Fas I/II Eval Safety & Prelim Activity Nivolumab Comb W/Vorolanib Pts W/Refraktära thoraxtumörer

Inklusionskriterier:

• Undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke.
• Man eller kvinna ≥ 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.
• Efter att ha utvecklats på minst en tidigare behandlingslinje, eller vägrat kemoterapi, har histologiskt eller cytologiskt bekräftat diagnosen något av följande:

Doseskalering och -expansionskohorter:

• Checkpoint-hämmare Naiva icke-småcellig lungcancerpatienter måste ha progredierat med cytotoxisk kemoterapi i frontlinjen eller ha vägrat kemoterapi och kan ha fått upp till tre tidigare behandlingsregimer för sjukdom i stadium IV, förutsatt att inga kurer inkluderade ett anti-PD1- eller PD-L1-medel eller en oral VEGF TKI. Tidigare bevacizumab eller ramucirumab är tillåtet.
• Progressed on Checkpoint Inhibitor Patienter med icke-småcellig lungcancer måste ha utvecklats med frontlinje- eller andra checkpoint-inhibitorterapi och kan ha fått upp till tre tidigare behandlingsregimer för sjukdomsstadium IV, förutsatt att inga regimer inkluderade en oral VEGF TKI. Tidigare bevacizumab eller ramucirumab är tillåtet.
• Patienter med EGFR, ALK, ROS1 och BRAF NSCLC måste ha progredierat med en oral TKI och kan ha fått ett obegränsat antal tidigare regimer.
• Tymiccarcinompatienter får inte vara berättigade till kirurgisk resektion vid tidpunkten för inskrivningen och kan ha fått ett valfritt antal tidigare behandlingslinjer förutsatt att inga kurer inkluderade ett anti-PD1- eller PD-L1-medel eller en oral VEGF TKI. Tidigare bevacizumab eller ramucirumab är tillåtet.

• Patienter med småcellig lungcancer måste ha utvecklats med platinabaserad kemoterapi och kan ha fått upp till tre tidigare behandlingslinjer för sjukdom i stadium IV, förutsatt att ingen tidigare regim inkluderade en oral VEGF TKI; tidigare kurer kan innefatta ett anti-PD-1- eller PD-L1-medel.

  • Minst en mätbar lesion enligt definitionen i RECIST 1.1 som kan följas av CT eller MRI.
  • Adekvat organfunktion före första dosen av protokollindicerad behandling, inklusive:
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500/µL
• Blodplättar ≥ 100 000/µL
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
• Serumkreatinin ≤ 1,5 gånger institutionell övre normalgräns (ULN), eller beräknat kreatininclearance ≥ 40 ml/min (enligt Cockcroft-Gault-formeln)
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom, som måste ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL)

• Alaninaminotransferas och aspartataminotransferas ≤ 2,5 x ULN, (≤ 5,0 x ULN med dokumenterade levermetastaser)

  • Kvinnor får inte amma.
  • Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 24 timmar innan de får den första dosen av protokollindicerad behandling.
• Kvinnor i fertil ålder definieras som varje kvinna som har upplevt menarche som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller inte är postmenopausal.
• Klimakteriet definieras kliniskt som 12 månaders amenorré hos en kvinna över 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker.

• Om klimakteriet övervägs i syfte att utvärdera fertilitet, måste kvinnor < 62 år ha en dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum inom laboratoriets referensintervall för postmenopausala kvinnor för att anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder. .

  • Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att följa instruktionerna för acceptabel preventivmedel Bilaga 5 från tidpunkten för undertecknandet av samtycke och under 23 veckor efter sin sista dos av protokollindicerad behandling.
  • Män som inte är azoosperma som är sexuellt aktiva med kvinnor i fertil ålder måste gå med på att följa instruktionerna för acceptabel preventivmedel (bilaga 5), ​​från tidpunkten för undertecknandet av samtycke och i 31 veckor efter sin sista dos av protokollindikerad behandling.

Exklusions kriterier:

• ≤ 28 dagar före första dosen av protokollindicerad behandling:

  • Anti-cancerbehandling med bevacizumab.
  • Större operation som kräver generell anestesi eller betydande traumatisk skada.

• ≤ 14 dagar före första dosen av protokollindicerad behandling:

  • Anticancerterapi med ett godkänt eller prövande medel (inklusive kemoterapi, hormonbehandling, riktad terapi, immunterapi eller biologisk terapi).
  • Strålkirurgi eller strålbehandling. (Obs: En tumörskada belägen i ett tidigare bestrålat område anses vara en mätbar/målskada endast om efterföljande sjukdomsprogression har dokumenterats i lesionen.)
  • Initiering av en ny erytropoietin-, darbepoietin- och/eller bisfosfonatbehandling. (Se avsnitt 9.3.)
  • Mindre operation. (Obs: Placering av en vaskulär åtkomstanordning anses inte vara mindre eller större operation.)
  • Allvarlig eller okontrollerad infektion.
  • Infektion som kräver parenteral antibiotika. (Notera: Patienter med en icke-allvarlig infektion under aktiv behandling och kontrollerade med orala antibiotika inledda minst 10 dagar före påbörjande av protokollindikerad behandling är inte uteslutna - t.ex. urinvägsinfektion kontrollerad med orala antibiotika.)
  • Oförklarlig feber > 38,0 ºC.

• ≤ 7 dagar före första dosen av protokollindicerad behandling:

  • Mottagande av granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) eller granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF). (Se avsnitt 9.3.)

• Samtidig användning av mediciner eller substanser (t. örttillskott eller mat) som är känt för att vara en stark hämmare eller stark inducerare av CYP3A4.

  • Även om kortikosteroider anses vara starka inducerare av CYP3A4, är fysiologiska ersättningsdoser av kortikosteroider ≤ 10 mg dagligen prednison eller motsvarande tillåtna (avsnitt 9).

• Otillräcklig återhämtning från toxicitet tillskriven tidigare anti-cancerterapi.

  • Med undantag för alopeci, trötthet eller perifer neuropati måste patienterna ha återhämtat sig till ≤ Grad 1 (NCI-CTCAE v5.0) kvarvarande toxicitet före den första dosen av protokollindicerad behandling.
  • Patienter som behöver ersättningsterapi (t.ex. prednison eller sköldkörtelersättningsterapi) för endokrina störningar från tidigare checkpoint-inhibitorbehandling är tillåtna
• Känd historia av allergi eller intolerans som, enligt utredarens åsikt, var en oacceptabel biverkning som utredaren tillskriver någon tidigare antineoplastisk behandling som specifikt riktar in sig på vaskulär endoteltillväxtfaktor eller VEGF-receptorn.
• Känd historia av allergi eller intolerans som, enligt utredarens åsikt, var en oacceptabel biverkning som utredaren tillskriver någon tidigare antineoplastisk behandling som specifikt inriktar sig på T-cellssamstimulering eller immunkontrollvägar - dvs nivolumab (OPDIVO), pembrolizumab ( KEYTRUDA), atezolizumab (TECENTRIQ), ipilimumab (YERVOY), etc.
• Icke-läkande sår på någon del av kroppen.
• Känd eller misstänkt kliniskt signifikant aktiv blödning.
• Oförmåga att svälja oral medicin; eller närvaron av en dåligt kontrollerad gastrointestinal störning som signifikant kan påverka absorptionen av oralt studieläkemedel - t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit, kronisk diarré (definierad som > 4 lös avföring per dag), malabsorption eller tarmobstruktion.
• patienter med radiografiska tecken på större luftvägar eller blodkärlsinvasion av cancer, radiografiska tecken på intratumörkavitation eller kraftig hemoptys (≥ en tesked) under de föregående 2 månaderna.

• Betydande kardiovaskulär sjukdom eller tillstånd inklusive:

  • Kongestiv hjärtsvikt (CHF) som är okontrollerad vid nuvarande behandling.
  • Klass III eller IV kardiovaskulär sjukdom enligt New York Heart Association (NYHA) funktionella kriterier.
  • Okontrollerad arytmi.
  • Allvarlig ledningsstörning (t.ex. 3:e gradens hjärtblock).
  • Instabil angina pectoris (dvs sista episod ≤ 6 månader före första dosen av protokollindicerad behandling).
  • Okontrollerad (enligt utredarens bedömning) hypertoni.
  • Hjärtinfarkt inom 6 månader innan försöksbehandling påbörjas.
  • QTcF >450 ms hos män, eller >470 ms hos kvinnor.

• Djup ventrombos eller lungemboli ≤ 4 veckor före första dosen av protokollindicerad behandling, såvida inte adekvat behandlad och stabil.

  • Patienter som får terapeutisk icke-kumarinantikoagulation är berättigade, förutsatt att de får en stabil dos (enligt utredarens bedömning) av antikoagulantia.
• Patienter med aktiv interstitiell lungsjukdom och icke-infektiös pneumonit eller en historia av aktiv interstitiell lungsjukdom eller pneumonit som kräver behandling med steroider eller som kan störa upptäckten eller hanteringen av misstänkt läkemedelsrelaterad lungtoxicitet. Patienter med lungcancer med en avlägsen historia (> 3 månader sedan) av lunginflammation efter cellgiftsbehandling som har försvunnit är tillåtna.

Obs: Patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) vars sjukdom är kontrollerad (enligt utredarens bedömning) vid inträde i försöket är inte uteslutna.

• CNS-metastaser, såvida de inte är asymtomatiska och stabila utan förändring av CNS-sjukdomsstatus under minst två (2) veckor innan protokollindicerad behandling påbörjas.

  • Antikonvulsiva och/eller kortikosteroidprofylax (≤ 10 mg/dag prednison eller motsvarande dagligen) kommer att tillåtas om patienten står på en stabil eller minskande dos av sådan behandling i minst 14 dagar innan protokollindicerad behandling påbörjas.

• Alla tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison eller motsvarande dagligen) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar innan protokollindicerad behandling påbörjas.

  • I frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom: Försökspersoner tillåts använda kortikosteroider med minimal systemisk absorption (t. topikal, okulär, intraartikulär, intranasal och inhalation) ≤ 10 mg/dag prednison eller motsvarande dagligen; och fysiologiska ersättningsdoser av systemiska kortikosteroider ≤ 10 mg/dag prednison eller motsvarande dagligen (t.ex. hormonbehandling som behövs hos patienter med hypofysit).

• Aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom.

  • Försökspersoner med typ I diabetes mellitus; Hypotyreos; eller endokrina störningar som kräver hormonersättning även om de beror på tidigare immunterapi; hudsjukdomar såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci som inte kräver systemisk behandling; eller tillstånd som utredaren inte förväntar sig att återkomma i avsaknad av en extern trigger tillåts att registrera sig.
• Okontrollerad (enligt utredarens bedömning) typ I eller typ II diabetes mellitus.
• Känt positivt test för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).

• Någon aktiv Hepatit B- eller Hepatit C-infektion.

  • Hepatit B- och C-test krävs ≤ 28 dagar innan protokollindicerad behandling påbörjas, inklusive minst: Hepatit B-ytantigen (HBV sAg); och hepatit C-virusantikropp (HCV Ab) eller hepatit C-virus-RNA (HCV RNA).
• Solid tumörtransplantation
• Immunisering med något försvagat levande vaccin inom 1 vecka innan protokollindicerad behandling påbörjas.

• Aktiv andra malignitet eller historia av en tidigare andra malignitet under de senaste 2 åren som enligt utredaren kan störa deras bedömning av studiebehandlingen.

  • Undantag inkluderar följande tillåtna tillstånd - förutsatt att en fullständig remission uppnåddes minst 2 år innan protokollindicerad behandling påbörjades OCH att ingen ytterligare behandling (med undantag för tillåten antiöstrogen/androgenbehandling eller bisfosfonater) pågår eller krävs under prövningen period: icke-melanom hudcancer (t.ex. basal eller skivepitelceller); ytlig blåscancer; eller karcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bröst.
• Känt psykiatriskt tillstånd, sociala omständigheter eller annat medicinskt tillstånd som utredaren rimligen bedömer ökar risken för studiedeltagande på ett oacceptabelt sätt; eller att förbjuda förståelse eller lämnande av informerat samtycke eller förväntad efterlevnad och tolkning av planerade besök, behandlingsschema, laboratorietester och andra studiekrav.