Studie zur Herz-CT bei akuten Thoraxpatienten mit anfänglich hochempfindlichem kardialem Troponin auf mittlerer Stufe (PROTECCT)

1. Hintergrund Die koronare Herzkrankheit (KHK) ist nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) nach wie vor die weltweit häufigste Todesursache. Brustschmerzen stellen eine erhebliche Gesundheitsbelastung dar, die etwa 700.000 jährliche Besuche in der Notaufnahme in England und Wales darstellt [1]. Patienten mit akutem Brustschmerz (ACP) möglichen kardialen Ursprungs machen etwa 17 % aller Konsultationen in der Notaufnahme (ED) aus, aber bei weniger als 10 % von ihnen wird schließlich ein akuter Myokardinfarkt (AMI) diagnostiziert.

Daher ist ein Mittel zur effizienten Bewertung dieser Patienten in der Notaufnahme bei gleichzeitiger Gewährleistung einer hohen Sensitivität und Spezifität von größter Bedeutung. Kardiale Biomarker z.B. Kardiales Troponin (cTn) I oder T zusammen mit dem Elektrokardiogramm (EKG) bleiben die Eckpfeiler bei der Beurteilung von Patienten mit Verdacht auf akutes Koronarsyndrom (ACS).

1.1 Leistung von hochempfindlichen kardialen Troponinen Hochempfindliche kardiale Troponin (hs-cTn)-Assays ermöglichen die Messung von cTn in Konzentrationen, die mit konventionellen cTn-Assays der früheren Generation nicht nachgewiesen werden konnten. Im September 2015 wurden hs-cTn-Assays in die Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) für die Behandlung von Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) ohne anhaltende ST-Hebung aufgenommen. Die vorgeschlagenen Algorithmen befürworten entweder ein einzelnes hs-cTn bei ED-Präsentation oder Wiederholungsmessungen nach 1 oder 2 Stunden, wodurch ein schnelleres „Rule-in“ und „Rule-out“ von AMI im Vergleich zu herkömmlichen cTn-Assays ermöglicht wird. Die Grenzwerte für die verschiedenen hs-cTn-Assays sind Assay-spezifisch [2].

Die Leistung dieser Algorithmen (einschließlich hs-cTn) wurde in mehreren Studien evaluiert. Eine prospektive multizentrische Studie von Gimenez et al untersuchte den Ausschluss eines AMI anhand nicht nachweisbarer hs-cTn-Werte (I und T) bei der Vorstellung. Mit hs-cTnT wurde ein AMI in 26,5 % der Fälle mit einem negativen prädiktiven Wert (NPV) von 98,6 % ausgeschlossen. Bei drei verschiedenen untersuchten hs-cTnI-Assays lag der NPV zwischen 98,8 % und 100 %. Kein Patient mit nicht nachweisbaren hs-cTnT-Werten starb während der ersten 30 Tage und nur 0,4 % waren nach 24 Monaten Nachbeobachtung gestorben (2 Patienten nicht aufgrund von AMI). Bei den drei hsc-TnI-Assays lag die Sterblichkeit nach 24 Monaten zwischen 0 und 2,4 %, wobei nur ein Todesfall aufgrund von AMI (der in den ersten 30 Tagen auftrat) [3] stattfand.

Obwohl die schnellere Risikostratifizierung mit diesen Algorithmen (bei der ersten Probe von hs-cTn) dazu beiträgt, die Zeit bis zum Ein- oder Ausschluss von AMI zu verkürzen, bleibt jedoch (zwischen dem anfänglichen „Rule-in“ und „Rule -out"-Kategorien) eine mittlere "Beobachtungszone"-Kategorie von Patienten, die einen seriellen Troponintest nach 1 Stunde zur weiteren Risikostratifizierung benötigen. Jüngste Pilotdaten von Marjot et al. haben gezeigt, dass nach anfänglichen hs-cTnT-Tests bei der Vorstellung ein signifikanter Anteil der Patienten (54 %) nach 1 Stunde weitere Troponin-Tests benötigen würde, da sie in der Beobachtungszone auf stratifiziert wurden Erster Troponintest. Trotz der vorgeschriebenen Wiederholung von Troponin nach 1 Stunde zeigten Marjot et al. auch, dass in der realen Praxis die durchschnittliche Zeit zur Wiederholung von Troponin immer noch 2,9 Stunden betrug und dass nach 3-monatiger Schulung und Implementierung des Algorithmus immer noch über 65 % der Patienten dies getan hatten ihr Troponin mindestens 90 Minuten nach der ersten eingenommen [4]. In ähnlicher Weise stellten Ferencik et al. in einer Teilstudie der ROMICAT II-Studie fest, dass beachtliche 86,9 % der Patienten bei den ersten Tests mittlere hs-cTn-Spiegel aufwiesen und das Hinzufügen eines zweiten oder dritten hs-cTn-Spiegels das Risiko nicht verbesserte Schichtung [5]. Eine Studie mit hs-cTnI (in einem 2-Stunden-Algorithmus) von Lindahl et al. zeigte, dass 47,1 % bei anfänglicher Troponingabe im Beobachtungsbereich verblieben. Nach einer Wiederholung von Troponin 2 Stunden später blieben 25,5 % der Patienten in der Beobachtungszone [6]. Dies bietet eine Gelegenheit für ein mögliches alternatives Mittel zur weiteren Bewertung der anfänglichen Beobachtungszonenkohorte von Patienten auf effizientere Weise.

Darüber hinaus haben mehrere Studien auch gezeigt, dass selbst nach wiederholter serieller 1-stündiger Troponingabe ein erheblicher Anteil der Patienten in der mittleren „Beobachtungszone“-Kategorie verbleibt und dies mit Mortalität und Risiken für unerwünschte kardiale Ereignisse verbunden ist. Vorschläge für die weitere Behandlung dieser Patienten sind nicht standardisiert und orientieren sich an möglichen weiteren Wiederholungen von Troponin und/oder invasiver oder nicht-invasiver kardialer Bildgebung [2]. In einer prospektiven internationalen multizentrischen Studie fanden Mueller et al. heraus, dass 22,5 % der Patienten in der Beobachtungszone blieben und die kumulative Sterblichkeit für diese Kohorte nach 30 Tagen 0,7 % betrug, aber nach 365 Tagen erheblich auf 9,6 % anstieg [7]. In ähnlicher Weise fanden Reichlin et al. heraus, dass sich 24,1 % der Patienten in der Beobachtungszone befanden. In dieser Kohorte betrug die Prävalenz des akuten MI 18,6 % und die kumulative Sterblichkeit 1,6 % nach 30 Tagen und stieg auf 16,5 % nach 2 Jahren Nachbeobachtung [8]. Mokhtari et al. bewerteten schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse (MACE) nach 30 Tagen in einer Beobachtungsstudie, in der der 1-stündige hs-cTnT-Algorithmus, ergänzt durch die Patientenanamnese und das EKG ("erweiterter Algorithmus"), mit einem Algorithmus verglichen wurde, der nur hs-cTnT verwendet ( Troponin-Algorithmus). Trotz der Hinzufügung von Anamnese und EKG unterschied sich der Anteil der Patienten, die in der Beobachtungszone blieben, zwischen den beiden Algorithmen nicht signifikant und lag in der Größenordnung von 25–27 %. Im erweiterten Algorithmus betrug die 30-Tage-MACE-Ereignisrate einschließlich instabiler Angina pectoris 10,1 % in der Beobachtungszonenkohorte [9]. Eine Studie von Jaeger et al. zeigte, dass 33 % der Patienten noch in der Beobachtungszone blieben und dass die kumulative Sterblichkeit nach 30 Tagen 0,6 % und nach 360 Tagen 3,55 betrug [10]. Diese Studien zeigen treffend das Vorhandensein einer signifikanten Kohorte von Patienten, die trotz eines zweiten Troponin-Tests in der Beobachtungszone bleiben. Daher besteht erneut die dringende Notwendigkeit, die Risikostratifizierung und das weitere klinische Management zu klären, um den Anteil der Patienten in der Beobachtungszone zu reduzieren.

1.2 Mögliche Rolle der Computertomographie-Koronarangiographie Die Anwendung der Computertomographie-Koronarangiographie (CTCA) bei Patienten mit akuten Brustschmerzen hat sich als sicher erwiesen [11], mit hoher Sensitivität und negativem Vorhersagewert für eine koronare Herzkrankheit [12-15] und kosteneffektiv mit verkürzter Zeit bis zur Diagnose und früherer Entlassung aus der Notaufnahme [11, 16]. Es wurde gezeigt, dass der Befund einer koronaren Herzkrankheit bei CTCA die Prognose vorhersagt, mit signifikant schlechterem MACE für Patienten mit > 50 % Stenosen im Vergleich zu Patienten mit < 50 % [17-19]. In der Vergangenheit wurde bei 10 % der Patienten mit klinischem Myokardinfarkt ohne ST-Hebung (NSTEMI) bei der konventionellen Troponinanalyse bei der invasiven Koronarangiographie unverstopfte (< 50 % Stenose) Koronararterien festgestellt. In der Folge wurde gezeigt, dass etwa 10 % von ihnen tatsächlich Hinweise auf einen subendokardialen Infarkt haben, wenn sie im späten Gadolinium-unterstützten kardialen MRT (CMR) untersucht werden [20]. Daher wäre im Zeitalter hochempfindlicher Troponin-Assays der Prozentsatz der Patienten mit tatsächlichem Hinweis auf einen Infarkt in der ausgeschlossenen Gruppe sogar noch geringer. Daher haben die Forscher in unserem vorgeschlagenen klinischen Forschungspfad (ausführlich im Abschnitt Experimentelle Details und Design der vorgeschlagenen Untersuchung) den konservativen Wert von < 25 % Stenose ausgewählt, um AMI auszuschließen.

Sehr wenige Studien haben die mögliche Rolle von CTCA im Zeitalter der hs-cTns untersucht. Eine Unterstudie der ROMICAT II-Studie von Ferencik et al. zeigte, dass CTCA mit fortgeschrittener Plaque-Beurteilung und hs-cTn den Anteil der Patienten, die bei anfänglicher hs-cTn in die mittlere Kategorie eingestuft worden waren, signifikant von 43,8 % auf 43,8 % verringerte 24,4 % im Vergleich zu konventionellem Troponin mit langsamer Freisetzung und traditioneller CTCA-Beurteilung (allein basierend auf Lumenstenose). Wesentliche Nachteile der Studie waren jedoch das Beobachtungsdesign und die unbegrenzte Zeit für die CT-Interpretation. [5].

Die prospektiv randomisierte BEACON-Studie verglich die Anwendung von CTCA zusätzlich zu hs-cTn mit einer konventionellen Managementstrategie, die nur hs-cTn beinhaltete. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die CTCA-ergänzte Strategie den primären Endpunkt der Identifizierung von mehr Patienten mit signifikanter KHK, die eine Revaskularisierung benötigen, nicht erreicht hat. Die Verwendung von CTCA verkürzte auch weder den Krankenhausaufenthalt noch ermöglichte sie eine direktere Entlassung aus der Notaufnahme, obwohl 42 % der Patienten keine identifizierbare CAD hatten und serielle Troponintests nach 3-6 Stunden durchgeführt wurden. Zu den Hauptvorteilen von CTCA gehörten deutlich niedrigere direkte medizinische Kosten und weniger ambulante Tests. Die Dauer des Krankenhausaufenthalts war jedoch nicht der primäre Endpunkt und die Ausschlusskriterien enthielten keine festgelegte Untergrenze für hs-cTn zum Ausschluss eines AMI, und nur Patienten ohne koronare Erkrankung wurden als geeignet für die Notaufnahme angesehen [21]. Angesichts der Nachteile dieser Studien besteht ein zwingender Bedarf, die Leistung einer Behandlungsstrategie mit hs-cTn ergänzt durch CTCA in direkter prospektiver randomisierter Weise mit dem üblichen Behandlungsstandard mit seriellem hs-cTn allein in der Kohorte von zu vergleichen Patienten mit akuten Brustschmerzen, die gemäß dem anfänglichen hs-cTn-Ergebnis in der mittleren Beobachtungszone liegen.

2. Ziele und Design der Studie 2.1 Ziel der Studie Bei Patienten mit ACP, die eine serielle hs-cTn-Untersuchung benötigen, Durchführung eines Kopf-an-Kopf-Vergleichs einer Behandlungsstrategie mit serieller hs-cTn-Ergänzung durch CTCA mit dem konventionellen Behandlungsstandard geführt durch serielles zweites hs-cTn allein in einer randomisierten prospektiven Studie. Nach bestem Wissen des Autors wird diese Studie die ersten prospektiven und randomisierten Daten zur Krankenhausaufenthaltsdauer als primärem Endpunkt bei der Verwendung von CTCA in dieser ACP-Kohorte (mit einer mittleren Beobachtungszonenkategorie) zu anfänglichen hs-cTn-Ergebnissen liefern Vorstellung bei der Notaufnahme in einem Krankenhaus der Tertiärstufe (siehe Studie 1 unten).

Es wird auch weitere Daten zum Einfluss traditioneller und fortschrittlicherer CTCA-Diagnostik (z. traditionelle CT-Stenosebeurteilung, fortgeschrittene Plaquecharakterisierung) bei der klinischen Entscheidungsfindung, zusätzlich zu der Behandlung, die nur auf hs-cTn bei Patienten mit akuten Brustschmerzen bereitgestellt wird (siehe Studie 2 unten).

2.2 Ursprüngliche Hypothese Die Verwendung von CTCA wird zu einer Verbesserung der Krankenhausaufenthaltsdauer und der Risikostratifizierung und des klinischen Managements von Patienten in der Kategorie „Zwischen-/Beobachtungszone“ bei anfänglicher hs-cTn führen, verglichen mit der Standardversorgung mit serieller hs-cTn allein.

2.3 Experimentelle Details und Design der vorgeschlagenen Untersuchung

Die vorgeschlagene Arbeit ist in zwei klinische Studien unterteilt:

Studie 1: Prospektive, randomisierte monozentrische Studie zum Vergleich der Krankenhausaufenthaltsdauer, des klinischen Managements der Patienten und der Ergebnisse zwischen der durch CTCA ergänzten Standardbehandlung und der alleinigen Standardbehandlung bei ACP-Patienten, bei denen festgestellt wurde, dass sie sich zu Beginn in der Kategorie der mittleren Beobachtungszone befanden -cTn in einem Akutkrankenhaus.

Die Rekrutierungszeiten sind montags bis freitags (einschließlich) von 8.00 bis 16.00 Uhr. Wenn sie rekrutiert werden, werden die Patienten randomisiert entweder (Arm A): sich einer frühen CTCA zusammen mit einer seriellen zweiten hs-cTnT unterziehen; oder (Arm B): Unterziehen Sie sich einer Standardbehandlung mit serieller hs-cTnT allein. Patienten in beiden Armen wird zugestimmt, CTCA zu haben. Arm B (Standard-of-Care-Arm) wird jedoch hinsichtlich der CTCA-Befunde verblindet sein und ein klinisches Standard-of-Care-Management gemäß seriellem hs-cTn haben. Die CTCA-Daten in Arm B werden für Studie 2 verwendet (siehe unten).

Arm A: Die CTCA-Beurteilung wird in Arm A durchgeführt, während der Patient normalerweise auf die wiederholte serielle hs-cTn-Abnahme oder auf das Bluttestergebnis warten würde.

Bei Patienten mit < 25 % Stenose unter CTCA wird ein AMI ausgeschlossen und es kann eine Entlassung in Betracht gezogen werden, oder es können alternative Gründe für ihre klinische Präsentation untersucht werden. Die Ergebnisse dieser CTCA-Scans werden dem klinischen Behandlungsteam der Patienten zur Verfügung gestellt, und weitere Managemententscheidungen bleiben ihrem Ermessen überlassen.

Arm B: Die Patienten in diesem Arm werden gemäß dem Behandlungsstandard behandelt, der serielle hs-cTn-Tests umfasst. Bei diesen Patienten wird auch eine CTCA durchgeführt, aber die CTCA-Beurteilung wird nicht Teil des klinischen Managements der Patienten sein, da die Kliniker für die CTCA-Ergebnisse blind sind. Darüber hinaus wird im Gegensatz zu Arm A die CTCA-Bildinterpretation nicht in der Akutkrankenhausumgebung stattfinden. Sie wird in den folgenden Tagen durchgeführt. Das gesamte CTCA-Verfahren wird durchgeführt, nachdem der Patient seine hs-cTn genommen hat und während der Patient auf sein hs-cTn-Ergebnis wartet (da die Ermittler nicht möchten, dass die CTCA die Mitarbeiter von der Durchführung des Bluttests abhält). .

Studie 2: Unteranalyse des Arms CTCA + Biomarker (Arm B): Es wird eine Analyse der CTCA-Datensätze durchgeführt, einschließlich Lumenstenose und Plaquecharakterisierung. Danach werden diese Informationen einer ausgewählten Gruppe von Klinikern offengelegt, die (in einer virtuellen Umgebung) gebeten werden, mögliche Änderungen an ihren ursprünglichen (hs-cTn-basierten) klinischen Managementplänen im Lichte der aus den vorhandenen Informationen gewonnenen Informationen zu kommentieren CTCA-Datensätze. Ausgehend von bestehenden CTCA-Stenosedaten werden die Kardiologen gebeten, Änderungen an ihrem klinischen Behandlungsplan zu kommentieren, wenn sie die folgenden Informationen erhalten:

(i) hs-cTn + CTCA-Stenose (ii) CTCA-Stenose + CT-Plaquecharakterisierung (iii) Eine Kombination der obigen. Die Forscher werden auch einen Vergleich zwischen diesen virtuellen Aktionsplänen und der tatsächlichen Vorgehensweise bei Patienten anstellen, die sich im Rahmen ihrer Routinebehandlung einer invasiven Koronarangiographie +/- einer invasiven FFR-Bewertung unterziehen.

CT-Plaque-Charakterisierung AMI resultiert aus einer plötzlichen koronaren Lumenthrombose, die aus einer der drei zugrunde liegenden pathologischen Läsionen entstehen kann: Plaque-Ruptur, Plaque-Erosion und verkalkte Knötchen. Plaque-Ruptur stellt die meisten zugrunde liegenden Pathologien für AMI dar, und die Vorläufer-Koronarläsion ist als Dünnkappen-Fibroatherom (TCFA) bekannt. Diese bestehen in der Regel aus einem großen lipidreichen nekrotischen Kern, einer dünnen und intakten fibrösen Kappe, fleckigem Kalzium, einer Entzündung aufgrund der Infiltration durch Makrophagen und einigen glatten Muskelzellen [24].

Hochrisikomorphologische Merkmale von TCFA, die bei der CTCA-Plaque-Beurteilung identifiziert werden können, umfassen: (a) Serviettenringzeichen (b) positives Remodeling (c) fleckige Verkalkung und (d) geringe Abschwächung.

2.6 Studienstatistiken Die Prüfer untersuchen zunächst die Normalverteilung der Ergebnisvariablen. Wenn es so aussieht, als ob die Verteilung nicht wie erwartet normal ist, verwenden die Ermittler nichtparametrische Tests (Mann-Whitney-U-Test); Unterschiede zwischen Gruppen werden unter Verwendung von 10.000 Bootstrap-Simulationen auf der Differenz der Mediane konstruiert und zugehörige Konfidenzintervalle und p-Werte abgeleitet. Wenn es signifikante Ungleichgewichte in einer oder mehreren Kovariaten zwischen den beiden Gruppen gibt, führen die Ermittler auch eine Quantil- (insbesondere Median-) Regressionsanalyse der Differenz zwischen der medianen Verweildauer zwischen den beiden Gruppen durch, angepasst an diese Kovariate(n). . Um die Standardfehler für die Differenz der Mediane abzuschätzen, werden 10.000 Bootstrap-Simulationen dieser Quantilregression durchgeführt. Bei signifikanten Ungleichgewichten gilt die adjustierte Analyse als Hauptanalyse, andernfalls die univariate Analyse als Hauptanalyse. Wenn die Daten normalverteilt sind, werden Standard-Regressionsverfahren verwendet.

2.7 Kosten- und Wirtschaftlichkeitsanalyse Die Kosten- und Kosteneffektivitätsanalysen werden bewerten, ob die Hinzufügung von CTCA innerhalb der ED-Einstellung zum konventionellen klinischen Weg ohne akute Bildgebung zu Änderungen in Bezug auf die Gesamtkosten und/oder Kosteneffektivitätsanalysen führen wird. Für die Zwecke der sekundären Ziele von Kostenanalysen und wirtschaftlichen Bewertungen (im Einklang mit sekundären Ergebnissen) werden Lebensqualität und Symptome unter Verwendung des EQ-5D-5L-Fragebogens zu Studienbeginn nach der ED-Episode und dann monatlich für die ersten drei Monate und gemessen drei Monate danach. Alle relevanten Kosten aus Sicht des NHS und der Personal Services werden anhand einer Top-Down-Kostenstrategie berücksichtigt (in Übereinstimmung mit den GSTFT-Finanzdaten). Die Kostenwirksamkeit wird anhand der inkrementellen Kosten pro qualitätsangepasstem Lebensjahr (QALY) beim Vergleich beider klinischer Behandlungspfade (mit und ohne Anwendung von CTCA im akuten Setting) geschätzt. Dieses Verhältnis wird anhand der Fläche unter der Kurve für den Gesundheitsnutzen unter Verwendung des EQ-5D-5L und der Gesundheitskosten bis zu einem Jahr berechnet. Sensitivitätsanalysen werden die potenziellen Auswirkungen schwerwiegender unerwünschter Ereignisse auf Lebenszeitkosten und QALYs sowie die Übernahme einer gesellschaftlichen Perspektive untersuchen. Bestehende veröffentlichte Modelle bilden die Grundlage für die langfristige Modellierung beider klinischer Pfade. Lebenszeit-QALYs und -Kosten überlebender Patienten werden aus veröffentlichten Quellen zur Lebenserwartung, den jährlichen Kosten und den entsprechenden jährlichen Versorgungsleistungen geschätzt. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass Patienten, bei denen eine koronare Herzkrankheit festgestellt wird, sich besser an Strategien halten, die primäre und sekundäre Prävention umfassen. Dies bedeutet, dass der frühzeitige Einsatz von CTCA sowohl kurzfristig als auch mittel- und langfristig Vorteile bringen kann.

2.8 Zeitplan Bei unserem internen Audit beliefen sich die Patienten pro Woche auf 26 Patienten, die sich mit akuten Brustschmerzen in der Notaufnahme des GSTFT vorstellten und bei der anfänglichen Troponinanalyse in einer mittleren Grauzone festgestellt wurden und die ein zweites Troponin benötigten. Da die Prüfärzte darauf abzielen, Patienten von Montag bis Freitag von 8.00 bis 16.00 Uhr zu rekrutieren, wird davon ausgegangen, dass insgesamt 5 Patienten pro Woche rekrutiert werden können. Angesichts des Ziels von 250 Patienten in der Studie wird die Rekrutierung voraussichtlich etwa 52 Wochen in Anspruch nehmen.

Nachsorgeverfahren Die Patienten werden 1, 2, 3, 6, 9 und 12 Monate nach dem Krankenhausbesuch nachuntersucht, um alle relevanten Kosten und Ergebnisse zu erfassen.

Es wird geschätzt, dass 30 % der in die Studie aufgenommenen Teilnehmer für die Nachverfolgung verloren gehen können.

Datenerhebung Allgemeine und studienspezifische Daten Die Daten werden vom Forschungsteam aus routinemäßig erhobenen NHS-Aufzeichnungen erhoben und umfassen mehrere Kategorien, wie z Eingriffe, wiederholte Krankenhauseinweisungen und unerwünschte Ereignisse.

Patientenfragebögen Die Patienten erhalten einen Anruf (nach 1, 2, 3, 6, 9 und 12 Monaten), um wichtige Informationen zur Ressourcennutzung, Lebensqualität und Patientenzufriedenheit zu sammeln. Während dieses Kontakts werden die Teilnehmer befragt: i) über das Vorhandensein und den Grad von Schmerzen/Unbehagen, ihre Besorgnis und Patientenzufriedenheit auf einer Skala von 0-10, ii) EQ-5D-5L-Fragebogen mit fünf Fragen, iii ) NHS-Ressourcennutzung aufgrund der ACP-Episode des Teilnehmers und iv) das Vorhandensein von Major Adverse Cardiac Events (MACE). Diese oben genannten Informationen werden benötigt, um sekundäre Ziele der Studie zu erreichen.

3. CTCA-Verfahren und Befunde 3.1 CTCA-Verfahren Die CTCA-Untersuchung wird auf einem Multi-Detektor-Dual-Source-CT-Scanner der neuen Generation durchgeführt.

Die Forscher werden versuchen, optimale CTCA-Bilder sicherzustellen, indem sie versuchen, Koronar- und Brustwandbewegungsartefakte zu minimieren, indem sie die Herzfrequenz auf unter 63 Schläge pro Minute (bpm) reduzieren und die Patienten dazu bringen, den Atem für 10 - 12 Sekunden anzuhalten. Wenn die Herzfrequenz über 63 bpm und der systolische Blutdruck (BP) über 100 mmHg liegt, werden intravenöse Betablocker verabreicht, um die Zielherzfrequenz zu erreichen. Zur weiteren Optimierung der Koronarbilder wird sublinguales Glyceryltrinitrat (GTN) verabreicht, wenn der systolische Blutdruck über 90 mmHg liegt. Die prä-CTCA-Nierenfunktion wird aus routinemäßigen Blutproben verfügbar sein, die im Rahmen der Standardbehandlung von Patienten entnommen werden, die sich mit akuten Brustschmerzen in der Notaufnahme vorstellen. Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter werden gemäß den örtlichen Radiologieprotokollen von Guy's und St. Thomas' auf die Möglichkeit einer Schwangerschaft untersucht.

3.2 CTCA-Bildinterpretation und Berichterstellung

Die CTCA wird von einem erfahrenen Radiologen oder Kardiologen mit mindestens Level-II-Zertifizierung in kardialer CT-Angiographie interpretiert und berichtet. Angiogramme werden unter Verwendung des Standardmodells mit 15 Segmenten berichtet [22]. Der Schweregrad einer Stenose wird nach folgender Einteilung eingeteilt [23]:

1. Minimal: 0-24 %
2. Mild: 25-49%
3. Moderat: 50-70 %
4. Schwer: >70 %

5. Vollständiger Verschluss: 100 % Wie bereits erwähnt, wird bei Patienten mit einer Stenose von < 25 % ein AMI ausgeschlossen.

   3.3 CTCA-Ergebnisse Für Arm A werden die CTCA-Bildinterpretation und die Berichterstellung so früh wie möglich im Akutkrankenhaus durchgeführt, während der Patient stationär ist. Die Ergebnisse werden dem klinischen Behandlungsteam der Patienten zur Verfügung gestellt, und weitere Managemententscheidungen bleiben ihrem Ermessen überlassen.

   Bei Patienten in Arm B wird ebenfalls eine CTCA durchgeführt, aber die CTCA-Beurteilung wird nicht Teil des klinischen Managements der Patienten sein, da dieser Arm für CTCA-Befunde verblindet ist. Darüber hinaus findet im Gegensatz zu Arm A keine CTCA-Interpretation mit anschließender Berichterstattung im Akutkrankenhaus statt. Sollte festgestellt werden, dass der CTCA eine signifikante KHK mit hohem Risiko aufweist, z. > 50 % Stenose in der linken Hauptkoronararterie (LM) und/oder > 50 % Stenose in der proximalen linken vorderen absteigenden (LAD) Koronararterie, werden sie entblindet und in einem separaten Register geführt. Ihre Ergebnisse werden mit dem Pflegeteam des Krankenhauses besprochen und bei Bedarf wird eine dringende ambulante Kardiologie-Überweisung vorgenommen, um das weitere klinische Management zu ermöglichen.

   3.4 CTCA-Nebenbefunde Gepoolte Studien zeigen: (i) einen zufälligen extrakardialen Befund bei 44 % der Patienten, die sich einer CTCA unterziehen; und (ii) die Diagnose eines schwerwiegenden Befunds bei 16 % der CTCA-Untersuchungen [25]. Zufällige Feststellungen zu CTCA werden im CTCA-Bericht dokumentiert. Im Fall von Arm A (Studie 1) wird das klinische Behandlungsteam durch den Bericht auf den Befund aufmerksam gemacht. In Arm B alle klinisch signifikanten Befunde, z. Krebserkrankungen und/oder eine prognostisch signifikante koronare Herzkrankheit werden als radiologische Warnung an das klinische Behandlungsteam und den Hausarzt des Patienten gemeldet.

   4. Stichprobenumfang, Auswahl und Ausscheiden von Probanden 4.1 Stichprobenumfang Wartezeiten weisen häufig eine schiefe Verteilung auf, sodass die Berechnung des Stichprobenumfangs auf der Differenz der mittleren Wartezeit basiert.

   Zur Schätzung der Stichprobengröße, die erforderlich ist, um eine Verkürzung der mittleren Krankenhausaufenthaltsdauer um eine Stunde zu beobachten, sind normale Techniken auf der Grundlage von Schätzungen der Standardabweichung nicht gültig. Die Forscher verwendeten daher eine Zufallsstichprobe von 49 Patienten, die sich dem aktuellen Behandlungspfad unterziehen, als Kontroll-„Population“ und erstellten eine äquivalente Behandlungs-„Population“, indem sie die Wartezeiten der 49 Stichprobenpatienten mit einer Konstante multiplizierten, sodass der Median um eins reduziert wurde Stunde; diese Konstante wurde zu 0,799 gefunden.

   Für eine gegebene Stichprobengröße n wurden 10.000 Monte-Carlo-Simulationen durchgeführt, indem n Patienten mit Substitution aus jeder der beiden Gruppen als Stichprobe genommen wurden, und der p-Wert aus einem Mann-Whitney-U-Test wurde für jede Simulation berechnet. Der Anteil dieser 10.000 Simulationen mit einem p-Wert unter 0,05 wurde als Trennschärfe für diesen Stichprobenumfang n erfasst. Die Stichprobengröße wurde variiert, bis eine Power von 0,8 erreicht wurde, und es wurde festgestellt, dass sie insgesamt 250 Patienten waren (125 Patienten in jedem Arm der Studie).

   Es wird davon ausgegangen, dass der Patientenabbruch minimal ist, da alle Patienten gemäß der Definition des primären Endpunkts für die Dauer ihres Krankenhausaufenthalts im Krankenhaus bleiben und daher ihre Aufenthaltsdauer aufgezeichnet wird.

   5. Studienverfahren 5.1 Screening-Verfahren Patienten mit Verdacht auf ACS, die für die Studie geeignet sind, werden über die Notaufnahme des St. Thomas' Hospital in die GSTFT aufgenommen. Wenn das anfängliche EKG keine ischämischen Veränderungen zeigt und das anfängliche hs-cTn-Ergebnis einen AMI nicht ausschließen oder ausschließen kann, wird der Patient vom klinischen Behandlungsteam als potenzieller Rekrut für die Studie identifiziert.

   Der Standort führt ein Screening-Protokoll, das in der Investigator-Site-Datei aufbewahrt wird. Darin werden alle potenziell geeigneten Patienten erfasst, die auf die Studie angesprochen wurden, und die Gründe, warum sie, falls dies der Fall ist, nicht in die Studie aufgenommen wurden.

   5.2 Zustimmung der Teilnehmer Sobald ein potenzieller Teilnehmer vom klinischen Team identifiziert wurde und der Patient die Einschlusskriterien (und keines der Ausschlusskriterien) erfüllt, wird ein geschultes Mitglied des Forschungsteams eine unterzeichnete Einverständniserklärung des Patienten einholen.

   Dieses Verfahren wird durch ein Patienteninformationsblatt unterstützt, das die Ziele, Methoden, erwarteten Vorteile und potenziellen Gefahren der Studie angemessen erläutert.

   Es wird erwartet, dass der Zustimmungsprozess nicht länger als 15 Minuten dauern wird. Dem Patienten wird erklärt, dass es sein Recht ist, jederzeit den Rückzug aus der Studie zu verlangen.

   Vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren wird eine schriftliche Einverständniserklärung in der aktuellen genehmigten Version des Einverständniserklärungsformulars für die Studie eingeholt, und dem Patienten wird eine Kopie ausgehändigt und in den Krankenakten des Patienten aufbewahrt. Der Gesprächs- und Einwilligungsprozess wird in der Patientenakte dokumentiert.

   Die Leistungsfähigkeit des Patienten wird von geschultem und delegiertem klinischem/Forschungspersonal beurteilt, das eine studienspezifische Schulung absolviert hat und dem diese Verantwortung vom Hauptprüfarzt (PI) übertragen wurde.

   Die wissenschaftlichen Mitarbeiter sind verantwortlich für:

   • Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, eine Einverständniserklärung abzugeben.
   • Überprüfung, ob die aktuelle genehmigte Version des Informationsblatts und der Einwilligungserklärung verwendet wird.
   • Überprüfen, ob die Informationen auf dem Einwilligungsformular vollständig und lesbar sind und der Patient alle relevanten Abschnitte ausgefüllt/initialisiert und das Formular unterschrieben und datiert hat.
   • Überprüfung, ob ein zuständiger Mitarbeiter die Einwilligungserklärung gegengezeichnet und datiert hat, um zu bestätigen, dass sie dem Patienten Informationen zur Verfügung gestellt haben.
   • Überprüfen, ob ein zuständiger Mitarbeiter datierte Einträge in den Krankenakten des Patienten in Bezug auf das Einwilligungsverfahren vorgenommen hat (d. h. Angaben gemacht, Zustimmung unterschrieben etc.).

   • Nach Anmeldung:

     • Hinzufügen der Studiennummer des Patienten zu allen Kopien des Einwilligungsformulars, das in den Krankenakten des Patienten und in der Akte des Prüfzentrums abgelegt werden sollte.
     • Geben Sie dem Patienten eine Kopie seiner unterschriebenen Einverständniserklärung und seines Patienteninformationsblatts.
   • Das Recht des Patienten zu respektieren, die Teilnahme an der Studie ohne Angabe von Gründen abzulehnen, da es allen Patienten freisteht, sich jederzeit abzumelden.

   5.3 Randomisierungsverfahren Sobald Patienten der Teilnahme an der Studie zustimmen, werden sie in die Interventionsgruppe (d. h. mit CTCA) oder die Kontrollgruppe (d. h. hs-cTn-basierter Pflegestandard) im Verhältnis 1:1.

   Die Randomisierung wird unter Verwendung einer Block-Randomisierungsmethode mit undurchsichtigen versiegelten Umschlägen durchgeführt. Sowohl die Blockrandomisierungsliste als auch die verschlossenen Umschläge werden vom Statistiker erstellt. Jeder Block enthält 5 Umschläge, was 50 Blöcken entspricht. 25 Blöcke enthalten 3 Hüllkurven für Arm A und 2 Hüllkurven für Arm B. Die verbleibenden 25 Blöcke enthalten 3 Hüllkurven für Arm B und 2 Hüllkurven für Arm A. Jeder Block wird ebenfalls zufällig angeordnet. Die versiegelten undurchsichtigen Umschläge/Blöcke, die zur Zuordnung der Patienten zu beiden Armen verwendet werden, werden von einer Person außerhalb der Studie vorbereitet. Der Rekrutierer kann nicht feststellen, welchem ​​Arm ein potenzieller Teilnehmer randomisiert wird, bis er/sie die informierte und unterschriebene Zustimmung des potenziellen Teilnehmers erhalten hat.

   Nach der Randomisierung für die Studie erhält der Patient eine Studiennummer. Dies wird im Anmeldeprotokoll dokumentiert.

   5.4 Bestrahlungsbeurteilung Die vorgeschlagene Studie umfasst nur einen Scan pro Patient, der ungefähr die Herzanatomie von der Aortenwurzel/Pulmonalarterienebene bis unter den unteren Rand des Herzens abdeckt. Das CT-Scan-Protokoll verwendet standardmäßiges prospektives EKG-Gating. Falls erforderlich, werden Betablocker intravenös verabreicht, um die Zielherzfrequenz (unter 63 Schlägen pro Minute) zu erreichen. Wenn aus klinischen Gründen (z. erhöhte Herzfrequenz trotz Einnahme oraler und/oder intravenöser Betablocker) das prospektive CTCA-Scanprotokoll nicht verwendet werden kann, wird der Patient nicht der CTCA-Untersuchung unterzogen und nimmt daher nicht an der Studie teil. Das typische Dosis-Längen-Produkt (DLP) für den voraussichtlichen CTCA-Scan wird voraussichtlich im Bereich von 350 mGy.cm liegen. Dies führt zu einer geschätzten Herz-CT-Dosis von ungefähr 9 mSv pro Scan. Um eine obere Schätzung der Dosis bereitzustellen, die voraussichtlich nicht überschritten wird, wird das 95. Perzentil plus 20 % genommen. Daraus ergibt sich ein DLP von 640 mGycm, was einer effektiven Dosis von 16 mSv entspricht. Diese Schätzungen der effektiven Dosis basieren auf einer früheren Dosisprüfung (DLP) von 30 CTCA-Scans, die zwischen dem 02.03.2017 und dem 20.03.2017 an erwachsenen Patienten mit dem Siemens Force-Scanner im St. Thomas' Hospital unter Verwendung des 'CaScore Turbo Flash' durchgeführt wurden ' oder das 'Coronaries Prospective'-Protokoll. Die gesamte Forschungsprotokolldosis (TRPD) für diese Studie ist auf 16 mSv festgelegt, was alles auf das CTCA-Bildgebungsforschungsverfahren zurückzuführen ist, d. h. zusätzlich zur Standardbehandlung. Es wird darauf hingewiesen, dass einige an dieser Studie beteiligte Patienten im Rahmen ihrer Standardversorgung möglicherweise andere Verfahren mit Bestrahlung erhalten. Diese lassen sich nur schwer vollständig charakterisieren und sind in dieser Dosisberechnung nicht enthalten. Das als Gesamtschaden ausgedrückte Gesamtrisiko (Krebsinzidenz gewichtet nach Letalität und Lebensbeeinträchtigung und der Wahrscheinlichkeit einer schweren Erbkrankheit über zwei aufeinanderfolgende Generationen) wird für die volle TRPD-Dosis auf etwa 1 zu 1100 geschätzt. Der TRPD-Wert entspricht ungefähr 7 Jahren natürlicher Hintergrundstrahlung, wobei die durchschnittliche natürliche Hintergrundstrahlung pro Kopf im Vereinigten Königreich 2,2 mSv beträgt.

   6. Bewertung der Sicherheit

   Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist jedes unerwünschte medizinische Ereignis, das:

   • Führt zum Tod;
   • ist lebensbedrohlich;
   • Erfordert einen stationären Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts;
   • führt zu anhaltender oder erheblicher Behinderung/Unfähigkeit; oder
   • Andere wichtige medizinische Ereignisse. 6.1 Ethische Berichterstattung Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE), das bei einem Teilnehmer auftritt, wird dem REC gemeldet, das die Studie positiv bewertet hat, wenn das Ereignis nach Meinung des leitenden Prüfarztes „zusammenhängend“ war – das heißt, es resultierte aus der Verabreichung eines der Forschungsverfahren; und „unerwartet“ – das heißt, die Art des Ereignisses ist im Protokoll nicht als erwartetes Ereignis aufgeführt. Berichte über verwandte und unerwartete SUE würden innerhalb von 15 Tagen, nachdem der leitende Prüfarzt von dem Ereignis Kenntnis erlangt hat, unter Verwendung des NRES-Formulars für die Meldung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse eingereicht.

   Alle damit zusammenhängenden UE, die zum Ausscheiden eines Patienten aus der Studie führen oder am Ende der Studie vorhanden sind, sollten nachverfolgt werden, bis eine zufriedenstellende Lösung eintritt. Ein Patient kann sich auch freiwillig von der Behandlung zurückziehen, weil er oder sie ein unerträgliches UE wahrnimmt. Wenn einer dieser Fälle eintritt, wird der Patient am Ende der Studie untersucht und unter ärztlicher Aufsicht angemessen behandelt, bis die Symptome verschwinden oder sich der Zustand stabilisiert.

   7. Studienlenkungsausschuss Der Studienlenkungsausschuss trifft sich zu festgelegten Zeitpunkten während der Studie und umfasst Patientenvertreter.

   Die Funktionen des Datenüberwachungs- und Ethikausschusses (DMEC) werden in den Lenkungsausschuss der Studie eingebettet. Der Lenkungsausschuss der Studie wird Zugang zu unverblindeten Vergleichsdaten haben. Das Komitee wird die Datenerhebungsmethoden überwachen und Empfehlungen dazu abgeben, ob es ethische oder Sicherheitsgründe gibt, warum die Studie nicht fortgesetzt werden sollte.