Försök med hjärt-CT hos akuta bröstpatienter med medelnivå initialt högkänsligt hjärttroponin (PROTECCT)

1. Bakgrund Kranskärlssjukdom (CAD) är fortfarande den vanligaste dödsorsaken i världen enligt Världshälsoorganisationen (WHO). Bröstsmärtor står för en betydande vårdbörda som representerar cirka 700 000 årliga besök på akutmottagningen i England och Wales [1]. Patienter med akut bröstsmärta (ACP) av möjligt hjärtursprung står för cirka 17 % av alla akutmottagningar (ED), men mindre än 10 % av dessa diagnostiseras så småningom med akut hjärtinfarkt (AMI).

Därför är ett sätt att utvärdera dessa patienter på akuten på ett effektivt sätt, samtidigt som man säkerställer hög känslighet och specificitet, av största vikt. Hjärtbiomarkörer t.ex. hjärttroponin (cTn) I eller T tillsammans med elektrokardiogram (EKG) förblir hörnstenen i utvärderingen av patienter med misstänkt akut koronarsyndrom (ACS).

1.1 Prestanda av högkänsliga hjärttroponiner Högkänsliga hjärttroponin-analyser (hs-cTn) möjliggör mätning av cTn vid koncentrationer som inte detekteras med den tidigare generationens konventionella cTn-analyser. I september 2015 antogs hs-cTn-analyser i European Society of Cardiology (ESC) riktlinjer för hantering av patienter med akut koronarsyndrom (ACS) utan ihållande ST-höjning. De föreslagna algoritmerna förespråkar antingen en enstaka hs-cTn vid ED-presentation eller upprepade mätningar efter 1 eller 2 timmar, vilket möjliggör en snabbare "rule-in" och "rule out" av AMI jämfört med konventionella cTn-analyser. Cut-off-värdena för de olika hs-cTn-analyserna är analysspecifika [2].

Prestandan för dessa algoritmer (som involverar hs-cTn) har utvärderats i flera studier. En prospektiv multicenterstudie av Gimenez et al tittade på att utesluta AMI med odetekterbara nivåer av hs-cTn (I och T) vid presentationen. Med hs-cTnT uteslöts AMI i 26,5 % av fallen med ett negativt prediktivt värde (NPV) på 98,6 %. Bland tre olika hs-cTnI-analyser som studerades varierade NPV från 98,8 % till 100 %. Ingen patient med odetekterbara nivåer av hs-cTnT dog under de första 30 dagarna och endast 0,4 % hade dött (2 patienter som inte berodde på AMI) vid 24 månaders uppföljning. Bland de tre hsc-TnI-analyserna varierade mortaliteten vid 24 månader från 0 till 2,4 % med endast ett dödsfall på grund av AMI (som inträffade under de första 30 dagarna) [3].

Även om den snabbare riskstratifieringen med dessa algoritmer (på det första urvalet av hs-cTn) hjälper till att minska tiden för att styra in eller utesluta AMI, finns det dock kvar (mellan den initiala "regeln" och "regeln" -out"-kategorier) en mellankategori "observationszon" av patienter, som kräver ett seriellt troponintest efter 1 timme för ytterligare riskstratifiering. Nya pilotdata av Marjot et al har visat att det, efter initial hs-cTnT-testning vid presentation, finns en betydande andel av patienterna (54%) som skulle behöva ytterligare troponintestning efter 1 timme eftersom de var stratifierade i observationszonen på första troponintestet. Trots det obligatoriska upprepade troponinet vid 1 timme, visade Marjot et al också att i verkligheten var medeltiden för att upprepa troponin fortfarande 2,9 timmar och att efter träning och implementering av algoritmen i 3 månader hade över 65 % av patienterna fortfarande deras troponin togs minst 90 minuter efter den första [4]. På liknande sätt, i en delstudie av ROMICAT II-studien, fann Ferencik et al också att avsevärda 86,9 % av patienterna hade mellanliggande hs-cTn-nivåer vid initial testning och tillägget av en andra eller tredje hs-cTn-nivå förbättrade inte risken stratifiering [5]. En studie som involverade hs-cTnI (i en 2-timmarsalgoritm) av Lindahl et al visade att 47,1 % var kvar i observationszonen på initial troponin. Efter ett upprepat troponin 2 timmar senare förblev 25,5% av patienterna i observationszonen [6]. Detta ger en möjlighet för ett möjligt alternativt sätt att ytterligare utvärdera den initiala observationszonen av patienter på ett mer effektivt sätt.

Dessutom visade flera studier också att, även efter upprepad seriell 1-timmes troponin, förblir en betydande andel av patienterna i den mellanliggande kategorin "observationszon" och detta är associerat med dödlighet och risker för negativa hjärthändelser. Förslag på vidare behandling av dessa patienter är inte standardiserade och styrs av eventuellt ytterligare upprepat troponin och/eller invasiv eller icke-invasiv hjärtavbildning [2]. I en prospektiv internationell multicenterstudie fann Mueller et al att 22,5 % av patienterna förblev i observationszonen och den kumulativa dödligheten för denna kohort var 0,7 % efter 30 dagar men ökade avsevärt till 9,6 % efter 365 dagar [7]. På liknande sätt fann Reichlin et al att 24,1 % av patienterna befanns vara i observationszonen. I denna kohort var prevalensen av akut hjärtinfarkt 18,6 % och den kumulativa dödligheten var 1,6 % efter 30 dagar, vilket steg till 16,5 % vid 2 års uppföljning [8]. Mokhtari et al utvärderade stora biverkningar i hjärtat (MACE) efter 30 dagar i en observationsstudie där 1-timmars hs-cTnT-algoritmen kompletterad med patienthistorik och EKG ("förlängd algoritm") jämfördes med en algoritm som endast använde hs-cTnT ( troponinalgoritm). Trots tillägg av patienthistoria och EKG skilde sig andelen patienter kvar i observationszonen inte signifikant mellan de två algoritmerna och visade sig vara i storleksordningen 25-27%. I den utökade algoritmen var 30-dagars MACE-händelsefrekvensen inklusive instabil angina 10,1 % i observationszonskohorten [9]. En studie av Jaeger et al visade att 33 % av patienterna fortfarande var kvar i observationszonen och att den kumulativa dödligheten visade sig vara 0,6 % vid 30 dagar och 3,55 vid 360 dagar [10]. Dessa studier visar på ett lämpligt sätt närvaron av en betydande kohort av patienter som förblir i observationszonen trots andra troponintestning. Det finns alltså återigen ett akut behov av att klargöra riskstratifiering och ytterligare klinisk hantering för att minska andelen patienter i observationszonen.

1.2 Möjlig roll för datortomografi koronar angiografi Användningen av datortomografi koronar angiografi (CTCA) hos patienter med akut bröstsmärta har visat sig vara säker [11], med hög känslighet och negativt prediktivt värde för kranskärlssjukdom [12-15] och kostnadseffektiv med minskad tid till diagnos och tidigare utskrivning från ED [11, 16]. Fyndet av kranskärlssjukdom på CTCA har visat sig förutsäga prognos, med signifikant sämre MACE för patienter med >50% stenoser, jämfört med de med <50% [17-19]. Historiskt befanns 10 % av patienterna med klinisk icke-ST-förhöjd myokardinfarkt (NSTEMI) på konventionell troponinanalys ha obehindrade (<50 % stenos) kransartärer vid invasiv kranskärlsangiografi. Därefter har det visat sig att cirka 10 % av dessa har faktiska tecken på subendokardinfarkt när de undersökts på sen-gadoliniumförstärkt hjärt-MR (CMR) [20]. Därför, i en tid präglad av högkänsliga troponinanalyser, skulle andelen patienter med faktiska bevis på infarkt vara ännu mindre i gruppen som kontrollerades. I vår föreslagna kliniska forskningsväg (detaljerad i avsnittet Experimentella detaljer och design av föreslagen undersökning), har utredarna valt det konservativa värdet av <25 % stenos för att utesluta AMI.

Mycket få studier har undersökt den möjliga rollen av CTCA i hs-cTns era. En delstudie av ROMICAT II-studien av Ferencik et al, visade att CTCA, med avancerad plackbedömning och hs-cTn, signifikant minskade andelen patienter som hade klassificerats i mellankategorin på initial hs-cTn från 43,8 % till 24,4 % jämfört med konventionell troponin med långsam frisättning och traditionell CTCA-bedömning (enbart baserad på luminal stenos). Men betydande nackdelar med studien inkluderade observationsdesignen och den obegränsade tiden för CT-tolkning. [5].

Den prospektiva randomiserade BEACON-studien jämförde användningen av CTCA utöver hs-cTn med en konventionell hanteringsstrategi som involverade enbart hs-cTn. Författarna drog slutsatsen att den CTCA-kompletterade strategin inte uppfyllde det primära effektmåttet att identifiera fler patienter med signifikant CAD som kräver revaskularisering. Användningen av CTCA förkortade inte sjukhusvistelsen eller möjliggjorde mer direkt utskrivning från ED, trots att 42 % av patienterna inte hade någon identifierbar CAD och seriell troponintestning utfördes efter 3-6 timmar. De främsta fördelarna med CTCA inkluderade betydligt lägre direkta medicinska kostnader och mindre polikliniska tester. Varaktigheten av sjukhusvistelsen var dock inte det primära effektmåttet och uteslutningskriterierna inkluderade inte en specificerad nedre gräns för hs-cTn för att utesluta AMI och endast patienter utan kranskärlssjukdom ansågs vara lämpliga för akuta utskrivning [21]. Med tanke på nackdelarna med dessa studier finns det ett övertygande behov av att jämföra prestandan för en hanteringsstrategi som involverar hs-cTn kompletterad med CTCA på ett direkt prospektivt randomiserat sätt, med vanlig standard på vård som involverar enbart seriell hs-cTn, i kohorten av patienter med akut bröstsmärta som anses vara i den intermediära observationszonen enligt det initiala hs-cTn-resultatet.

2. Studiens mål och design 2.1 Syftet med studien För patienter med ACP som kräver seriell hs-cTn-testning, att utföra en direkt jämförelse av en hanteringsstrategi som involverar seriell hs-cTn kompletterad med CTCA kontra den konventionella standarden för vårdhantering guidad av enbart seriell andra hs-cTn i en randomiserad prospektiv studie. Så vitt författaren vet kommer denna studie att tillhandahålla de första prospektiva och randomiserade data som hänför sig till sjukhusvistelsen som ett primärt resultat vid användningen av CTCA på denna ACP-kohort (med en mellankategori för observationszoner) på initiala hs-cTn-resultat presenteras för akuten på ett tertiärt sjukhus (se studie 1 nedan).

Det kommer också att tillhandahålla ytterligare data om inverkan av traditionell och mer avancerad CTCA-diagnostik (t.ex. traditionell CT-stenosbedömning, avancerad plackkarakterisering) i kliniskt beslutsfattande, inkrementellt till det som tillhandahålls av enbart hs-cTn-baserad vård hos patienter med akut bröstsmärta (se studie 2 nedan).

2.2 Ursprunglig hypotes Användningen av CTCA kommer att leda till förbättringar av sjukhusvistelse och riskstratifiering och klinisk hantering av patienter i kategorin intermediär/observationszon vid initial hs-cTn jämfört med standardvård som involverar enbart seriell hs-cTn.

2.3 Experimentella detaljer och utformning av den föreslagna undersökningen

Det föreslagna arbetet är uppdelat i två kliniska studier:

Studie 1: Prospektiv, randomiserad studie i ett centrum för att jämföra sjukhusvistelsens längd, patientens kliniska hantering och resultat mellan standardvård kompletterad med CTCA kontra standardvård enbart, hos ACP-patienter som befanns vara i kategorin mellanliggande observationszon vid initial hs -cTn i en akut sjukhusmiljö.

Tiderna för rekrytering kommer att vara från 8:00 till 16:00, måndagar till fredagar (inklusive). Om de rekryteras kommer patienterna att randomiseras till antingen (arm A): genomgå tidig CTCA tillsammans med en seriell andra hs-cTnT; eller (Arm B): genomgå standardvård som enbart involverar seriell hs-cTnT. Patienter i båda armarna kommer att godkännas för att ha CTCA. Arm B (standardvårdsarm) kommer dock att bli blind från CTCA-fynd och kommer att ha standardvårdsbaserad klinisk hantering enligt seriell hs-cTn. CTCA-data i arm B kommer att användas för studie 2 (se nedan).

Arm A: CTCA-bedömning kommer att utföras i arm A medan patienten normalt väntar på att få sin upprepade seriella hs-cTn tas eller väntar på blodprovsresultatet.

Patienter med <25 % stenos på CTCA kommer att ha AMI utesluten och kan övervägas för utskrivning eller alternativa orsaker till deras kliniska presentation kan undersökas. Resultaten av dessa CTCA-skanningar kommer att göras tillgängliga för patienternas kliniska vårdteam och ytterligare förvaltningsbeslut kommer att överlåtas till deras eget gottfinnande.

Arm B: Patienter i denna arm kommer att hanteras enligt standarden för vård, vilket inkluderar seriell hs-cTn-testning. Dessa patienter kommer också att få CTCA utförd, men CTCA-bedömningen kommer inte att ingå i patienternas kliniska hantering eftersom läkare kommer att bli blinda för CTCA-fynd. Dessutom, till skillnad från arm A, kommer CTCA-bildtolkning inte att äga rum i den akuta sjukhusmiljön. Det kommer att genomföras under de följande dagarna. Hela CTCA-proceduren kommer att utföras efter att patienten har tagit sin hs-cTn och medan patienten väntar på sitt hs-cTn-resultat (eftersom utredarna inte skulle vilja att CTCA försenar personalen från att ta blodprovet) .

Studie 2: Delanalys av CTCA + biomarkörarm (arm B): Analys av CTCA-datauppsättningarna kommer att utföras inklusive luminal stenos och plackkarakterisering. Därefter kommer denna information att avslöjas för en utvald grupp läkare, som kommer att uppmanas (i en virtuell miljö) att kommentera möjliga förändringar av deras ursprungliga (hs-cTn-baserade) kliniska hanteringsplaner i ljuset av informationen från den befintliga CTCA-datauppsättningar. Från befintliga CTCA-stenosdata kommer kardiologiska läkare att uppmanas att kommentera eventuella ändringar i sin kliniska hanteringsplan om de fick följande information:

(i) hs-cTn + CTCA-stenos (ii) CTCA-stenos + CT-plackkarakterisering (iii) En kombination av ovanstående. Utredarna kommer också att göra en jämförelse mellan dessa virtuella handlingsplaner och det faktiska handlingsförloppet bland patienter som genomgår invasiv koronar angiogram +/- invasiv FFR-bedömning som en del av sin rutinvård.

Karakterisering av CT-plack AMI är ett resultat av plötslig koronar luminal trombos, som kan uppstå från någon av tre underliggande patologiska lesioner: plackruptur, plackerosion och förkalkade knölar. Plackruptur representerar de flesta av de underliggande patologierna för AMI och prekursorn av kranskärlsskadan är känd som thin capped fibroatheroma (TCFA). Dessa tenderar att vara sammansatta av en stor lipidrik nekrotisk kärna, tunn och intakt fibrös lock, fläckig kalcium, inflammation på grund av infiltration av makrofager och vissa glatta muskelceller [24].

Högriskmorfologiska egenskaper hos TCFA som kan identifieras vid CTCA-plackbedömning inkluderar: (a) servettringstecken (b) positiv ombyggnad (c) fläckig förkalkning och (d) låg försvagning.

2.6 Studiestatistik Utredarna kommer först att inspektera normaliteten i fördelningen av utfallsvariabeln. Om det verkar som om fördelningen inte är normal som förväntat, kommer utredarna att använda icke-parametriska test (Mann-Whitney U-test); skillnader mellan grupper kommer att konstrueras med hjälp av 10 000 bootstrap-simuleringar på skillnaden i median, och härleda associerade konfidensintervall och p-värden. Om det finns några signifikanta obalanser i någon eller flera kovariater mellan de två grupperna, kommer utredarna också att utföra kvantil (specifikt median) regressionsanalys på skillnaden mellan median vistelsetid mellan de två grupperna, justerad för dessa kovariat(er) . För att uppskatta standardfelen för skillnaden i median, kommer 10 000 bootstrapsimuleringar av denna kvantilregression att utföras. Om det finns några betydande obalanser kommer den justerade analysen att betraktas som huvudanalysen, annars kommer den univariata analysen att anses vara huvudanalysen. Om data är normalfördelade kommer standardregressionstekniker att användas.

2.7 Kostnads- och ekonomisk analys Kostnads- och kostnadseffektivitetsanalyserna kommer att bedöma om tillägget av CTCA inom ED-inställningen till den konventionella kliniska vägen utan akut avbildning kommer att ge några förändringar i termer av totala kostnader och/eller kostnadseffektivitetsanalyser. För de sekundära målen för kostnadsanalyser och ekonomiska utvärderingar (i överensstämmelse med sekundära resultat) kommer livskvalitet och symtom att mätas med hjälp av EQ-5D-5L frågeformuläret vid baslinjen efter ED-episoden och sedan månadsvis under de första tre månaderna och tre månader därefter. Alla relevanta kostnader ur ett NHS- och Personal Services-perspektiv kommer att övervägas med hjälp av en top-down-kostnadsstrategi (överensstämmer med GSTFT-ekonomidata). Kostnadseffektiviteten kommer att uppskattas i termer av den inkrementella kostnaden per kvalitetsjusterat levnadsår (QALY) för att jämföra de båda kliniska vägarna (med och utan användning av CTCA i akuta situationer). Detta förhållande kommer att beräknas med hjälp av arean under kurvan för hälsonytta med EQ-5D-5L och hälsovårdskostnader upp till ett år. Känslighetsanalyser kommer att undersöka den potentiella inverkan av stora negativa händelser på livstidskostnader och QALYs samt antagandet av ett samhälleligt perspektiv. Befintliga publicerade modeller kommer att utgöra basen för långsiktig modellering av båda kliniska vägarna. Livstids-QALYs och kostnader för överlevande patienter kommer att uppskattas från publicerade källor för förväntad livslängd, årliga kostnader och motsvarande årliga verktyg. Hypotesen är att patienter hos vilka kranskärlssjukdom identifieras bättre kommer att följa strategier som inkluderar primär och sekundär prevention. Detta innebär att tidig användning av CTCA kan ha fördelar på kort sikt) såväl på medellång som lång sikt.

2.8 Tidslinje I vår internrevision uppgick patienter som uppvisade akut bröstsmärta till akutmottagningen vid GSTFT och befanns vara i en mellanliggande gråzon vid initial troponinanalys och som krävde ett andra troponin till 26 patienter per vecka. Eftersom utredarna siktar på att rekrytera patienter måndag till fredag ​​från 08:00 till 16:00, förväntas det vara möjligt att rekrytera 5 patienter per vecka totalt. Med tanke på målet på 250 patienter i studien kommer rekryteringen sannolikt att ta cirka 52 veckor att uppnå.

Uppföljningsprocedurer Patienterna kommer att följas upp 1, 2, 3, 6, 9 och 12 månader efter sjukhusbesöket, för att fånga alla relevanta kostnader och resultat.

Det uppskattas att 30 % av deltagarna som är inskrivna i studien kan gå förlorade vid uppföljning.

Datainsamling Allmänna och studiespecifika data Data kommer att samlas in av forskargruppen från rutinmässigt insamlade NHS-register och kommer att inkludera flera kategorier, såsom: baslinjedemografi, komorbiditeter, EKG-resultat, diagnoser vid intagning och utskrivning, kardiologi och andra relevanta undersökningar eller interventioner, upprepade sjukhusinläggningar och biverkningar.

Patientfrågeformulär Patienterna kommer att få ett samtal (vid 1, 2, 3, 6, 9 och 12 månader) för att samla in nyckelinformation kring resursanvändning, patienternas livskvalitet och patientnöjdhet. Under denna kontakt kommer deltagarna att tillfrågas: i) om närvaron och graden av smärta/obehag, deras oro och patienttillfredsställelse med hjälp av en skala från 0-10; ii) EQ-5D-5L frågeformulär, med fem frågor; iii ) NHS resursanvändning, på grund av deltagarens ACP-episod, och iv) förekomsten av några större biverkningar i hjärtat (MACE). Denna information ovan kommer att krävas för att uppnå sekundära mål för studien.

3. CTCA-procedurer och resultat 3.1 CTCA-procedur CTCA-undersökningen kommer att utföras på en ny generation av en CT-skanner med dubbla källor med flera detektorer.

Utredarna kommer att försöka säkerställa optimala CTCA-bilder genom att försöka minimera artefakter av kranskärls- och bröstväggsrörelser genom att minska hjärtfrekvensen till under 63 slag per minut (bpm) och genom att få patienterna att hålla andan i 10 - 12 sekunder. Om hjärtfrekvensen är över 63 slag per minut och det systoliska blodtrycket (BP) är över 100 mmHg, ges intravenösa betablockerare för att uppnå målpulsen. För att ytterligare optimera kranskärlsbilder kommer sublingualt glyceryltrinitrat (GTN) att ges om det systoliska blodtrycket är över 90 mmHg. Pre-CTCA njurfunktion kommer att vara tillgänglig från rutinmässiga blodprover som tas som en del av standardvården för patienter som kommer till akuten med akut bröstsmärta. Kvinnliga patienter i potentiell fertil ålder kommer att screenas för möjligheten att bli gravid enligt de lokala Guy's och St. Thomas' Radiologprotokollen.

3.2 CTCA-bildtolkning och -rapportering

CTCA kommer att tolkas och rapporteras av en erfaren radiolog eller kardiolog med ett minimum av nivå II certifiering i hjärt-CT angiografi. Angiogram kommer att rapporteras med standardmodellen med 15 segment [22]. En stenos kommer att graderas i svårighetsgrad enligt följande klassificering [23]:

1. Minimal: 0-24 %
2. Mild: 25-49 %
3. Måttlig: 50-70 %
4. Svår: >70 %

5. Total ocklusion: 100 % Som diskuterats tidigare kommer patienter med <25 % stenos att ha AMI utesluten.

   3.3 CTCA-resultat För arm A, CTCA-bildtolkning och rapportering kommer att utföras så tidigt som möjligt i den akuta sjukhusmiljön, medan patienten är en sluten patient. Resultaten kommer att göras tillgängliga för patienternas kliniska vårdteam och ytterligare förvaltningsbeslut kommer att överlåtas till deras gottfinnande.

   Patienter i arm B kommer också att få CTCA utförd men CTCA-bedömningen kommer inte att utgöra en del av patienternas kliniska hantering eftersom denna arm kommer att bli blind för CTCA-fynd. Dessutom, till skillnad från arm A, kommer CTCA-tolkning följt av rapportering inte att äga rum i den akuta sjukhusmiljön. Skulle CTCA visa sig ha betydande högrisk CAD t.ex. >50 % stenos i den vänstra huvudkransartären (LM) och/eller >50 % stenos i den proximala vänster anterior descendens (LAD) kransartären, kommer de att avblindas och förvaras i ett separat register. Deras resultat kommer att diskuteras med sjukhusvårdsteamet och vid behov kommer en akut poliklinisk remiss för kardiologi att göras för att möjliggöra ytterligare klinisk behandling.

   3.4 CTCA tillfälliga fynd Sammanslagna studier visar: (i) ett tillfälligt extrakardialt fynd hos 44 % av patienterna som genomgår CTCA; och (ii) diagnosen av ett stort fynd i 16 % av CTCA-undersökningarna [25]. Tillfälliga fynd om CTCA kommer att dokumenteras i CTCA-rapporten. När det gäller arm A (studie 1) kommer det kliniska vårdteamet att göras medvetet om fyndet genom rapporten. I arm B eventuella kliniskt signifikanta fynd, t.ex. cancer och/eller prognostiskt signifikant kranskärlssjukdom kommer att meddelas som en radiologivarning till det kliniska vårdteamet och patientens allmänläkare.

   4. Provstorlek, urval och tillbakadragande av försökspersoner 4.1 Provstorlek Väntetider uppvisar ofta en skev fördelning, så urvalsstorleksberäkningen baserades på skillnaden i medianväntetid.

   För att uppskatta den urvalsstorlek som behövs för att observera en entimmes minskning av medianvårdslängden på sjukhuset är normala tekniker baserade på uppskattningar av standardavvikelse inte giltiga. Utredarna använde därför ett slumpmässigt urval av 49 patienter som genomgick den aktuella vägen som kontroll-"population" och skapade en likvärdig behandlings-"population" genom att multiplicera väntetiderna för de 49 provtagna patienterna med en konstant så att medianen reducerades med en timme; denna konstant visade sig vara 0,799.

   För en given provstorlek n utfördes 10 000 Monte Carlo-simuleringar genom att ta prov på n patienter med ersättning från var och en av de två grupperna, och p-värdet från ett Mann-Whitney U-test beräknades för varje simulering. Andelen av dessa 10 000 simuleringar med ett p-värde under 0,05 registrerades som effekten för den provstorleken n. Provstorleken varierades tills en styrka på 0,8 erhölls och visade sig vara totalt 250 patienter (125 patienter i varje arm av studien).

   Patientbortfallet förväntas vara minimalt eftersom alla patienter, per definition av det primära resultatet, kommer att vara på sjukhus under hela sin sjukhusvistelse, och därför kommer deras vistelsetid att registreras.

   5. Studieprocedurer 5.1 Screeningprocedurer Patienter med misstänkt ACS som är kvalificerade för studien kommer att gå in i GSTFT via akuten på St Thomas' Hospital. Om det initiala EKG inte visar några ischemiska förändringar och det initiala hs-cTn-resultatet inte kan utesluta eller utesluta AMI, kommer patienten att identifieras som en potentiell rekryt till studien av det kliniska vårdteamet.

   En screeninglogg kommer att upprätthållas av platsen och förvaras i utredarens webbplatsfil. Detta kommer att registrera alla potentiellt kvalificerade patienter som kontaktats om studien och skälen till varför de inte registrerades i studien om så är fallet.

   5.2 Samtyckande deltagare När en potentiell deltagare har identifierats av det kliniska teamet, och om patienten uppfyller inklusionskriterierna (och inget av uteslutningskriterierna), kommer en utbildad medlem av forskargruppen att få ett undertecknat informerat samtycke från patienten.

   Denna procedur kommer att stödjas av ett patientinformationsblad som på lämpligt sätt förklarar studiens syften, metoder, förväntade fördelar och potentiella faror.

   Det förväntas att samtyckesprocessen inte tar längre tid än 15 minuter. Det kommer att förklaras för patienten att det är hans/hennes rätt att när som helst begära att få dras ur studien.

   Skriftligt informerat samtycke på den aktuella godkända versionen av samtyckesformuläret för studien kommer att erhållas innan några studiespecifika procedurer genomförs, och en kopia kommer att ges till patienten och förvaras i patientens medicinska anteckningar. Diskussionen och samtyckesprocessen kommer att dokumenteras i patientanteckningarna.

   Patientens kapacitet kommer att bedömas av utbildad och delegerad klinisk/forskarpersonal som har genomgått studiespecifik utbildning och har delegerats detta ansvar av huvudutredaren (PI).

   Forskningspersonal ansvarar för:

   • Bedöma patientens förmåga att ge informerat samtycke.
   • Kontrollera att aktuell godkänd version av informationsbladet och samtyckesformuläret används.
   • Kontrollera att informationen på samtyckesblanketten är fullständig och läsbar och att patienten har fyllt i/paraferat alla relevanta avsnitt samt undertecknat och daterat blanketten.
   • Kontrollera att en lämplig anställd har kontrasignerat och daterat samtyckesformuläret för att bekräfta att de lämnat information till patienten.
   • Kontrollera att en lämplig anställd har gjort daterade uppgifter i patientens medicinska anteckningar som rör processen för informerat samtycke (dvs. information som ges, samtycke undertecknat etc.).

   • Efter registrering:

     • Lägga till patientstudienumret i alla kopior av samtyckesformuläret, som ska arkiveras i patientens medicinska anteckningar och utredarens platsfil.
     • Ge patienten en kopia av sitt undertecknade samtyckesformulär och patientinformationsblad.
   • Respektera patientens rätt att vägra delta i studien utan att ange skäl eftersom alla patienter är fria att dra sig ur när som helst.

   5.3 Randomiseringsprocedurer När patienterna samtycker till att delta i studien kommer de att randomiseras till interventionsgruppen (dvs. med CTCA) eller kontrollgruppen (dvs. hs-cTn-baserad standard för vård) i förhållandet 1:1.

   Randomisering kommer att utföras med hjälp av en ogenomskinlig förseglad kuvertblocksrandomiseringsmetod. Både blockrandomiseringslistan och de förseglade kuverten kommer att produceras av statistikern. Varje block kommer att innehålla 5 kuvert, vilket skulle översättas till 50 block. 25 block kommer att innehålla 3 kuvert för arm A och 2 kuvert för arm B. De återstående 25 blocken kommer att innehålla 3 kuvert för arm B och 2 kuvert för arm A. Varje block kommer också att arrangeras slumpmässigt. De förseglade ogenomskinliga kuverten/blocken som används för att tilldela patienter till endera armen kommer att förberedas av en person utanför studien. Rekryteraren kommer inte att kunna identifiera vilken arm en potentiell deltagare kommer att randomiseras till förrän efter att han/hon har fått informerat undertecknat samtycke från den potentiella deltagaren.

   När patienten är randomiserad till studien kommer patienten att få ett studienummer. Detta kommer att dokumenteras i registreringsloggen.

   5.4 Strålningsbedömning Den föreslagna studien inkluderar endast en skanning per patient som täcker ungefär hjärtats anatomi från aortarot/lungartärnivå ner till under hjärtats nedre kant. CT-skanningsprotokollet kommer att använda standard prospektiv EKG-port. Om nödvändigt kommer intravenösa betablockerare att ges för att uppnå målpulsen (under 63 slag per minut). Om av kliniska skäl (t.ex. förhöjd hjärtfrekvens trots användning av orala och/eller intravenösa betablockerare) är det inte möjligt att använda det prospektiva CTCA-skanningsprotokollet, patienten kommer inte att genomgå CTCA-undersökningen och kommer därför inte att delta i studien. Den typiska Dos-Length Product (DLP) för den framtida CTCA-skanningen förväntas vara i området 350 mGy.cm. Detta leder till en uppskattad hjärt-CT-dos på cirka 9mSv per skanning. För att ge en övre uppskattning av dos som inte förväntas överskridas, tas 95:e percentilen plus 20 %. Detta ger en DLP på 640mGycm vilket motsvarar en effektiv dos på 16mSv. Dessa uppskattningar av effektiva doser är baserade på en tidigare dosrevision (DLP) av 30 CTCA-skanningar utförda på vuxna patienter mellan 02/03/2017 och 20/03/2017 på Siemens Force-skannern på St Thomas' sjukhus med hjälp av 'CaScore Turbo Flash ' eller protokollet 'Coronaries Prospective'. Den totala forskningsprotokolldosen (TRPD) för denna studie är satt till 16mSv, vilket allt beror på CTCA-avbildningsforskningsproceduren, d.v.s. utöver standardvård. Det noteras att vissa patienter som är involverade i denna studie kan fortsätta att ha andra procedurer som involverar strålning som en del av sin standardvård. Dessa är svåra att helt karakterisera och ingår inte i denna dosberäkning. Den totala risken uttryckt som den totala skadan (cancerincidensen viktad för dödlighet och livsförsämring och sannolikheten över två efterföljande generationer av allvarlig ärftlig sjukdom) uppskattas till cirka 1 av 1100 för hela TRPD-dosen. TRPD-värdet motsvarar cirka 7 års exponering för naturlig bakgrundsstrålning, där den genomsnittliga naturliga bakgrundsstrålningen per capita är 2,2 mSv i Storbritannien.

   6. Säkerhetsbedömning

   En allvarlig oönskad händelse är varje ogynnsam medicinsk händelse som:

   • Resultat i döden;
   • Är livshotande;
   • Kräver inläggning på sjukhus eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse;
   • Resulterar i bestående eller betydande funktionshinder/oförmåga; eller
   • Andra viktiga medicinska händelser. 6.1 Etikrapportering En allvarlig oönskad händelse (SAE) som inträffar för deltagaren skulle rapporteras till REC som gav ett positivt yttrande om studien där händelsen enligt chefsutredaren var: "relaterad" - det vill säga den härrörde från administration av någon av forskningsprocedurerna; och "oväntat" - det vill säga typen av händelse är inte listad i protokollet som en förväntad händelse. Rapporter om relaterade och oväntade SAE skulle lämnas in inom 15 dagar efter att chefsutredaren fick kännedom om händelsen, med hjälp av NRES-rapporten om allvarliga biverkningar.

   Alla relaterade biverkningar som leder till att en patient drar sig ur studien eller som är närvarande i slutet av studien bör följas upp tills en tillfredsställande lösning inträffar. En patient kan också frivilligt avbryta behandlingen på grund av vad han eller hon uppfattar som en oacceptabel biverkning. Om något av dessa inträffar skulle patienten genomgå en bedömning av studien och ges lämplig vård under medicinsk övervakning tills symtomen upphör eller tillståndet blir stabilt.

   7. Studiestyrgrupp Studiestyrgruppen kommer att träffas vid fasta tillfällen under studien och kommer att omfatta patientrepresentanter.

   Dataövervaknings- och etikkommitténs (DMEC) funktioner kommer att vara inbäddade i studiestyrkommittén. Studiestyrgruppen kommer att ha tillgång till oförblindade jämförande data. Kommittén kommer att övervaka datainsamlingsmetoder och ge rekommendationer om det finns några etiska eller säkerhetsmässiga skäl till varför studien inte bör fortsätta.