnit 9.3.)
  • Mindre operation. (Bemærk: Placering af en vaskulær adgangsenhed betragtes ikke som mindre eller større operation.)
  • Alvorlig eller ukontrolleret infektion.
  • Infektion, der kræver parenterale antibiotika. (Bemærk: Patienter med en ikke-alvorlig infektion under aktiv behandling og kontrolleret med orale antibiotika påbegyndt mindst 10 dage før påbegyndelse af protokol-indiceret behandling er ikke udelukket - f.eks. urinvejsinfektion kontrolleret med orale antibiotika.)
  • Uforklarlig feber > 38,0 ºC.

• ≤ 7 dage før første dosis af protokol-indiceret behandling:

  • Modtagelse af granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) eller granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF). (Se afsnit 9.3.)

• Samtidig brug af medicin eller stoffer (f. urtetilskud eller mad) kendt for at være en stærk hæmmer eller stærk inducer af CYP3A4.

  • Selvom kortikosteroider anses for at være stærke inducere af CYP3A4, er fysiologiske erstatningsdoser af kortikosteroider ≤ 10 mg dagligt prednison eller tilsvarende tilladt (afsnit 9).

• Utilstrækkelig helbredelse fra toksicitet tilskrevet tidligere anti-cancerbehandling.

  • Med undtagelse af alopeci, træthed eller perifer neuropati skal patienterne være restitueret til ≤ Grad 1 (NCI-CTCAE v5.0) resterende toksicitet før første dosis af protokol-indiceret behandling.
  • Patienter, der har behov for erstatningsterapi (f. prednison eller thyreoidea substitutionsterapi) til endokrine lidelser fra tidligere checkpoint-hæmmerbehandling er tilladt
• Kendt historie med allergi eller intolerance, som efter investigators mening var en uacceptabel bivirkning, som af investigator tilskrives enhver tidligere anti-neoplastisk behandling, der specifikt retter sig mod vaskulær endotelvækstfaktor eller VEGF-receptoren.
• Kendt historie med allergi eller intolerance, som efter investigatorens mening var en uacceptabel bivirkning, som af investigatoren tilskrives enhver tidligere anti-neoplastisk behandling, der specifikt retter sig mod T-celle-costimulering eller immun checkpoint-veje - dvs nivolumab (OPDIVO), pembrolizumab ( KEYTRUDA), atezolizumab (TECENTRIQ), ipilimumab (YERVOY) osv.
• Ikke-helende sår på nogen del af kroppen.
• Kendt eller formodet klinisk signifikant aktiv blødning.
• Manglende evne til at sluge oral medicin; eller tilstedeværelsen af ​​en dårligt kontrolleret mave-tarmlidelse, der signifikant kunne påvirke absorptionen af ​​oralt studielægemiddel - f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa, kronisk diarré (defineret som > 4 løs afføring om dagen), malabsorption eller tarmobstruktion.
• patienter med radiografisk tegn på større luftvejs- eller blodkarinvasion af kræft, radiografisk tegn på intra-tumor kavitation eller grov hæmoptyse (≥ en teskefuld) inden for de foregående 2 måneder.

• Betydelig kardiovaskulær sygdom eller tilstand, herunder:

  • Kongestiv hjertesvigt (CHF), der er ukontrolleret på nuværende terapi.
  • Klasse III eller IV kardiovaskulær sygdom i henhold til New York Heart Association (NYHA) funktionelle kriterier.
  • Ukontrolleret arytmi.
  • Alvorlig ledningsforstyrrelse (f. 3. grads hjerteblok).
  • Ustabil angina pectoris (dvs. sidste episode ≤ 6 måneder før første dosis af protokol-indiceret behandling).
  • Ukontrolleret (per investigator vurdering) hypertension.
  • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før start af forsøgsbehandling.
  • QTcF >450 ms hos mænd eller >470 ms hos kvinder.

• Dyb venetrombose eller lungeemboli ≤ 4 uger før første dosis af protokolindiceret behandling, medmindre den er tilstrækkeligt behandlet og stabil.

  • Patienter, der får terapeutisk non-coumarin antikoagulering, er berettigede, forudsat at de er på en stabil dosis (ifølge investigators vurdering) af antikoagulant.
• Patienter med aktiv interstitiel lungesygdom og ikke-infektiøs pneumonitis eller en historie med aktiv interstitiel lungesygdom eller pneumonitis, der kræver behandling med steroider, eller som kan interferere med påvisning eller håndtering af formodet lægemiddelrelateret lungetoksicitet. Patienter med lungekræft med en fjern historie (> 3 måneder siden) med lungebetændelse efter kemo-strålebehandling, der er løst, er tilladt.

Bemærk: Patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), hvis sygdom er kontrolleret (ifølge investigators vurdering) ved start af forsøget, er ikke udelukket.

• CNS-metastase, medmindre den er asymptomatisk og stabil uden ændring i CNS-sygdomsstatus i mindst to (2) uger før påbegyndelse af protokol-indiceret behandling.

  • Antikonvulsiv og/eller kortikosteroidprofylakse (≤ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende dagligt) vil være tilladt, hvis patienten er på en stabil eller faldende dosis af en sådan behandling i mindst 14 dage før påbegyndelse af protokol-indiceret behandling.

• Enhver tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende dagligt) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før påbegyndelse af protokol-indiceret behandling.

  • I fravær af aktiv autoimmun sygdom: Forsøgspersoner er tilladt at bruge kortikosteroider med minimal systemisk absorption (f. topisk, okulær, intraartikulær, intranasal og inhalation) ≤ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende dagligt; og fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider ≤ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende dagligt (f.eks. hormonsubstitutionsbehandling, der er nødvendig hos patienter med hypofysitis).

• Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom.

  • Personer med type I diabetes mellitus; hypothyroidisme; eller endokrine lidelser, der kræver hormonudskiftning, selv om de skyldes forudgående immunterapi; hudlidelser såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci, der ikke kræver systemisk behandling; eller forhold, som efterforskeren ikke forventer vil gentage sig i mangel af en ekstern trigger, tillades at tilmelde sig.
• Ukontrolleret (ifølge investigators vurdering) type I eller type II diabetes mellitus.
• Kendt positiv test for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).

• Enhver aktiv Hepatitis B- eller Hepatitis C-infektion.

  • Hepatitis B- og C-test påkrævet ≤ 28 dage før påbegyndelse af protokol-indiceret behandling, inklusive mindst: Hepatitis B overfladeantigen (HBV sAg); og hepatitis C-virus-antistof (HCV Ab) eller hepatitis C-virus-RNA (HCV RNA).
• Solid tumortransplantation
• Immunisering med enhver svækket levende vaccine inden for 1 uge før påbegyndelse af protokol-indiceret behandling.

• Aktiv anden malignitet eller anamnese med en tidligere anden malignitet inden for de sidste 2 år, som efter investigatorens opfattelse kunne forstyrre deres vurdering af undersøgelsesbehandlingen.

  • Undtagelser omfatter følgende tilladte tilstande - forudsat at en fuldstændig remission blev opnået mindst 2 år før påbegyndelse af protokolindiceret behandling OG ingen yderligere behandling (med undtagelse af tilladt anti-østrogen/androgenbehandling eller bisfosfonater) er igangværende eller påkrævet under forsøget periode: ikke-melanom hudkræft (f.eks. basal eller pladecelle); overfladisk blærekræft; eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst.
• Kendt psykiatrisk tilstand, social omstændighed eller anden medicinsk tilstand, som med rimelighed vurderes af investigator til uacceptabelt at øge risikoen for undersøgelsesdeltagelse; eller at forbyde forståelse eller afgivelse af informeret samtykke eller forventet overholdelse og fortolkning af planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietest og andre undersøgelseskrav.