Fase I/II Eval Seguridad y actividad preliminar Nivolumab Comb con pacientes de vorolanib con tumores torácicos refractarios

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito firmado y fechado.
• Hombre o mujer ≥ 18 años de edad.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
• Haber progresado en al menos una línea de terapia previa, o haber rechazado la quimioterapia, diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de uno de los siguientes:

Cohortes de escalada y expansión de dosis:

• Los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas sin tratamiento previo con inhibidores de Checkpoint deben haber progresado con la quimioterapia citotóxica de primera línea o haber rechazado la quimioterapia y pueden haber recibido hasta tres regímenes de tratamiento previos para la enfermedad en estadio IV siempre que ninguno de los regímenes incluyera un agente anti-PD1 o PD-L1 o un VEGF TKI oral. Se permite bevacizumab o ramucirumab previo.
• Los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con inhibidores de puntos de control deben haber progresado con la terapia de inhibidores de puntos de control de primera línea o secundaria y pueden haber recibido hasta tres regímenes de tratamiento previos para la enfermedad en estadio IV, siempre que ninguno de los regímenes incluyera un VEGF TKI oral. Se permite bevacizumab o ramucirumab previo.
• Los pacientes con NSCLC EGFR, ALK, ROS1 y BRAF deben haber progresado con un TKI oral y pueden haber recibido una cantidad ilimitada de regímenes anteriores.
• Los pacientes con carcinoma tímico no deben ser elegibles para la resección quirúrgica en el momento de la inscripción y pueden haber recibido cualquier número de líneas de terapia anteriores, siempre que ningún régimen incluyera un agente anti-PD1 o PD-L1 o un VEGF TKI oral. Se permite bevacizumab o ramucirumab previo.

• Los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas deben haber progresado con quimioterapia basada en platino y pueden haber recibido hasta tres líneas de terapia previas para la enfermedad en estadio IV, siempre que ningún régimen anterior haya incluido un VEGF TKI oral; los regímenes anteriores pueden incluir un agente anti-PD-1 o PD-L1.

  • Al menos una lesión medible según la definición de RECIST 1.1 que puede ser seguida por TC o RM.
  • Función adecuada de los órganos antes de la primera dosis del tratamiento indicado en el protocolo, que incluye:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/µL
• Plaquetas ≥ 100.000/µL
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN) o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 40 ml/min (según la fórmula de Cockcroft-Gault)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (excepto sujetos con Síndrome de Gilbert, que deben tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL)

• Alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa ≤ 2,5 x ULN, (≤ 5,0 x ULN con metástasis hepática documentada)

  • Las mujeres no deben estar amamantando.
  • Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 24 horas anteriores a recibir la primera dosis del tratamiento indicado en el protocolo.
• Las mujeres en edad fértil se definen como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ovariectomía bilateral) o que no es posmenopáusica.
• La menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas.

• Si se considera el estado menopáusico con el fin de evaluar el potencial fértil, las mujeres < 62 años de edad deben tener un nivel de hormona estimulante del folículo sérico (FSH) documentado dentro del rango de referencia de laboratorio para mujeres posmenopáusicas, a fin de ser consideradas posmenopáusicas y sin potencial fértil .

  • Las mujeres en edad fértil deben aceptar seguir las instrucciones sobre métodos anticonceptivos aceptables del Apéndice 5 desde el momento de la firma del consentimiento y durante las 23 semanas posteriores a la última dosis del tratamiento indicado en el protocolo.
  • Los hombres no azoospérmicos que sean sexualmente activos con mujeres en edad fértil deben aceptar seguir las instrucciones sobre anticoncepción aceptable (Apéndice 5), desde el momento de la firma del consentimiento y durante las 31 semanas posteriores a la última dosis del tratamiento indicado en el protocolo.

Criterio de exclusión:

• ≤ 28 días antes de la primera dosis del tratamiento indicado en el protocolo:

  • Tratamiento anticancerígeno con bevacizumab.
  • Cirugía mayor que requiera anestesia general o lesión traumática importante.

• ≤ 14 días antes de la primera dosis del tratamiento indicado en el protocolo:

  • Terapia contra el cáncer con un agente aprobado o en investigación (que incluye quimioterapia, terapia hormonal, terapia dirigida, inmunoterapia o terapia biológica).
  • Radiocirugía o radioterapia. (Nota: una lesión tumoral situada en un área previamente irradiada se considera una lesión medible/objetivo solo si se ha documentado una progresión posterior de la enfermedad en la lesión).
  • Inicio de una nueva terapia con eritropoyetina, darbepoyetina y/o bisfosfonatos. (Consulte la Sección 9.3.)
  • Cirugía menor. (Nota: la colocación de un dispositivo de acceso vascular no se considera cirugía mayor o menor).
  • Infección grave o no controlada.
  • Infección que requiere antibióticos parenterales. (Nota: No se excluyen los pacientes con una infección no grave bajo tratamiento activo y controlado con antibióticos orales iniciados al menos 10 días antes del inicio del tratamiento indicado en el protocolo, p. infección del tracto urinario controlada con antibióticos orales.)
  • Fiebre inexplicable > 38,0 ºC.

• ≤ 7 días antes de la primera dosis del tratamiento indicado en el protocolo:

  • Recepción de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). (Consulte la Sección 9.3.)

• El uso concurrente de cualquier medicamento o sustancia (p. suplemento a base de hierbas o alimento) conocido por ser un fuerte inhibidor o fuerte inductor de CYP3A4.

  • Aunque los corticosteroides se consideran inductores fuertes de CYP3A4, se permiten dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides ≤ 10 mg diarios de prednisona o equivalente (Sección 9).

• Recuperación inadecuada de la toxicidad atribuida a una terapia anticancerígena previa.

  • Con la excepción de la alopecia, la fatiga o la neuropatía periférica, los pacientes deben haberse recuperado a una toxicidad residual de ≤ Grado 1 (NCI-CTCAE v5.0) antes de la primera dosis del tratamiento indicado en el protocolo.
  • Pacientes que requieren terapia de reemplazo (p. prednisona o terapia de reemplazo de tiroides) para trastornos endocrinos de la terapia previa con inhibidores de puntos de control están permitidos
• Antecedentes conocidos de alergia o intolerancia que, en opinión del investigador, fue una reacción adversa inaceptable atribuida por el investigador a cualquier tratamiento antineoplásico previo dirigido específicamente al factor de crecimiento endotelial vascular o al receptor VEGF.
• Antecedentes conocidos de alergia o intolerancia que, en opinión del investigador, fue una reacción adversa inaceptable atribuida por el investigador a cualquier tratamiento antineoplásico previo dirigido específicamente a la coestimulación de las células T o las vías del punto de control inmunitario, es decir, nivolumab (OPDIVO), pembrolizumab ( KEYTRUDA), atezolizumab (TECENTRIQ), ipilimumab (YERVOY), etc.
• Heridas que no cicatrizan en cualquier parte del cuerpo.
• Sangrado activo clínicamente significativo conocido o sospechado.
• Incapacidad para tragar medicamentos orales; o la presencia de un trastorno gastrointestinal mal controlado que podría afectar significativamente la absorción del fármaco del estudio oral, p. enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diarrea crónica (definida como > 4 deposiciones blandas por día), malabsorción u obstrucción intestinal.
• pacientes con evidencia radiográfica de invasión importante de las vías respiratorias o de los vasos sanguíneos por cáncer, evidencia radiográfica de cavitación intratumoral o hemoptisis macroscópica (≥ una cucharadita) en los 2 meses anteriores.

• Enfermedad o condición cardiovascular significativa que incluye:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF, por sus siglas en inglés) que no se controla con la terapia actual.
  • Enfermedad cardiovascular de clase III o IV según los criterios funcionales de la New York Heart Association (NYHA).
  • Arritmia no controlada.
  • Alteración grave de la conducción (p. bloqueo cardíaco de tercer grado).
  • Angina de pecho inestable (es decir, último episodio ≤ 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento indicado en el protocolo).
  • Hipertensión no controlada (a criterio del investigador).
  • Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento de prueba.
  • QTcF >450 ms en hombres o >470 ms en mujeres.

• Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar ≤ 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento indicado en el protocolo, a menos que esté adecuadamente tratado y estable.

  • Los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica sin cumarina son elegibles, siempre que reciban una dosis estable (según el criterio del investigador) de anticoagulante.
• Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial activa y neumonitis no infecciosa o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial activa o neumonitis que requieran tratamiento con esteroides o que puedan interferir con la detección o el manejo de sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con medicamentos. Se permiten pacientes con cáncer de pulmón con antecedentes remotos (> 3 meses) de neumonitis posterior al tratamiento de quimio-radiación que se haya resuelto.

Nota: No se excluyen los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) cuya enfermedad está controlada (según el criterio del investigador) al ingresar al ensayo.

• Metástasis del SNC, a menos que sea asintomática y estable sin cambios en el estado de la enfermedad del SNC durante al menos dos (2) semanas antes de iniciar el tratamiento indicado en el protocolo.

  • Se permitirá la profilaxis con anticonvulsivos y/o corticosteroides (≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente diario) si el paciente está en una dosis estable o decreciente de dicho tratamiento durante al menos 14 días antes de iniciar el tratamiento indicado en el protocolo.

• Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg/día de prednisona o equivalente diario) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento indicado en el protocolo.

  • En ausencia de enfermedad autoinmune activa: Se permite a los sujetos el uso de corticosteroides con absorción sistémica mínima (p. tópica, ocular, intraarticular, intranasal e inhalatoria) ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente diario; y dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides sistémicos ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente diario (p. terapia de reemplazo hormonal necesaria en pacientes con hipofisitis).

• Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada.

  • Sujetos con diabetes mellitus tipo I; hipotiroidismo; o trastornos endocrinos que requieran reemplazo hormonal incluso debido a inmunoterapia previa; trastornos de la piel como vitíligo, psoriasis o alopecia que no requieran tratamiento sistémico; o las condiciones que el investigador no espera que se repitan en ausencia de un desencadenante externo están permitidas para inscribirse.
• Diabetes mellitus tipo I o tipo II no controlada (según el criterio del investigador).
• Prueba positiva conocida para el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) o Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) conocido.

• Cualquier infección activa de Hepatitis B o Hepatitis C.

  • Pruebas de hepatitis B y C requeridas ≤ 28 días antes de iniciar el tratamiento indicado en el protocolo, incluyendo al menos: antígeno de superficie de hepatitis B (HBV sAg); y anticuerpo del virus de la hepatitis C (HCV Ab) o ARN del virus de la hepatitis C (HCV RNA).
• Trasplante de tumor sólido
• Inmunización con cualquier vacuna viva atenuada dentro de la semana anterior al inicio del tratamiento indicado en el protocolo.

• Segunda neoplasia maligna activa o antecedentes de una segunda neoplasia maligna anterior en los últimos 2 años que, en opinión del investigador, podría interferir con su evaluación del tratamiento del estudio.

  • Las excepciones incluyen las siguientes condiciones permitidas, siempre que se haya logrado una remisión completa al menos 2 años antes de iniciar el tratamiento indicado en el protocolo Y no se esté realizando o se requiera terapia adicional (con la excepción de la terapia antiestrógeno/andrógeno o bisfosfonatos permitida) durante el ensayo período: cánceres de piel no melanoma (p. de células basales o escamosas); cáncer de vejiga superficial; o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
• Condición psiquiátrica conocida, circunstancia social u otra condición médica que el investigador considere razonablemente que aumente inaceptablemente el riesgo de participación en el estudio; o para prohibir la comprensión o prestación de consentimiento informado o cumplimiento anticipado e interpretación de visitas programadas, programa de tratamiento, pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.