Zkouška srdečního CT u pacientů s akutním hrudníkem se střední úrovní počátečního vysoce citlivého srdečního troponinu (PROTECCT)

1. Souvislosti Onemocnění koronárních tepen (CAD) zůstává podle Světové zdravotnické organizace (WHO) nejběžnější příčinou úmrtnosti na světě. Bolest na hrudi představuje významnou zdravotní zátěž představující přibližně 700 000 ročních návštěv na pohotovosti v Anglii a Walesu [1]. Pacienti s akutní bolestí na hrudi (ACP) možného kardiálního původu tvoří přibližně 17 % všech konzultací na pohotovosti (ED), ale u méně než 10 % z nich je nakonec diagnostikován akutní infarkt myokardu (AMI).

Prvořadý význam má tedy prostředek pro efektivní hodnocení těchto pacientů s ED při současném zajištění vysoké senzitivity a specificity. Srdeční biomarkery, např. srdeční troponin (cTn) I nebo T spolu s elektrokardiogramem (EKG) zůstávají základním kamenem při hodnocení pacientů s podezřením na akutní koronární syndrom (ACS).

1.1 Výkon vysoce citlivých srdečních troponinů Stanovení vysoce citlivých srdečních troponinů (hs-cTn) umožňuje měření cTn v koncentracích, které nebyly detekovány konvenčními stanoveními cTn předchozí generace. V září 2015 byly testy hs-cTn přijaty do pokynů Evropské kardiologické společnosti (ESC) pro léčbu pacientů s akutním koronárním syndromem (AKS) bez přetrvávající elevace ST. Navrhované algoritmy obhajují buď jeden hs-cTn při ED nebo opakování měření po 1 nebo 2 hodinách, což umožňuje rychlejší „zavedení“ a „vyloučení“ AMI ve srovnání s konvenčními testy cTn. Hraniční hodnoty pro různé testy hs-cTn jsou specifické pro daný test [2].

Výkon těchto algoritmů (zahrnujících hs-cTn) byl hodnocen v mnoha studiích. Prospektivní multicentrická studie Gimeneze et al se zaměřila na vyloučení AIM pomocí nedetekovatelných hladin hs-cTn (I a T) při prezentaci. U hs-cTnT byl AIM vyloučen ve 26,5 % případů s negativní prediktivní hodnotou (NPV) 98,6 %. Mezi třemi různými testy hs-cTnI, které byly studovány, se NPV pohybovala od 98,8 % do 100 %. Žádný pacient s nedetekovatelnými hladinami hs-cTnT nezemřel během prvních 30 dnů a pouze 0,4 % zemřelo (2 pacienti ne kvůli AIM) po 24 měsících sledování. Mezi třemi testy hsc-TnI se mortalita po 24 měsících pohybovala od 0 do 2,4 % s pouze jedním úmrtím v důsledku AIM (ke kterému došlo během prvních 30 dnů) [3].

I když rychlejší stratifikace rizika pomocí těchto algoritmů (na prvním vzorku hs-cTn) pomáhá zkrátit čas k zahrnutí nebo vyloučení AMI, zůstává zde (mezi původním „rule-in“ a „rule kategorie -out") střední kategorie "observation zone" pacientů, kteří vyžadují sériový troponinový test po 1 hodině pro další stratifikaci rizika. Nedávná pilotní data od Marjot et al ukázala, že po úvodním testování hs-cTnT při prezentaci existuje významný podíl pacientů (54 %), kteří by potřebovali další testování troponinu po 1 hodině, protože byli stratifikováni v pozorovací zóně na počáteční troponinový test. Navzdory povinnému opakovanému troponinu po 1 hodině Marjot et al také ukázali, že v reálné praxi byla střední doba pro opakování troponinu stále 2,9 hodiny a že po tréninku a implementaci algoritmu po dobu 3 měsíců mělo více než 65 % pacientů jejich troponin užívaný nejméně 90 minut po prvním [4]. Podobně v dílčí studii studie ROMICAT II Ferencik et al také zjistili, že podstatných 86,9 % pacientů mělo střední hladiny hs-cTn při počátečním testování a přidání druhé nebo třetí hladiny hs-cTn nezlepšilo riziko. stratifikace [5]. Studie zahrnující hs-cTnI (v 2hodinovém algoritmu) od Lindahla a kol. ukázala, že 47,1 % zůstalo v pozorovací zóně na počátečním troponinu. Po opakování troponinu o 2 hodiny později zůstalo 25,5 % pacientů v pozorovací zóně [6]. To představuje příležitost pro možný alternativní způsob dalšího vyhodnocení počáteční kohorty pacientů v pozorovací zóně účinnějším způsobem.

Kromě toho četné studie také ukázaly, že i po opakovaném sériovém 1-hodinovém troponinu zůstává významná část pacientů ve střední kategorii „observation zone“, což je spojeno s mortalitou a riziky nežádoucích srdečních příhod. Návrhy na další léčbu těchto pacientů nejsou standardizovány a řídí se případným dalším opakovaným troponinem a/nebo invazivním či neinvazivním zobrazením srdce [2]. V prospektivní mezinárodní multicentrické studii Mueller et al zjistili, že 22,5 % pacientů zůstalo v pozorovací zóně a kumulativní mortalita pro tuto kohortu byla 0,7 % po 30 dnech, ale podstatně se zvýšila na 9,6 % po 365 dnech [7]. Podobně Reichlin et al zjistili, že 24,1 % pacientů bylo zjištěno v pozorovací zóně. V této kohortě byla prevalence akutního IM 18,6 % a kumulativní mortalita 1,6 % po 30 dnech a po dvouletém sledování vzrostla na 16,5 % [8]. Mokhtari et al hodnotili hlavní nežádoucí srdeční příhody (MACE) po 30 dnech v observační studii, kde byl 1hodinový algoritmus hs-cTnT doplněný o anamnézu pacienta a EKG („rozšířený algoritmus“) srovnáván s algoritmem používajícím samotný hs-cTnT ( troponinový algoritmus). Navzdory přidání anamnézy pacienta a EKG se podíl pacientů, kteří zůstali v zóně pozorování, mezi těmito dvěma algoritmy významně nelišil a bylo zjištěno, že je řádově 25–27 %. V rozšířeném algoritmu byla četnost 30denních příhod MACE včetně nestabilní anginy 10,1 % v kohortě pozorovací zóny [9]. Studie Jaegera et al ukázala, že 33 % pacientů stále zůstávalo v pozorovací zóně a že kumulativní mortalita byla zjištěna 0,6 % po 30 dnech a 3,55 po 360 dnech [10]. Tyto studie vhodně demonstrují přítomnost významné kohorty pacientů, kteří zůstávají v pozorovací zóně navzdory druhému testování troponinu. Znovu tedy existuje naléhavá potřeba objasnit stratifikaci rizika a další klinický management, aby se snížil podíl pacientů v pozorovací zóně.

1.2 Možná role počítačové tomografie koronarografie Použití počítačové tomografické koronarografie (CTCA) u pacientů s akutní bolestí na hrudi se ukázalo jako bezpečné [11], s vysokou senzitivitou a negativní prediktivní hodnotou pro onemocnění koronárních tepen [12–15]. a nákladově efektivní se zkráceným časem do diagnózy a časnějším propuštěním z ED [11, 16]. Ukázalo se, že nález ischemické choroby srdeční na CTCA predikuje prognózu, přičemž u pacientů s > 50 % stenóz je významně horší MACE ve srovnání s pacienty s < 50 % [17–19]. Historicky bylo u 10 % pacientů s klinickým infarktem myokardu bez elevace ST (NSTEMI) při konvenční analýze troponinu zjištěno, že má koronární artérie bez překážek (<50 % stenóza) při invazivní koronarografii. Následně se ukázalo, že přibližně 10 % z nich má skutečné známky subendokardiálního infarktu, když byly vyšetřeny na MRI srdce s pozdním gadoliniem (CMR) [20]. Proto v éře vysoce citlivých troponinových testů by procento pacientů se skutečnými známkami infarktu bylo ještě menší ve skupině kontrolované. V našem navrhovaném klinickém postupu výzkumu (podrobně v části Experimentální detaily a návrh navrhovaného vyšetření) tedy vyšetřovatelé zvolili konzervativní hodnotu <25% stenózy k vyloučení AMI.

Velmi málo studií zkoumalo možnou roli CTCA v éře hs-cTn. Dílčí studie studie ROMICAT II, ​​kterou provedli Ferencik a kol., ukázala, že CTCA s pokročilým hodnocením plaku a hs-cTn významně snížila podíl pacientů, kteří byli zařazeni do střední kategorie na počátečním hs-cTn ze 43,8 % na 24,4 % ve srovnání s konvenčním troponinem s pomalým uvolňováním a tradičním hodnocením CTCA (založeno pouze na luminální stenóze). Mezi významné nevýhody studie však patřil observační design a neomezená doba pro interpretaci CT. [5].

Prospektivní randomizovaná studie BEACON porovnávala použití CTCA navíc k hs-cTn s konvenční léčebnou strategií zahrnující samotnou hs-cTn. Autoři dospěli k závěru, že strategie doplněná CTCA nesplňuje primární cílový ukazatel, kterým je identifikace více pacientů s významnou ICHS vyžadující revaskularizaci. Použití CTCA také nezkrátilo pobyt v nemocnici ani neumožnilo přímější propuštění z ED, přestože 42 % pacientů nemělo žádnou identifikovatelnou ICHS a sériové vyšetření troponinu bylo provedeno za 3–6 hodin. Mezi hlavní přínosy CTCA patřily výrazně nižší přímé lékařské náklady a méně ambulantních testů. Délka hospitalizace však nebyla primárním cílovým parametrem a vylučovací kritéria nezahrnovala specifikovanou dolní hranici pro hs-cTn pro vyloučení AIM a pouze pacienti bez koronárního onemocnění byli považováni za vhodné pro A&E propuštění [21]. Vzhledem k nevýhodám těchto studií existuje naléhavá potřeba porovnat výkonnost strategie řízení zahrnující hs-cTn doplněnou o CTCA přímým prospektivním randomizovaným způsobem, s obvyklým standardem péče zahrnujícím pouze sériové hs-cTn, v kohortě pacienti s akutní bolestí na hrudi se podle počátečního výsledku hs-cTn považují za ve střední pozorovací zóně.

2. Cíle a uspořádání studie 2.1 Cíl studie U pacientů s ACP vyžadujících sériové vyšetření hs-cTn provést přímé srovnání strategie řízení zahrnující sériové hs-cTn doplněné o CTCA oproti konvenčnímu standardu řízení péče v randomizované prospektivní studii vedeni pouze sériovým druhým hs-cTn. Podle nejlepšího vědomí autora tato studie poskytne první prospektivní a randomizovaná data týkající se délky hospitalizace jako primárního výsledku při použití CTCA u této kohorty ACP (s kategorií střední pozorovací zóny) na počátečních výsledcích hs-cTn předložení na ED v terciární nemocnici (viz studie 1 níže).

Poskytne také další údaje o vlivu tradiční a pokročilejší diagnostiky CTCA (např. tradiční hodnocení CT stenózy, pokročilá charakterizace plaku) v klinickém rozhodování, přírůstkové k tomu, které poskytuje samotná péče založená na hs-cTn u pacientů s akutní bolestí na hrudi (viz Studie 2 níže).

2.2 Původní hypotéza Použití CTCA povede ke zlepšení délky hospitalizace a stratifikace rizika a klinického managementu pacientů v kategorii střední/observační zóny na počátečním hs-cTn ve srovnání se standardní péčí zahrnující pouze sériové hs-cTn.

2.3 Experimentální detaily a návrh navrhovaného šetření

Navrhovaná práce je rozdělena do dvou klinických studií:

Studie 1: Prospektivní, randomizovaná studie v jednom centru pro srovnání délky pobytu v nemocnici, klinického řízení pacienta a výsledků mezi standardní péčí doplněnou CTCA a standardní péčí samotnou, u pacientů s ACP, u kterých bylo zjištěno, že jsou v kategorii střední pozorovací zóny na počáteční hs -cTn v akutním nemocničním prostředí.

Časy pro nábor budou od 8:00 do 16:00, pondělí až pátek (včetně). Pokud budou přijati, budou pacienti randomizováni buď do (rameno A): podstoupí časnou CTCA spolu se sériovým druhým hs-cTnT; nebo (rameno B): podstoupit standardní péči zahrnující samotné sériové hs-cTnT. Pacienti v obou ramenech budou mít souhlas s CTCA. Nicméně rameno B (rameno standardní péče) bude zaslepeno z nálezů CTCA a bude mít klinický management založený na standardní péči podle sériového hs-cTn. Data CTCA v rameni B budou použita pro studii 2 (viz níže).

Rameno A: Hodnocení CTCA bude provedeno v rameni A, zatímco pacient by normálně čekal na opakované sériové odběry hs-cTn nebo čekal na výsledek krevního testu.

U pacientů s <25% stenózou na CTCA bude AMI vyloučen a může být zváženo propuštění nebo mohou být vyšetřeny jiné důvody jejich klinického obrazu. Výsledky těchto CTCA skenů budou dány k dispozici týmu klinické péče o pacienty a další rozhodnutí vedení bude ponecháno na jejich uvážení.

Rameno B: Pacienti v tomto rameni budou léčeni podle standardní péče, která zahrnuje sériové testování hs-cTn. Těmto pacientům bude také provedena CTCA, ale posouzení CTCA nebude součástí klinického řízení pacientů, protože kliničtí lékaři budou vůči nálezům CTCA zaslepeni. Kromě toho, na rozdíl od ramene A, nebude interpretace CTCA obrazu probíhat v akutním nemocničním prostředí. Bude provedena v následujících dnech. Celý postup CTCA bude proveden poté, co byl pacientovi odebrán hs-cTn a zatímco pacient čeká na výsledek jeho hs-cTn (protože vyšetřovatelé by nechtěli, aby CTCA zdržovala zaměstnance s odběrem krve) .

Studie 2: Subanalýza větve CTCA + biomarkery (rameno B): Bude provedena analýza souborů dat CTCA včetně luminální stenózy a charakterizace plaku. Poté budou tyto informace odhaleny vybrané skupině lékařů, kteří budou požádáni (ve virtuálním prostředí), aby se vyjádřili k možným změnám svých původních (hs-cTn založených) plánů klinického řízení ve světle informací získaných ze stávajících Datové sady CTCA. Ze stávajících údajů o stenóze CTCA budou kardiologičtí lékaři požádáni, aby se vyjádřili k jakýmkoli změnám v jejich plánu klinické péče, pokud jim byly poskytnuty následující informace:

(i) hs-cTn + CTCA stenóza (ii) CTCA stenóza + CT charakterizace plaku (iii) Kombinace výše uvedeného. Vyšetřovatelé také provedou srovnání mezi těmito virtuálními akčními plány a skutečným postupem u pacientů, kteří podstoupí invazivní koronární angiogram +/- invazivní hodnocení FFR jako součást své rutinní péče.

Charakterizace plaku CT AIM je výsledkem náhlé koronární luminální trombózy, která se může objevit z kterékoli ze tří základních patologických lézí: ruptura plaku, eroze plaku a kalcifikované uzliny. Ruptura plaku představuje většinu základních patologií AMI a prekurzorová koronární léze je známá jako fibroaterom s tenkým uzávěrem (TCFA). Ty bývají složeny z velkého nekrotického jádra bohatého na lipidy, tenkého a neporušeného vláknitého uzávěru, skvrnitého vápníku, zánětu způsobeného infiltrací makrofágy a některých buněk hladkého svalstva [24].

Vysoce rizikové morfologické znaky TCFA, které lze identifikovat při hodnocení plaku CTCA, zahrnují: (a) znak kroužku na ubrousku (b) pozitivní remodelaci (c) skvrnitou kalcifikaci a (d) nízký útlum.

2.6 Statistika studie Vyšetřovatelé nejprve zkontrolují normalitu distribuce výsledné proměnné. Pokud se zdá, že rozdělení není normální, jak se očekávalo, pak vyšetřovatelé použijí neparametrické testy (Mann-Whitney U test); rozdíly mezi skupinami budou konstruovány pomocí 10 000 bootstrap simulací na rozdílu v mediánech a budou odvozeny související intervaly spolehlivosti a p-hodnoty. Pokud mezi těmito dvěma skupinami existují nějaké významné nerovnováhy v jakékoli kovariátu (kovariátech), pak výzkumníci také provedou kvantilní (konkrétně střední) regresní analýzu rozdílu mezi střední délkou pobytu mezi dvěma skupinami, upravenou pro tyto kovariáty. . Pro odhad standardních chyb pro rozdíl v mediánech bude provedeno 10 000 bootstrap simulací této kvantilové regrese. Pokud existují nějaké významné nerovnováhy, bude upravená analýza považována za hlavní analýzu, jinak bude za hlavní analýzu považována jednorozměrná analýza. Pokud jsou data normálně distribuována, použijí se standardní regresní techniky.

2.7 Nákladová a ekonomická analýza Analýzy nákladů a efektivnosti nákladů posoudí, zda přidání CTCA v rámci ED ke konvenční klinické dráze bez akutního zobrazování způsobí nějaké změny, pokud jde o celkové náklady a/nebo analýzy nákladové efektivity. Pro účely sekundárních cílů analýzy nákladů a ekonomických hodnocení (v souladu se sekundárními výsledky) bude kvalita života a symptomy měřeny pomocí dotazníku EQ-5D-5L na začátku po epizodě ED a poté měsíčně po dobu prvních tří měsíců a poté tři měsíčně. Všechny relevantní náklady z hlediska NHS a osobních služeb budou zváženy pomocí strategie kalkulace shora dolů (v souladu s finančními údaji GSTFT). Nákladová efektivita bude odhadnuta ve smyslu přírůstkových nákladů na rok života přizpůsobeného kvalitě (QALY) porovnáním obou klinických cest (s použitím CTCA a bez použití CTCA v akutním stavu). Tento poměr bude vypočítán pomocí plochy pod křivkou pro zdravotní užitečnost pomocí EQ-5D-5L a náklady na zdravotní péči do jednoho roku. Analýzy citlivosti prozkoumají potenciální dopad hlavních nepříznivých událostí na celoživotní náklady a QALY a také přijetí společenské perspektivy. Stávající publikované modely budou tvořit základ pro dlouhodobé modelování obou klinických drah. Celoživotní QALY a náklady na přeživší pacienty budou odhadnuty z publikovaných zdrojů očekávané délky života, ročních nákladů a odpovídajících ročních služeb. Předpokládá se, že pacienti, u kterých je identifikováno onemocnění koronárních tepen, budou lépe dodržovat strategie, které zahrnují primární a sekundární prevenci. To znamená, že brzké použití CTCA může přinést výhody v krátkodobém i střednědobém a dlouhodobém horizontu.

2.8 Časová osa V našem interním auditu činil počet pacientů, u kterých se objevila akutní bolest na hrudi na ED při GSTFT a u nichž bylo zjištěno, že se nacházeli ve střední šedé zóně při počáteční analýze troponinu a kteří vyžadovali druhý troponin, 26 pacientů týdně. Protože se vyšetřovatelé zaměřují na nábor pacientů od pondělí do pátku od 8 do 16 hodin, očekává se, že bude možné získat celkem 5 pacientů týdně. Vzhledem k cílovému počtu 250 pacientů ve studii bude nábor pravděpodobně trvat přibližně 52 týdnů.

Následné postupy Pacienti budou sledováni 1, 2, 3, 6, 9 a 12 měsíců po návštěvě nemocnice, aby byly zachyceny všechny relevantní náklady a výsledky.

Odhaduje se, že 30 % účastníků zapsaných do studie může být ztraceno kvůli sledování.

Sběr dat Obecná data a data specifická pro studii Data budou shromažďována výzkumným týmem z rutinně shromažďovaných záznamů NHS a budou zahrnovat několik kategorií, jako jsou: základní demografie, komorbidity, výsledky EKG, diagnózy přijetí a propuštění, kardiologie a další relevantní vyšetření nebo intervence, opakované hospitalizace a nežádoucí příhody.

Dotazníky pro pacienty Pacienti obdrží výzvu (v 1., 2., 3., 6., 9. a 12. měsíci), aby shromáždili klíčové informace o využití zdrojů, kvalitě života pacientů a spokojenosti pacientů. Během tohoto kontaktu budou účastníci dotázáni: i) na přítomnost a stupeň bolesti/nepohodlí, míru jejich obav a spokojenosti pacientů pomocí škály 0-10; ii) dotazník EQ-5D-5L s pěti otázkami; iii ) využití zdrojů NHS v důsledku epizody ACP účastníka a iv) přítomnost jakýchkoli závažných nežádoucích srdečních příhod (MACE). Tyto výše uvedené informace budou vyžadovány pro dosažení sekundárních cílů studie.

3. Postupy a nálezy CTCA 3.1 Postup CTCA Vyšetření CTCA bude provedeno na nové generaci vícedetektorového dvouzdrojového CT skeneru.

Vyšetřovatelé se pokusí zajistit optimální zobrazení CTCA tím, že se pokusí minimalizovat artefakty pohybu koronárních tepen a hrudní stěny snížením srdeční frekvence pod 63 tepů za minutu (bpm) a přinutí pacienty zadržet dech na 10 - 12 sekund. Pokud je srdeční frekvence vyšší než 63 tepů/min a systolický krevní tlak (TK) je vyšší než 100 mmHg, budou k dosažení cílové srdeční frekvence podávány intravenózní betablokátory. Pro další optimalizaci koronárních obrazů bude podáván sublingvální glyceryltrinitrát (GTN), pokud je systolický TK vyšší než 90 mmHg. Renální funkce před CTCA budou dostupné z rutinních krevních vzorků, které jsou odebírány jako součást standardní péče o pacienty, kteří se dostaví na ED s akutní bolestí na hrudi. Pacientky v potenciálním plodném věku budou vyšetřeny na možnost těhotenství podle místních radiologických protokolů Guy's a St. Thomas' Radiology.

3.2 Interpretace obrazu a hlášení CTCA

CTCA bude interpretován a hlášen zkušeným radiologem nebo kardiologem s minimálně certifikací úrovně II v srdeční CT angiografii. Angiogramy budou vykazovány pomocí standardního 15 segmentového modelu [22]. Stenóza bude klasifikována podle závažnosti podle následující klasifikace [23]:

1. Minimální: 0–24 %
2. Mírné: 25–49 %
3. Střední: 50–70 %
4. Závažné: >70 %

5. Celková okluze: 100 % Jak bylo uvedeno výše, u pacientů s <25% stenózou bude AMI vyloučen.

   3.3 Výsledky CTCA Pro rameno A bude interpretace a hlášení CTCA snímků provedena co nejdříve v akutním nemocničním prostředí, zatímco je pacient hospitalizován. Výsledky budou dány k dispozici týmu klinické péče o pacienty a další rozhodnutí vedení bude ponecháno na jeho uvážení.

   U pacientů v rameni B bude také provedena CTCA, ale hodnocení CTCA nebude součástí klinického managementu pacientů, protože toto rameno bude zaslepené vůči nálezům CTCA. Navíc na rozdíl od ramene A nebude interpretace CTCA následovaná hlášením probíhat v akutním nemocničním prostředí. Pokud by se zjistilo, že CTCA má významné vysoké riziko CAD, např. >50% stenóza v levé hlavní (LM) koronární tepně a/nebo >50% stenóza v proximální levé přední sestupné (LAD) koronární tepně, budou odslepeny a uchovány v samostatném registru. Jejich výsledky budou prodiskutovány s týmem nemocniční péče a v případě potřeby bude provedena urgentní kardiologická ambulantní žádost, která umožní další klinický management.

   3.4 Náhodné nálezy CTCA Souhrnné studie ukazují: (i) náhodný mimokardiální nález u 44 % pacientů podstupujících CTCA; a (ii) diagnóza závažného nálezu u 16 % vyšetření CTCA [25]. Náhodná zjištění týkající se CTCA budou zdokumentována ve zprávě CTCA. V případě ramene A (studie 1) bude tým klinické péče o nálezu informován prostřednictvím zprávy. V rameni B jakékoli klinicky významné nálezy, např. rakoviny a/nebo prognosticky významné onemocnění koronárních tepen budou oznámeny jako radiologické upozornění týmu klinické péče a praktickému lékaři pacienta.

   4. Velikost vzorku, výběr a stažení subjektů 4.1 Velikost vzorku Čekací doby často vykazují zkreslenou distribuci, a tak byl výpočet velikosti vzorku založen na rozdílu střední čekací doby.

   Pro odhad velikosti vzorku potřebného k pozorování zkrácení střední doby hospitalizace o jednu hodinu nejsou běžné techniky založené na odhadech směrodatné odchylky platné. Vyšetřovatelé proto použili náhodný vzorek 49 pacientů podstupujících současnou cestu jako kontrolní „populaci“ a vytvořili ekvivalentní „populaci“ léčby vynásobením čekacích dob 49 pacientů ve vzorku konstantou tak, že medián byl snížen o jednu hodina; tato konstanta byla zjištěna jako 0,799.

   Pro danou velikost vzorku n bylo provedeno 10 000 Monte Carlo simulací vzorkováním n pacientů s náhradou z každé ze dvou skupin a pro každou simulaci byla vypočtena p-hodnota z Mann-Whitney U testu. Podíl těchto 10 000 simulací s p-hodnotou pod 0,05 byl zaznamenán jako síla pro tuto velikost vzorku n. Velikost vzorku se měnila, dokud nebyla získána síla 0,8, a bylo zjištěno, že se jednalo o celkem 250 pacientů (125 pacientů v každé větvi studie).

   Předpokládá se, že předčasné ukončení léčby bude minimální, protože všichni pacienti budou podle definice primárního výsledku v nemocnici po dobu své hospitalizace, a proto bude jejich délka pobytu zaznamenána.

   5. Postupy studie 5.1 Postupy screeningu Pacienti s podezřením na AKS způsobilí pro studii vstoupí do GSTFT prostřednictvím ED v nemocnici St Thomas' Hospital. Pokud počáteční EKG neukáže žádné ischemické změny a počáteční výsledek hs-cTn nemůže ovlivnit nebo vyloučit AIM, bude pacient identifikován jako potenciální nábor do studie týmem klinické péče.

   Protokol o prověřování bude uchováván na místě a bude uchováván v souboru místa vyšetřovatele. Tím se zaznamenají všichni potenciálně způsobilí pacienti oslovení kvůli studii a důvody, proč nebyli ve studii registrováni, pokud tomu tak je.

   5.2 Souhlasící účastníci Jakmile klinický tým identifikuje potenciálního účastníka a pokud pacient splní kritéria pro zařazení (a žádné z vylučovacích kritérií), vyškolený člen výzkumného týmu získá od pacienta podepsaný informovaný souhlas.

   Tento postup bude podpořen informačním listem pro pacienta, který vhodně vysvětluje cíle, metody, očekávané přínosy a potenciální rizika studie.

   Předpokládá se, že proces udělení souhlasu nebude trvat déle než 15 minut. Pacientovi bude vysvětleno, že má právo kdykoli požádat o stažení ze studie.

   Před provedením jakýchkoli postupů specifických pro studii bude získán písemný informovaný souhlas s aktuální schválenou verzí formuláře souhlasu se studií a kopie bude předána pacientovi a uložena v lékařských poznámkách pacienta. Proces diskuse a souhlasu bude zdokumentován v poznámkách pacienta.

   Schopnost pacienta bude posouzena vyškoleným a pověřeným klinickým/výzkumným personálem, který absolvoval školení specifické pro studii a tuto odpovědnost delegoval hlavní zkoušející (PI).

   Výzkumní pracovníci jsou zodpovědní za:

   • Posouzení schopnosti pacienta poskytnout informovaný souhlas.
   • Kontrola, zda je použita aktuální schválená verze informačního listu a formuláře souhlasu.
   • Kontrola, zda jsou informace na formuláři souhlasu úplné a čitelné a zda pacient vyplnil/inicializoval všechny příslušné oddíly a podepsal formulář a uvedl datum.
   • Kontrola, zda příslušný člen personálu podepsal a uvedl datum na formuláři souhlasu, aby potvrdil, že poskytl pacientovi informace.
   • Kontrola, zda příslušný člen personálu provedl v lékařských poznámkách pacienta data týkající se procesu informovaného souhlasu (tj. poskytnuté informace, podepsaný souhlas atd.).

   • Následující registrace:

     • Přidání čísla pacientské studie do všech kopií formuláře souhlasu, který by měl být uložen v lékařských poznámkách pacienta a v souboru vyšetřujícího pracoviště.
     • Dát pacientovi kopii podepsaného formuláře souhlasu a informačního listu pacienta.
   • Respektování práva pacienta odmítnout účast ve studii bez udání důvodu, protože všichni pacienti mohou kdykoli odstoupit.

   5.3 Postupy randomizace Jakmile pacienti souhlasí s účastí ve studii, budou randomizováni do intervenční skupiny (tj. s CTCA) nebo do kontrolní skupiny (tj. standardní péče založená na hs-cTn) v poměru 1:1.

   Randomizace bude provedena pomocí metody randomizace neprůhledných uzavřených obálek. Jak blokový randomizační seznam, tak zapečetěné obálky vytvoří statistik. Každý blok bude obsahovat 5 obálek, což by znamenalo 50 bloků. 25 bloků bude obsahovat 3 obálky pro rameno A a 2 obálky pro rameno B. Zbývajících 25 bloků bude obsahovat 3 obálky pro rameno B a 2 obálky pro rameno A. Každý blok bude také náhodně uspořádán. Zapečetěné neprůhledné obálky/bloky používané k přiřazení pacientů do obou ramen připraví jednotlivec mimo studii. Náborář nebude schopen identifikovat, do které paže bude potenciální účastník randomizován, dokud od potenciálního účastníka neobdrží informovaný podepsaný souhlas.

   Po randomizaci do studie bude pacientovi přiděleno číslo studie. To bude zdokumentováno v zápisu.

   5.4 Radiační hodnocení Navrhovaná studie zahrnuje pouze jeden sken na pacienta pokrývající přibližně srdeční anatomii od úrovně kořene aorty/plicních tepen až pod dolní hranici srdce. Protokol CT skenování bude používat standardní prospektivní EKG gating. V případě potřeby budou k dosažení cílové srdeční frekvence (pod 63 tepů za minutu) podávány intravenózní beta-blokátory. Pokud z klinických důvodů (např. zvýšená tepová frekvence i přes užívání perorálních a/nebo intravenózních betablokátorů) není možné použít prospektivní skenovací protokol CTCA, pacient nepodstoupí vyšetření CTCA, a proto se studie nezúčastní. Očekává se, že typická dávka-délka produktu (DLP) pro prospektivní CTCA sken bude v oblasti 350 mGy.cm. To vede k odhadované dávce srdečního CT přibližně 9 mSv na sken. Pro poskytnutí horního odhadu dávky, jejíž překročení se neočekává, se bere 95. percentil plus 20 %. To dává DLP 640 mGycm, což odpovídá efektivní dávce 16 mSv. Tyto odhady efektivních dávek jsou založeny na předchozím auditu dávek (DLP) 30 skenů CTCA provedených u dospělých pacientů mezi 2. 3. 2017 a 20. 3. 2017 na skeneru Siemens Force v nemocnici svatého Tomáše pomocí „CaScore Turbo Flash“. nebo protokol 'Coronaries Prospective'. Celková dávka výzkumného protokolu (TRPD) pro tuto studii je stanovena na 16 mSv, což vše je způsobeno výzkumným postupem CTCA zobrazování, tj. doplňkovou ke standardní péči. Je třeba poznamenat, že někteří pacienti zapojení do této studie mohou v rámci své standardní péče podstoupit další procedury zahrnující ozařování. Je obtížné je plně charakterizovat a nejsou zahrnuty do tohoto výpočtu dávky. Celkové riziko vyjádřené jako celková újma (výskyt rakoviny vážený podle letality a poškození života a pravděpodobnost závažného dědičného onemocnění ve dvou následujících generacích) se odhaduje přibližně na 1 ku 1100 pro plnou dávku TRPD. Hodnota TRPD odpovídá přibližně 7 letům přirozené radiační zátěže pozadí, přičemž průměrné přirozené záření pozadí na obyvatele je ve Spojeném království 2,2 mSv.

   6. Hodnocení bezpečnosti

   Závažná nežádoucí příhoda je jakákoliv nepříznivá zdravotní událost, která:

   • Výsledkem je smrt;
   • Je život ohrožující;
   • Vyžaduje hospitalizaci na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace;
   • Výsledkem je přetrvávající nebo významná invalidita/neschopnost; nebo
   • Další významné lékařské události. 6.1 Hlášení etiky Závažná nežádoucí příhoda (SAE) vyskytující se u účastníka by byla nahlášena EK, která vydala příznivé stanovisko ke studii, přičemž podle názoru hlavního řešitele událost byla: „související“ – to znamená, že byla výsledkem administrace některého z výzkumných postupů; a 'neočekávané' - to znamená, že typ události není uveden v protokolu jako očekávaný výskyt. Hlášení souvisejících a neočekávaných závažných nežádoucích účinků by měla být předložena do 15 dnů poté, co se hlavní zkoušející o události dozvěděl, pomocí formuláře hlášení závažné nežádoucí příhody NRES.

   Všechny související AE, které vedou k vyřazení pacienta ze studie nebo jsou přítomny na konci studie, by měly být sledovány, dokud nedojde k uspokojivému vyřešení. Pacient může také dobrovolně odstoupit od léčby kvůli tomu, co on nebo ona vnímá jako netolerovatelnou AE. Pokud dojde k některému z těchto případů, pacient podstoupí hodnocení na konci studie a bude mu poskytnuta vhodná péče pod lékařským dohledem, dokud symptomy neustanou nebo se stav nestabilizuje.

   7. Řídící výbor studie Řídící skupina studie se bude scházet v pevně stanovených bodech během studie a budou zahrnovat zástupce pacientů.

   Funkce výboru pro monitorování dat a etiky (DMEC) budou začleněny do výboru pro řízení studie. Řídící výbor studie bude mít přístup k nezaslepeným srovnávacím údajům. Komise bude sledovat metody sběru dat a vydá doporučení ohledně toho, zda existují nějaké etické nebo bezpečnostní důvody, proč by studie neměla pokračovat.