中間レベルの初期高感度心筋トロポニンを有する急性胸部患者における心臓 CT の試験 (PROTECCT)

1. 背景 冠動脈疾患 (CAD) は、世界保健機関 (WHO) によると、依然として世界で最も一般的な死亡原因です。 胸痛は、イングランドとウェールズの救急部門への年間約 700,000 件の訪問に相当する重大な医療負担の原因となっています [1]。 心臓起源の可能性のある急性胸痛 (ACP) の患者は、すべての救急部門 (ED) の診察の約 17% を占めていますが、最終的に急性心筋梗塞 (AMI) と診断されるのは 10% 未満です。

したがって、高い感度と特異性を確保しながら、ED でこれらの患者を効率的に評価する手段が最も重要です。 心臓バイオマーカー 心臓トロポニン (cTn) I または T と心電図 (ECG) は、急性冠症候群 (ACS) が疑われる患者の評価の基礎となっています。

1.1 高感度心筋トロポニンの性能 高感度心筋トロポニン (hs-cTn) アッセイは、前世代の従来の cTn アッセイでは検出されなかった濃度の cTn の測定を可能にします。 2015 年 9 月、hs-cTn アッセイは、持続的な ST 上昇を伴わない急性冠症候群 (ACS) 患者の管理に関する欧州心臓病学会 (ESC) のガイドラインに採用されました。 提案されたアルゴリズムは、ED プレゼンテーションで単一の hs-cTn を提唱するか、1 時間または 2 時間後に測定を繰り返すことで、従来の cTn アッセイと比較して、AMI のより迅速な「ルールイン」および「ルールアウト」を可能にします。 異なる hs-cTn アッセイのカットオフ値は、アッセイによって異なります [2]。

これらのアルゴリズム (hs-cTn を含む) のパフォーマンスは、複数の研究で評価されています。 Gimenez らによる前向き多施設共同研究では、受診時に検出不可能なレベルの hs-cTn (I および T) を使用して AMI を除外することが検討されました。 hs-cTnT では、26.5% の症例で AMI が除外され、陰性適中率 (NPV) は 98.6% でした。 研究された 3 つの異なる hs-cTnI アッセイの中で、NPV は 98.8% から 100% の範囲でした。 hs-cTnT が検出されないレベルの患者は最初の 30 日間に死亡せず、24 か月の追跡調査で死亡した患者は 0.4% のみでした (2 人の患者は AMI によるものではありません)。 3 つの hsc-TnI アッセイの中で、24 か月の死亡率は 0 ～ 2.4% で、AMI による死亡は 1 人だけでした (最初の 30 日間に発生) [3]。

これらのアルゴリズム (hs-cTn の最初のサンプル) を使用したより迅速なリスク層別化は、AMI をルールインまたは除外する時間を短縮するのに役立ちますが、(最初の「ルールイン」と「ルールイン」の間) が残ります。 -out」カテゴリー) さらなるリスク層別化のために 1 時間後に連続トロポニン検査を必要とする中間の「観察ゾーン」カテゴリーの患者。 Marjot らによる最近のパイロット データは、最初の hs-cTnT 検査後、かなりの割合の患者 (54%) が 1 時間後に追加のトロポニン検査を必要とすることを示しています。最初のトロポニンテスト。 1 時間でトロポニンを繰り返すことが義務付けられているにもかかわらず、Marjot らは、実際の診療では、トロポニンを繰り返す平均時間は依然として 2.9 時間であり、3 か月間アルゴリズムをトレーニングして実装した後でも、患者の 65% 以上が依然として彼らのトロポニンは、最初の投与から少なくとも 90 分後に摂取されました [4]。 同様に、ROMICAT II 試験のサブスタディで、Ferencik らはまた、かなりの 86.9% の患者が初期検査で中程度の hs-cTn レベルであり、2 番目または 3 番目の hs-cTn レベルを追加してもリスクが改善されなかったことを発見しました。成層化 [5]。 Lindahl らによる hs-cTnI (2 時間のアルゴリズム) を含む研究では、47.1% が最初のトロポニンで観察ゾーンに留まったことが示されました。 2 時間後にトロポニンを繰り返した後、患者の 25.5% が観察ゾーンにとどまりました [6]。 これは、患者の初期観察ゾーン コホートをより効率的な方法でさらに評価するための可能な代替手段の機会を提供します。

さらに、複数の研究では、トロポニンの連続 1 時間投与を繰り返した後でも、かなりの割合の患者が中間の「観察ゾーン」のカテゴリーに留まり、これが死亡率および心臓有害事象のリスクと関連していることも示されました。 これらの患者のさらなる管理に関する提案は標準化されておらず、可能性のあるさらなるトロポニンおよび/または侵襲的または非侵襲的な心臓画像によって導かれます[2]。 前向き国際多施設試験で、ミューラーらは、患者の 22.5% が観察ゾーンにとどまり、このコホートの累積死亡率は 30 日で 0.7% であったが、365 日で 9.6% に大幅に増加したことを発見した [7]。 同様に、ライヒリンらは、患者の 24.1% が観察ゾーンにいることを発見しました。 このコホートでは、急性心筋梗塞の有病率は 18.6% で、累積死亡率は 30 日で 1.6% で、2 年間の追跡調査で 16.5% に上昇しました [8]。 Mokhtari らは、患者の病歴と ECG によって補完された 1 時間の hs-cTnT アルゴリズム (「拡張アルゴリズム」) を、hs-cTnT のみを使用したアルゴリズムと比較した観察研究で、30 日の重大な心臓有害事象 (MACE) を評価しました (トロポニンアルゴリズム)。 患者の病歴と心電図が追加されたにもかかわらず、観察ゾーンに残っている患者の割合は、2 つのアルゴリズム間で有意差はなく、25 ～ 27% 程度であることがわかりました。 拡張アルゴリズムでは、不安定狭心症を含む 30 日間の MACE イベント率は、観察ゾーン コホートで 10.1% でした [9]。 Jaeger らによる研究では、患者の 33% がまだ観察ゾーンに残っており、累積死亡率は 30 日で 0.6%、360 日で 3.55 であることがわかった [10]。 これらの研究は、2回目のトロポニン検査にもかかわらず、観察ゾーンにとどまっている患者の重要なコホートの存在を適切に示しています. したがって、リスクの層別化を明確にし、観察ゾーンにいる患者の割合を減らすためのさらなる臨床管理が急務です。

1.2 コンピュータ断層撮影による冠動脈造影の可能な役割 急性胸痛患者におけるコンピュータ断層撮影による冠動脈造影 (CTCA) の使用は安全であることが示されている [11]。費用対効果が高く、診断までの時間が短縮され、EDからの早期退院が可能になります[11、16]。 CTCA での冠動脈疾患の所見は予後を予測することが示されており、狭窄が 50% 未満の患者と比較して、狭窄が 50% を超える患者では MACE が有意に悪い [17-19]。 歴史的に、従来のトロポニン分析で臨床的非ST上昇心筋梗塞（NSTEMI）患者の10％が、侵襲的冠動脈造影で閉塞していない（<50％狭窄）冠動脈を持っていることがわかりました。 その後、後期ガドリニウム強化心臓 MRI (CMR) で調査した場合、これらの約 10% に心内膜下梗塞の実際の証拠があることが示されている [20]。 したがって、高感度のトロポニン アッセイの時代には、実際に梗塞の証拠を示す患者の割合は、支配されたグループではさらに少なくなります。 したがって、提案された研究の臨床経路（セクション実験の詳細と提案された調査の設計で詳述）では、研究者はAMIを除外するために<25％の狭窄の保守的な値を選択しました。

hs-cTn の時代における CTCA の役割の可能性を調べた研究はほとんどありません。 Ferencik らによる ROMICAT II 試験のサブスタディでは、高度なプラーク評価と hs-cTn を併用した CTCA により、最初の hs-cTn で中間カテゴリーに分類された患者の割合が 43.8% から従来の徐放性トロポニンおよび従来の CTCA 評価 (管腔狭窄のみに基づく) と比較した場合、24.4%。 しかし、この研究の重大な欠点には、観察計画と CT 解釈のための無制限の時間が含まれていました。 [5]。

前向き無作為化 BEACON 研究では、hs-cTn に加えて CTCA を使用することと、hs-cTn のみを含む従来の管理戦略を比較しました。 著者らは、CTCA を追加した戦略は、血行再建術を必要とする重大な CAD 患者をより多く特定するという主要評価項目を満たしていないと結論付けました。 CTCA を使用しても、患者の 42% が識別可能な CAD を持たず、連続トロポニン検査が 3 ～ 6 時間で実施されたにもかかわらず、入院期間が短縮されず、ED からのより直接的な退院が可能になりませんでした。 CTCA の主な利点には、直接的な医療費の大幅な削減と外来検査の減少が含まれます。 しかし、入院期間は主要エンドポイントではなく、除外基準にはAMIを除外するためのhs-cTnの特定の下限が含まれておらず、冠動脈疾患のない患者のみがA&E退院に適していると見なされました[21]。 これらの研究の欠点を考えると、CTCA によって補完された hs-cTn を含む管理戦略のパフォーマンスを、連続した hs-cTn のみを含む通常の標準治療と比較する必要があります。最初のhs-cTnの結果によると、中間の観察ゾーンにあると見なされる急性胸痛患者。

2. 研究の目的とデザイン 2.1 研究の目的 連続 hs-cTn 検査を必要とする ACP 患者において、CTCA によって補足された連続 hs-cTn を含む管理戦略と従来の標準治療管理との直接比較を行うこと無作為化された前向き試験で、シリアルセカンド hs-cTn のみによって導かれます。 著者の知る限り、この研究は、最初の hs-cTn 結果に関するこの ACP コホート (中間観察ゾーン カテゴリ) での CTCA の使用における主要な結果として、入院期間に関する最初の前向き無作為化データを提供します。三次病院の ED を受診する (以下の研究 1 を参照)。

また、従来の CTCA 診断とより高度な CTCA 診断の影響に関する詳細なデータも提供します (例: 従来の CT 狭窄評価、高度なプラーク特徴付け) を臨床的意思決定に利用し、急性胸痛患者の hs-cTn ベースのケアのみで提供されるものを増やします (以下の研究 2 を参照)。

2.2 当初の仮説 CTCA の使用は、一連の hs-cTn のみを含む標準治療と比較した場合、最初の hs-cTn に関する中間/観察ゾーンのカテゴリーの患者の入院期間とリスク層別化および臨床管理の改善につながる。

2.3 提案された調査の実験の詳細と設計

提案された作業は、2 つの臨床研究に分けられます。

研究 1: 最初の hs で中間の観察ゾーンのカテゴリにあることが判明した ACP 患者を対象に、CTCA によって補足された標準治療と標準治療のみの間で、入院期間、患者の臨床管理、および転帰を比較する前向き無作為化単一施設試験-cTn 急性期病院環境で。

募集時間は、月曜日から金曜日の午前 8 時から午後 4 時までです。 リクルートされた場合、患者は次のいずれかに無作為に割り付けられます (アーム A):または (Arm B): シリアル hs-cTnT のみを含む標準治療を受ける。 両腕の患者は、CTCAを受けることに同意します。 ただし、Arm B (標準治療群) は CTCA 所見から盲検化され、一連の hs-cTn に従って標準治療ベースの臨床管理が行われます。 アーム B の CTCA データは、研究 2 に使用されます (以下を参照)。

アーム A: CTCA 評価はアーム A で実行されますが、患者は通常、連続 hs-cTn の繰り返し検査を受けるのを待っているか、血液検査の結果を待っています。

CTCA で狭窄が 25% 未満の患者は、AMI が除外され、退院が考慮されるか、臨床症状の別の理由が調査される場合があります。 これらの CTCA スキャンの結果は、患者の臨床ケア チームが利用できるようになり、その後の管理上の決定は彼らの裁量に委ねられます。

アーム B: このアームの患者は、一連の hs-cTn テストを含む標準治療に従って管理されます。 これらの患者にも CTCA が実施されますが、臨床医は CTCA の所見を知らされないため、CTCA 評価は患者の臨床管理の一部にはなりません。 さらに、Arm A とは異なり、CTCA 画像の解釈は急性期病院の設定では行われません。 下記の日程で実施いたします。 患者がhs-cTnを採取した後、患者がhs-cTnの結果を待っている間に、CTCA手順全体が実行されます（研究者はCTCAがスタッフの血液検査を遅らせることを望んでいないため）。 .

スタディ 2: CTCA + バイオマーカー アームのサブ分析 (アーム B): CTCA データセットの分析は、管腔狭窄およびプラークの特徴付けを含めて行われます。 その後、この情報は選択された臨床医のグループに開示され、既存の臨床管理計画から収集された情報に照らして、元の (hs-cTn ベースの) 臨床管理計画に対する変更の可能性についてコメントするよう (仮想設定で) 求められます。 CTCA データセット。 既存の CTCA 狭窄データから、心臓病の臨床医は、次の情報が与えられた場合、臨床管理計画の変更についてコメントするよう求められます。

(i) hs-cTn + CTCA 狭窄 (ii) CTCA 狭窄 + CT プラーク特性 (iii) 上記の組み合わせ。 研究者はまた、定期的なケアの一環として侵襲的冠動脈造影 +/- 侵襲的 FFR 評価を受ける患者について、これらの仮想行動計画と実際の行動方針を比較します。

CT-Plaque Characterization AMI は、冠状動脈内腔の突然の血栓症に起因します。この血栓症は、根底にある 3 つの病理学的病変 (プラーク破裂、プラークびらん、および石灰化結節) のいずれかから発生する可能性があります。 プラーク破裂は、AMI の根底にある病状のほとんどを表し、前駆冠状動脈病変は、薄蓋線維アテローム (TCFA) として知られています。 これらは、脂質が豊富な大きな壊死性コア、薄くて無傷の線維性被膜、むらのあるカルシウム、マクロファージによる浸潤による炎症、およびいくつかの平滑筋細胞で構成される傾向があります[24]。

CTCA プラーク評価で特定できる TCFA の高リスクの形態学的特徴には、(a) ナプキン リング サイン、(b) 正のリモデリング、(c) むらのある石灰化、および (d) 低減衰が含まれます。

2.6 スタディ統計 調査者は、最初に結果変数の分布の正規性を検査します。 分布が期待どおりに正規分布していないように見える場合、研究者はノンパラメトリック検定 (Mann-Whitney U 検定) を使用します。グループ間の差は、中央値の差に関する 10,000 回のブートストラップ シミュレーションを使用して構築され、関連する信頼区間と p 値が導き出されます。 2 つのグループ間のいずれかの共変量に有意な不均衡がある場合、研究者は、これらの共変量を調整して、2 つのグループ間の滞在期間の中央値の差について分位点 (特に中央値) 回帰分析も実行します。 . 中央値の差の標準誤差を推定するために、この分位点回帰の 10,000 回のブートストラップ シミュレーションが実行されます。 重大な不均衡がある場合は、調整された分析が主な分析と見なされます。それ以外の場合は、単変量分析が主な分析と見なされます。 データが正規分布している場合は、標準の回帰手法が使用されます。

2.7 費用および経済分析 費用および費用効果分析では、急性期画像診断を行わない従来のクリニカルパスに ED 設定内で CTCA を追加することで、総費用および/または費用効果分析に関して何らかの変化が生じるかどうかを評価します。 コスト分析と経済評価の二次的な目的のために（二次的な結果と一致する）生活の質と症状は、EDエピソード後のベースラインでEQ-5D-5Lアンケートを使用して測定され、その後最初の3か月間は毎月測定されます。以降、月3回。 NHS およびパーソナル サービスの観点からのすべての関連コストは、トップダウンのコスト戦略を使用して考慮されます (GSTFT 財務データと一致)。 費用対効果は、両方のクリニカルパスを比較した場合の質調整生存年 (QALY) あたりの増分費用の観点から推定されます (急性環境で CTCA を使用する場合と使用しない場合)。 この比率は、EQ-5D-5L を使用した健康効用の曲線下面積と 1 年までの健康サービス費用を使用して計算されます。 感度分析では、重大な有害事象が生涯費用と QALY に及ぼす潜在的な影響と、社会的視点の採用を調査します。 既存の公開されたモデルは、両方の臨床経路の長期モデリングの基盤となります。 生存している患者の生涯 QALY と費用は、公開されている平均余命、年間費用、および対応する年間ユーティリティの情報源から推定されます。 冠動脈疾患が確認された患者は、一次および二次予防を含む戦略をよりよく順守するという仮説が立てられています。 これは、CTCA を早期に使用することで、短期的にも中期的および長期的にもメリットが得られる可能性があることを意味します。

2.8 タイムライン 当社の内部監査では、GSTFT の ED に急性胸痛を訴え、最初のトロポニン分析で中間のグレーゾーンにあることが判明し、2 回目のトロポニンを必要とした患者は、1 週間に 26 人の患者に達しました。 治験責任医師は月曜日から金曜日の午前 8 時から午後 4 時まで患者を募集することを目指しているため、週に合計 5 人の患者を募集できる可能性があると予想されます。 研究の対象患者が 250 人であることを考えると、リクルートには約 52 週間かかる可能性があります。

フォローアップ手順 患者は、入院後 1、2、3、6、9、および 12 か月後にフォローアップされ、関連するすべての費用と結果が把握されます。

研究に登録された参加者の 30% がフォローアップに失敗する可能性があると推定されています。

データ収集 一般的および研究固有のデータ データは、定期的に収集された NHS 記録から研究チームによって収集され、次のようないくつかのカテゴリが含まれます。介入、入院の繰り返し、有害事象。

患者アンケート 患者は、リソースの使用、患者の生活の質、および患者の満足度に関する重要な情報を収集するために (1、2、3、6、9、および 12 か月で) 電話を受けます。 この接触中に、参加者は尋ねられます: i) 痛み/不快感の存在と程度、懸念のレベルと患者の満足度について、0-10 のスケールを使用して; ii) 5 つの質問を含む EQ-5D-5L アンケート; iii ) 参加者の ACP エピソードによる NHS リソースの使用、および iv) 主要心臓有害事象 (MACE) の存在。 上記の情報は、研究の副次的な目的を達成するために必要です。

3. CTCA の手順と所見 3.1 CTCA の手順 CTCA 検査は、新世代のマルチ検出器デュアル ソース CT スキャナーで実施されます。

研究者は、心拍数を毎分 63 回 (bpm) 未満に減らし、患者に 10 ～ 12 秒間息を止めさせることによって、冠状動脈と胸壁のモーション アーティファクトを最小限に抑えることによって、最適な CTCA 画像を確保しようとします。 心拍数が 63 bpm を超え、収縮期血圧 (BP) が 100 mmHg を超える場合、目標心拍数を達成するために静脈内ベータ遮断薬が投与されます。 冠動脈画像をさらに最適化するために、収縮期血圧が 90 mmHg を超える場合は、舌下グリセリルトリニトレート (GTN) が投与されます。 CTCA 前の腎機能は、急性胸痛で ED に来院した患者の標準的な精密検査の一環として採取される定期的な血液サンプルから入手できます。 潜在的な出産年齢の女性患者は、地元のガイとセントトーマスの放射線プロトコルに従って、妊娠の可能性についてスクリーニングされます。

3.2 CTCA 画像の解釈と報告

CTCA は、心臓 CT 血管造影のレベル II 以上の資格を持つ経験豊富な放射線科医または心臓専門医によって解釈および報告されます。 血管造影は、標準の 15 セグメント モデルを使用して報告されます [22]。 狭窄は、次の分類に従って重症度で等級付けされます [23]:

1. 最小: 0 ～ 24%
2. 軽度: 25-49%
3. 中程度: 50-70%
4. 重度: >70%

5. 完全閉塞: 100% 前述のように、狭窄が 25% 未満の患者は AMI を除外します。

   3.3 CTCAの結果 アームAの場合、CTCA画像の解釈と報告は、患者が入院している間に急性期病院の設定でできるだけ早く実行されます。 結果は患者の臨床ケアチームが利用できるようになり、その後の管理上の決定は彼らの裁量に委ねられます。

   アーム B の患者にも CTCA が実施されますが、このアームは CTCA の所見に対して盲検化されるため、CTCA 評価は患者の臨床管理の一部にはなりません。 さらに、Arm A とは異なり、CTCA の解釈とその後の報告は、急性期病院の環境では行われません。 CTCA に重大な高リスク CAD があることが判明した場合。 左主冠動脈 (LM) の狭窄が 50% を超える場合、および/または近位左前下行枝 (LAD) 冠状動脈の狭窄が 50% を超える場合、それらは非盲検化され、別のレジストリに保存されます。 彼らの結果は病院のケアチームと議論され、必要に応じて、さらなる臨床管理を可能にするために緊急の心臓病外来患者の紹介が行われます。

   3.4 CTCA の偶発的所見 プールされた研究は次のことを示しています。 (ii) CTCA 検査の 16% で主要所見の診断 [25]。 CTCA に関する偶発的な調査結果は、CTCA レポートに記載されます。 アーム A (研究 1) の場合、臨床ケア チームはレポートを通じて所見を知ることができます。 アーム B では、臨床的に重要な所見。 癌および/または予後的に重要な冠動脈疾患は、臨床ケアチームおよび患者の一般開業医に放射線警告として通知されます。

   4. 被験者のサンプルサイズ、選択および撤回 4.1 サンプルサイズ 待ち時間は偏った分布を示すことが多いため、サンプルサイズの計算は待ち時間の中央値の差に基づいていました。

   入院期間の中央値が 1 時間短縮されることを観察するために必要なサンプル サイズを推定するには、標準偏差の推定値に基づく通常の手法は有効ではありません。 したがって、研究者は、現在の経路を経ている49人の患者の無作為サンプルを対照「集団」として使用し、中央値が1減少するように、サンプリングされた49人の患者の待ち時間に定数を掛けて、同等の治療「集団」を作成しました。時間;この定数は 0.799 であることがわかりました。

   与えられたサンプルサイズ n に対して、2 つのグループのそれぞれから n 人の患者を置換してサンプリングすることにより、10,000 モンテカルロ シミュレーションを実行し、Mann-Whitney U 検定からの p 値をシミュレーションごとに計算しました。 0.05 未満の p 値を持つこれらの 10,000 回のシミュレーションの割合は、そのサンプル サイズ n の検出力として記録されました。 サンプルサイズは、0.8 の検出力が得られるまで変化し、合計で 250 人の患者であることがわかりました (研究の各アームで 125 人の患者)。

   すべての患者は、一次転帰の定義により、入院期間中入院するため、患者の脱落は最小限であると予想され、したがって、入院期間が記録されます。

   5. 試験手順 5.1 スクリーニング手順 試験に適格な ACS が疑われる患者は、St Thomas' Hospital の ED を介して GSTFT に入ります。 最初の ECG が虚血性変化を示さず、最初の hs-cTn の結果が AMI を除外または除外できない場合、患者は臨床ケアチームによって研究への潜在的なリクルートとして識別されます。

   スクリーニングログは施設によって維持され、治験責任医師の施設ファイルに保管されます。 これにより、研究についてアプローチされた潜在的に適格なすべての患者と、その場合に研究に登録されなかった理由が記録されます。

   5.2 参加者の同意 臨床チームによって潜在的な参加者が特定され、患者が選択基準を満たしている (および除外基準のいずれも満たしていない) 場合、研究チームの訓練を受けたメンバーが患者から署名されたインフォームド コンセントを取得します。

   この手順は、研究の目的、方法、予想される利点、および潜在的な危険性を適切に説明する患者情報シートによってサポートされます。

   同意プロセスには 15 分もかからないと予想されます。 患者には、いつでも研究の中止を求める権利があることを説明します。

   研究固有の手順が実施される前に、現在承認されている研究の同意書に対する書面によるインフォームドコンセントが取得され、コピーが患者に渡され、患者の医療記録に保管されます。 話し合いと同意のプロセスは、患者メモに記録されます。

   患者の能力は、研究固有のトレーニングを完了し、主任研究員 (PI) によってこの責任を委任された、訓練を受け委任された臨床/研究スタッフによって評価されます。

   研究スタッフは以下の責任を負います。

   • インフォームド コンセントを提供する患者の能力を評価します。
   • 情報シートと同意書の現在承認されているバージョンが使用されていることを確認します。
   • 同意書の情報が完全で判読可能であり、患者が関連するすべてのセクションに記入/イニシャルを記入し、フォームに署名して日付を記入したことを確認します。
   • スタッフの適切なメンバーが、患者に情報を提供したことを確認するために、同意書に副署し、日付を記入したことを確認します。
   • 適切なスタッフが、インフォームド コンセント プロセスに関連する患者の医療メモに日付を記入したことを確認します (つまり、 提供された情報、署名された同意など)。

   • 次の登録:

     • 同意書のすべてのコピーに患者調査番号を追加します。同意書は、患者の医療記録および治験責任医師のサイト ファイルに提出する必要があります。
     • 署名済みの同意書と患者情報シートのコピーを患者に渡します。
   • すべての患者はいつでも自由に研究を中止できるため、理由を示すことなく研究への参加を拒否する患者の権利を尊重します。

   5.3 無作為化手順 患者が研究への参加に同意すると、患者は介入群 (CTCA を含む) または対照群 (CTCA を含む) に無作為に割り付けられます。 hs-cTn ベースの標準治療）を 1:1 の比率で。

   ランダム化は、不透明な封印された封筒ブロックのランダム化方法を使用して実行されます。 ブロックランダム化リストと封印された封筒の両方が統計学者によって作成されます。 各ブロックには 5 つのエンベロープが含まれ、これは 50 ブロックに変換されます。 25 個のブロックには、アーム A 用の封筒が 3 個、アーム B 用の封筒が 2 個含まれます。残りの 25 個のブロックには、アーム B 用の封筒が 3 個、アーム A 用の封筒が 2 個含まれます。各ブロックもランダムに配置されます。 患者をいずれかの腕に割り当てるために使用される密封された不透明な封筒/ブロックは、研究の外部の個人によって準備されます。 採用担当者は、潜在的な参加者からインフォームドサイン入りの同意を受け取るまで、潜在的な参加者がどのアームにランダム化されるかを特定できません。

   研究にランダム化されると、患者には研究番号が与えられます。 これは、登録ログに記録されます。

   5.4 放射線評価 提案された研究には、大動脈基部/肺動脈レベルから心臓の下縁より下までのほぼ心臓の解剖学的構造をカバーする、患者ごとに 1 回のスキャンのみが含まれます。 CT スキャン プロトコルは、標準の前向き ECG ゲーティングを使用します。 必要に応じて、目標心拍数 (毎分 63 拍未満) を達成するために静脈内ベータ遮断薬が投与されます。 臨床上の理由（例： 経口および/または静脈内ベータ遮断薬の使用にもかかわらず心拍数が上昇している場合) 将来の CTCA スキャンプロトコルを使用することができない場合、患者は CTCA 検査を受けないため、研究に参加しません。 将来の CTCA スキャンの典型的な線量長積 (DLP) は、350 mGy.cm の領域にあると予想されます。 これにより、スキャンごとに約 9mSv の心臓 CT 線量が見積もられます。 超えることが予想されない線量の上限推定値を提供するために、95 パーセンタイルに 20% を加えた値が使用されます。 これにより、16mSv の実効線量に対応する 640mGycm の DLP が得られます。 これらの実効線量推定値は、2017 年 2 月 3 日から 2017 年 3 月 20 日までの間にセント トーマス病院のシーメンス フォース スキャナーで「CaScore Turbo Flash」を使用して成人患者に対して実施された 30 回の CTCA スキャンの以前の線量 (DLP) 監査に基づいています。 ' または 'Coronaries Prospective' プロトコル。 この研究の総研究プロトコル線量 (TRPD) は 16mSv に設定されていますが、これはすべて CTCA 画像研究手順、つまり標準治療への追加によるものです。 この研究に参加した一部の患者は、標準治療の一部として放射線を含む他の処置を受ける可能性があることに注意してください。 これらは完全に特徴付けることが難しく、この線量計算には含まれていません。 総損失として表される総リスク（致死率と生命障害、および重度の遺伝性疾患の 2 世代にわたる確率で重み付けされた癌の発生率）は、TRPD の全投与量で約 1,100 分の 1 と推定されます。 TRPD 値は、約 7 年間の自然バックグラウンド放射線被ばくに相当し、英国の 1 人あたりの平均自然バックグラウンド放射線は 2.2 mSv です。

   6. 安全性の評価

   重大な有害事象とは、次のような不都合な医学的出来事です。

   • 死に至る。
   • 生命を脅かす;
   • 入院または既存の入院の延長が必要;
   • 永続的または重大な障害/無能力をもたらす;また
   • その他の重要な医療イベント。 6.1 倫理報告 参加者に発生した重篤な有害事象 (SAE) は、主任研究者の意見では、その事象が「関連」 - つまり、投与に起因するものである場合に、研究に肯定的な意見を与えた REC に報告される。研究手順のいずれか;および「予期しない」-つまり、イベントのタイプは、予想される発生としてプロトコルにリストされていません。 関連する予期しない SAE の報告は、重大な有害事象フォームの NRES レポートを使用して、主任研究者がその事象に気付いてから 15 日以内に提出されます。

   患者の試験からの離脱につながる、または試験終了時に存在するすべての関連する有害事象は、満足のいく解決が得られるまで追跡する必要があります。 患者はまた、患者が耐えられない AE であると認識したために、自発的に治療を中止する場合もあります。 これらのいずれかが発生した場合、患者は研究評価の終了を受け、症状が止まるか状態が安定するまで医師の監督下で適切なケアを受けます。

   7. 研究運営委員会 研究運営グループは、研究中の決まった時点で会合し、患者の代表者を含む。

   Data Monitoring and Ethics Committee (DMEC) 機能は、Study Steering Committee に組み込まれます。 研究運営委員会は、盲検化されていない比較データにアクセスできます。 委員会はデータ収集方法を監視し、研究を継続すべきでない倫理的または安全上の理由があるかどうかについて勧告を行います。