Forsøg med hjerte-CT hos akutte brystpatienter med initialt højfølsomt hjertetroponin på mellemniveau (PROTECCT)

1. Baggrund Koronararteriesygdom (CAD) er fortsat den mest almindelige dødsårsag i verden ifølge Verdenssundhedsorganisationen (WHO). Brystsmerter tegner sig for en betydelig sundhedsbyrde, der repræsenterer cirka 700.000 årlige besøg på akutafdelingen i England og Wales [1]. Patienter med akutte brystsmerter (ACP) af mulig hjerteoprindelse tegner sig for ca. 17 % af alle akutmodtagelser (ED), men mindre end 10 % af disse diagnosticeres til sidst med akut myokardieinfarkt (AMI).

Derfor er et middel til at evaluere disse patienter i ED på en effektiv måde, samtidig med at høj sensitivitet og specificitet sikres, af afgørende betydning. Hjertebiomarkører f.eks. hjertetroponin (cTn) I eller T sammen med elektrokardiogram (EKG) forbliver hjørnestenen i evalueringen af ​​patienter med mistanke om akut koronarsyndrom (ACS).

1.1 Ydeevne af højfølsomme hjertetroponiner. Højfølsomme hjertetroponin (hs-cTn) assays muliggør måling af cTn ved koncentrationer, der ikke detekteres med den tidligere generations konventionelle cTn-assays. I september 2015 blev hs-cTn-assays vedtaget i European Society of Cardiology (ESC) retningslinjer for håndtering af patienter med akut koronarsyndrom (ACS) uden vedvarende ST-forhøjelse. De foreslåede algoritmer går ind for enten en enkelt hs-cTn ved ED-præsentation eller gentagne målinger efter 1 eller 2 timer, hvilket muliggør en hurtigere "rule-in" og "rule out" af AMI sammenlignet med konventionelle cTn-assays. Afskæringsværdierne for de forskellige hs-cTn-assays er assayspecifikke [2].

Ydeevnen af ​​disse algoritmer (der involverer hs-cTn) er blevet evalueret i flere undersøgelser. En prospektiv multicenterundersøgelse af Gimenez et al. så på at udelukke AMI ved hjælp af uopdagelige niveauer af hs-cTn (I og T) ved præsentationen. Med hs-cTnT blev AMI udelukket i 26,5 % af tilfældene med en negativ prædiktiv værdi (NPV) på 98,6 %. Blandt tre forskellige hs-cTnI-assays, som blev undersøgt, varierede NPV fra 98,8 % til 100 %. Ingen patient med upåviselige niveauer af hs-cTnT døde i løbet af de første 30 dage, og kun 0,4% var døde (2 patienter ikke på grund af AMI) ved 24 måneders opfølgning. Blandt de tre hsc-TnI-assays varierede dødeligheden efter 24 måneder fra 0 til 2,4 % med kun ét dødsfald på grund af AMI (som opstod i de første 30 dage) [3].

Selvom den hurtigere risiko-stratificering med disse algoritmer (på den første prøve af hs-cTn) hjælper med at reducere tid til at regle-in eller udelukke AMI, er der dog stadig (mellem den indledende "rule-in" og "regel -out" kategorier) en mellemkategori "observationszone" af patienter, som kræver en seriel troponintest efter 1 time for yderligere risikostratificering. Nylige pilotdata fra Marjot et al har vist, at efter indledende hs-cTnT-test ved præsentation, er der en betydelig andel af patienterne (54%), som ville kræve yderligere troponin-testning efter 1 time, da de blev stratificeret i observationszonen på indledende troponintest. På trods af den påbudte gentagne troponin efter 1 time, viste Marjot et al også, at i praksis i den virkelige verden var den gennemsnitlige tid til at gentage troponin stadig 2,9 timer, og at efter træning og implementering af algoritmen i 3 måneder, havde over 65 % af patienterne stadigvæk deres troponin taget mindst 90 minutter efter den første [4]. Tilsvarende fandt Ferencik et al i et delstudie af ROMICAT II-studiet, at væsentlige 86,9 % af patienterne havde mellemliggende hs-cTn-niveauer ved indledende test, og tilføjelsen af ​​et andet eller tredje hs-cTn-niveau forbedrede ikke risikoen. lagdeling [5]. En undersøgelse, der involverede hs-cTnI (i en 2-timers algoritme) af Lindahl et al. viste, at 47,1% forblev i observationszonen på initial troponin. Efter en gentagen troponin 2 timer senere forblev 25,5% af patienterne i observationszonen [6]. Dette giver mulighed for et muligt alternativt middel til yderligere at evaluere den indledende observationszone af patienter på en mere effektiv måde.

Ydermere viste flere undersøgelser også, at selv efter gentagen seriel 1-times troponin forbliver en betydelig del af patienterne i den mellemliggende kategori "observationszone", og dette er forbundet med risiko for dødelighed og uønskede hjertehændelser. Forslag til yderligere behandling af disse patienter er ikke standardiseret og er styret af mulig yderligere gentagen troponin og/eller invasiv eller ikke-invasiv hjertebilleddannelse [2]. I et prospektivt internationalt multicenterforsøg fandt Mueller et al, at 22,5 % af patienterne forblev i observationszonen, og den kumulative dødelighed for denne kohorte var 0,7 % efter 30 dage, men steg væsentligt til 9,6 % efter 365 dage [7]. Tilsvarende fandt Reichlin et al, at 24,1% af patienterne blev fundet i observationszonen. I denne kohorte var prævalensen af ​​akut MI 18,6 %, og den kumulative dødelighed var 1,6 % efter 30 dage, hvilket steg til 16,5 % ved 2 års opfølgning [8]. Mokhtari et al evaluerede store uønskede hjertehændelser (MACE) efter 30 dage i et observationsstudie, hvor 1-times hs-cTnT-algoritmen suppleret med patienthistorie og EKG ("udvidet algoritme") blev sammenlignet med en algoritme, der brugte hs-cTnT alene ( troponin-algoritme). På trods af tilføjelsen af ​​patienthistorie og EKG var andelen af ​​patienter, der forblev i observationszonen, ikke signifikant forskellig mellem de to algoritmer og viste sig at være i størrelsesordenen 25-27 %. I den udvidede algoritme var 30-dages MACE-hændelseshyppigheden inklusive ustabil angina 10,1 % i observationszonekohorten [9]. En undersøgelse af Jaeger et al viste, at 33% af patienterne stadig forblev i observationszonen, og at den kumulative dødelighed viste sig at være 0,6% efter 30 dage og 3,55 efter 360 dage [10]. Disse undersøgelser viser passende tilstedeværelsen af ​​en betydelig kohorte af patienter, som forbliver i observationszonen på trods af anden troponintestning. Der er således igen et presserende behov for at afklare risikostratificering og yderligere klinisk styring for at reducere andelen af ​​patienter i observationszonen.

1.2 Mulig rolle for computertomografi koronar angiografi Brugen af ​​computertomografi koronar angiografi (CTCA) hos patienter med akutte brystsmerter har vist sig at være sikker [11], med høj følsomhed og negativ prædiktiv værdi for koronararteriesygdom [12-15] og omkostningseffektiv med nedsat tid til diagnose og tidligere udskrivning fra ED [11, 16]. Fundet af koronararteriesygdom på CTCA har vist sig at forudsige prognose, med signifikant dårligere MACE for patienter med >50% stenoser sammenlignet med dem med <50% [17-19]. Historisk viste 10 % af patienterne med klinisk ikke-ST-elevation myokardieinfarkt (NSTEMI) på konventionel troponinanalyse at have uobstruerede (<50 % stenose) kranspulsårer på invasiv koronar angiografi. Efterfølgende har det vist sig, at ca. 10 % af disse har faktiske tegn på subendokardieinfarkt, når de er undersøgt på sen-gadolinium-forstærket hjerte-MR (CMR) [20]. Derfor vil procentdelen af ​​patienter med faktiske tegn på infarkt være endnu mindre i gruppen af ​​kontrollerede troponin-analyser i æraen med højfølsomme troponin-assays. Derfor har efterforskerne i vores foreslåede kliniske forskningsforløb (detaljeret i afsnittet Eksperimentelle detaljer og design af foreslået undersøgelse) valgt den konservative værdi af <25 % stenose for at udelukke AMI.

Meget få undersøgelser har undersøgt den mulige rolle af CTCA i hs-cTn's æra. Et delstudie af ROMICAT II-studiet af Ferencik et al. viste, at CTCA med avanceret plakvurdering og hs-cTn signifikant reducerede andelen af ​​patienter, der var blevet klassificeret i den mellemliggende kategori på initial hs-cTn fra 43,8 % til 24,4 % sammenlignet med konventionel troponin med langsom frigivelse og traditionel CTCA-vurdering (baseret på luminal stenose alene). Imidlertid inkluderede væsentlige ulemper ved undersøgelsen det observationelle design og den ubegrænsede tid til CT-fortolkning. [5].

Det prospektive randomiserede BEACON-studie sammenlignede brugen af ​​CTCA ud over hs-cTn med en konventionel håndteringsstrategi, der involverede hs-cTn alene. Forfatterne konkluderede, at den CTCA-supplementerede strategi ikke opfyldte det primære endepunkt med at identificere flere patienter med signifikant CAD, der kræver revaskularisering. Brugen af ​​CTCA forkortede heller ikke hospitalsophold eller gav mulighed for mere direkte udskrivning fra ED, på trods af at 42% af patienterne ikke havde nogen identificerbar CAD og serielle troponintest, der blev udført efter 3-6 timer. De vigtigste fordele ved CTCA omfattede væsentligt lavere direkte medicinske omkostninger og færre ambulante tests. Varigheden af ​​hospitalsophold var dog ikke det primære endepunkt, og eksklusionskriterierne inkluderede ikke en specificeret nedre grænse for hs-cTn for at udelukke AMI, og kun patienter uden koronarsygdom blev anset for at være egnede til akut udskrivelse [21]. I betragtning af ulemperne ved disse undersøgelser er der et tvingende behov for at sammenligne ydeevnen af ​​en ledelsesstrategi, der involverer hs-cTn suppleret med CTCA på en direkte prospektiv randomiseret måde, med sædvanlig standardbehandling, der involverer serielt hs-cTn alene, i kohorten af patienter med akutte brystsmerter, der anses for at være i den mellemliggende observationszone i henhold til det indledende hs-cTn-resultat.

2. Undersøgelsens mål og design 2.1 Formålet med undersøgelsen Hos patienter med ACP, der kræver seriel hs-cTn-test, at udføre en direkte sammenligning af en ledelsesstrategi, der involverer seriel hs-cTn suppleret med CTCA versus den konventionelle standard for behandlingsstyring styret af seriel anden hs-cTn alene i et randomiseret prospektivt forsøg. Så vidt forfatteren ved, vil denne undersøgelse give de første prospektive og randomiserede data vedrørende hospitalsopholdslængde som et primært resultat i brugen af ​​CTCA på denne ACP-kohorte (med en intermediær observationszonekategori) på initiale hs-cTn-resultater præsenteres for ED på et tertiært hospital (se undersøgelse 1 nedenfor).

Det vil også give yderligere data om indflydelsen af ​​traditionel og mere avanceret CTCA-diagnostik (f.eks. traditionel CT-stenosevurdering, avanceret plakkarakterisering) i klinisk beslutningstagning, inkrementel til den, der ydes af hs-cTn-baseret behandling alene hos patienter med akutte brystsmerter (se undersøgelse 2 nedenfor).

2.2 Oprindelig hypotese Brugen af ​​CTCA vil føre til forbedringer i hospitalets liggetid og risikostratificering og klinisk håndtering af patienter i kategorien mellemliggende/observationszone ved initial hs-cTn sammenlignet med standardbehandling, der involverer serielt hs-cTn alene.

2.3 Eksperimentelle detaljer og udformning af den foreslåede undersøgelse

Det foreslåede arbejde er opdelt i to kliniske studier:

Undersøgelse 1: Prospektivt, randomiseret enkeltcenterforsøg for at sammenligne hospitalsopholdslængde, patientens kliniske håndtering og resultater mellem standardbehandling suppleret med CTCA versus standardbehandling alene, hos ACP-patienter fundet at være i kategorien mellemliggende observationszone ved indledende hs. -cTn i et akut hospitalsmiljø.

Tidspunkterne for rekruttering vil være fra 8.00 til 16.00, mandage til fredage (inklusive). Hvis de rekrutteres, vil patienterne blive randomiseret til enten (arm A): gennemgå tidlig CTCA sammen med en seriel anden hs-cTnT; eller (arm B): gennemgå standardbehandling, der involverer serielt hs-cTnT alene. Patienter i begge arme vil få samtykke til at have CTCA. Arm B (standard of care arm) vil dog blive blindet fra CTCA-fund og vil have standard-of-care-baseret klinisk styring i henhold til seriel hs-cTn. CTCA-dataene i arm B vil blive brugt til undersøgelse 2 (se nedenfor).

Arm A: CTCA-vurdering vil blive udført i arm A, mens patienten normalt venter på at få taget deres gentagne serielle hs-cTn eller venter på blodprøveresultatet.

Patienter med <25 % stenose på CTCA vil have AMI udelukket og kan overvejes ved udskrivning, eller alternative årsager til deres kliniske præsentation kan undersøges. Resultaterne af disse CTCA-scanninger vil blive gjort tilgængelige for patienternes kliniske plejeteam, og yderligere ledelsesbeslutninger vil blive overladt til deres skøn.

Arm B: Patienter i denne arm vil blive behandlet i overensstemmelse med standardbehandling, som inkluderer seriel hs-cTn-testning. Disse patienter vil også få foretaget CTCA, men CTCA-vurderingen vil ikke indgå i patienternes kliniske håndtering, da klinikere vil blive blindet for CTCA-fund. I modsætning til arm A vil CTCA-billedfortolkning desuden ikke finde sted i det akutte hospitalsmiljø. Det vil blive gennemført i de følgende dage. Hele CTCA-proceduren vil blive udført, efter at patienten har fået taget deres hs-cTn, og mens patienten venter på deres hs-cTn-resultat (da efterforskerne ikke ønsker, at CTCA forsinker medarbejderne i at tage blodprøven) .

Studie 2: Delanalyse af CTCA + biomarkørarm (arm B): Analyse af CTCA-datasættene vil blive udført, herunder luminal stenose og plakkarakterisering. Derefter vil denne information blive afsløret for en udvalgt gruppe af klinikere, som vil blive bedt (i virtuelle omgivelser) om at kommentere mulige ændringer af deres oprindelige (hs-cTn-baserede) kliniske forvaltningsplaner i lyset af informationen fra de eksisterende CTCA-datasæt. Ud fra eksisterende CTCA-stenosedata vil kardiologiske klinikere blive bedt om at kommentere eventuelle ændringer i deres kliniske behandlingsplan, hvis de fik følgende oplysninger:

(i) hs-cTn + CTCA-stenose (ii) CTCA-stenose + CT-plakkarakterisering (iii) En kombination af ovenstående. Efterforskerne vil også foretage en sammenligning mellem disse virtuelle handlingsplaner og faktiske handlingsforløb blandt patienter, der gennemgår invasiv koronar angiogram +/- invasiv FFR-vurdering som en del af deres rutinemæssige behandling.

CT-Plaque Karakterisering AMI er et resultat af pludselig koronar luminal trombose, som kan forekomme fra en hvilken som helst af tre underliggende patologiske læsioner: plakruptur, plakerosion og forkalkede knuder. Plaqueruptur repræsenterer de fleste af de underliggende patologier for AMI, og precursoren koronar læsion er kendt som thin capped fibroatheroma (TCFA). Disse har tendens til at være sammensat af en stor lipid-rig nekrotisk kerne, tynd og intakt fibrøs hætte, plettet calcium, inflammation på grund af infiltration af makrofager og nogle glatte muskelceller [24].

Højrisiko morfologiske kendetegn ved TCFA, der kan identificeres ved CTCA-plakvurdering, omfatter: (a) servietringtegn (b) positiv remodellering (c) plettet forkalkning og (d) lav dæmpning.

2.6 Studiestatistik Undersøgerne vil først inspicere normaliteten af ​​fordelingen af ​​udfaldsvariablen. Hvis det ser ud til, at fordelingen ikke er normal som forventet, vil efterforskerne bruge ikke-parametriske test (Mann-Whitney U-test); forskelle mellem grupper vil blive konstrueret ved hjælp af 10.000 bootstrap-simuleringer på forskellen i medianer, og udlede tilhørende konfidensintervaller og p-værdier. Hvis der er nogen signifikante ubalancer i nogen kovariat(er) mellem de to grupper, så vil efterforskerne også udføre kvantit (specifikt median) regressionsanalyse af forskellen mellem median opholdstid mellem de to grupper, justeret for disse kovariater(r) . For at estimere standardfejlene for forskellen i medianer vil der blive udført 10.000 bootstrap-simuleringer af denne kvantilregression. Hvis der er væsentlige ubalancer, vil den justerede analyse blive betragtet som hovedanalysen, ellers vil den univariate analyse blive anset for at være hovedanalysen. Hvis dataene er normalfordelt, vil der blive brugt standard regressionsteknikker.

2.7 Omkostnings- og økonomisk analyse Omkostnings- og omkostningseffektivitetsanalyserne vil vurdere, om tilføjelsen af ​​CTCA inden for ED-indstillingen til den konventionelle kliniske pathway uden akut billeddannelse vil medføre ændringer i form af samlede omkostninger og/eller omkostningseffektivitetsanalyser. Med henblik på de sekundære mål for omkostningsanalyser og økonomiske evalueringer (i overensstemmelse med sekundære resultater) vil livskvalitet og symptomer blive målt ved hjælp af EQ-5D-5L spørgeskemaet ved baseline efter ED episoden og derefter månedligt i de første tre måneder og tre månedlige derefter. Alle relevante omkostninger fra et NHS- og Personal Services-perspektiv vil blive overvejet ved hjælp af en top-down-omkostningsstrategi (i overensstemmelse med GSTFT-finansdata). Omkostningseffektiviteten vil blive estimeret i form af de trinvise omkostninger pr. kvalitetsjusteret leveår (QALY) ved at sammenligne begge kliniske veje (med og uden brug af CTCA i akutte situationer). Dette forhold vil blive beregnet ved hjælp af arealet under kurven for sundhedsnytte ved brug af EQ-5D-5L og sundhedstjenesteomkostninger op til et år. Følsomhedsanalyser vil undersøge den potentielle indvirkning af større uønskede hændelser på levetidsomkostninger og QALY'er samt vedtagelsen af ​​et samfundsperspektiv. Eksisterende offentliggjorte modeller vil udgøre grundlaget for langsigtet modellering af begge kliniske veje. Livsvarige QALY'er og omkostninger for overlevende patienter vil blive estimeret ud fra offentliggjorte kilder til forventet levetid, årlige omkostninger og tilsvarende årlige forsyninger. Det antages, at patienter, hvor koronararteriesygdom er identificeret, bedre vil følge strategier, der inkluderer primær og sekundær forebyggelse. Dette betyder, at tidlig brug af CTCA kan have fordele på kort sigt) såvel på mellemlang som lang sigt.

2.8 Tidslinje I vores interne audit udgjorde patienter, der præsenterede sig med akutte brystsmerter til ED ved GSTFT, og som blev fundet i en mellemliggende gråzone ved indledende troponinanalyse, og som havde behov for en anden troponin, 26 patienter om ugen. Da efterforskerne sigter mod at rekruttere patienter mandag til fredag ​​fra kl. 8.00 til 16.00, forventes det, at det kan være muligt at rekruttere 5 patienter om ugen i alt. I betragtning af målet på 250 patienter i undersøgelsen, vil rekruttering sandsynligvis tage cirka 52 uger at opnå.

Opfølgningsprocedurer Patienterne vil blive fulgt op 1, 2, 3, 6, 9 og 12 måneder efter hospitalsbesøget for at fange alle relevante omkostninger og resultater.

Det anslås, at 30 % af deltagerne i undersøgelsen kan gå tabt ved opfølgning.

Dataindsamling Generelle og undersøgelsesspecifikke data Data vil blive indsamlet af forskerholdet fra rutinemæssigt indsamlede NHS-registre og vil omfatte flere kategorier, såsom: baseline demografi, komorbiditeter, EKG-resultater, indlæggelses- og udskrivelsesdiagnoser, kardiologi og andre relevante undersøgelser eller interventioner, gentagne indlæggelser og uønskede hændelser.

Patientspørgeskemaer Patienterne vil modtage et opkald (ved 1, 2, 3, 6, 9 og 12 måneder) for at indsamle nøgleoplysninger omkring ressourceforbrug, patientens livskvalitet og patienttilfredshed. Under denne kontakt vil deltagerne blive spurgt: i) om tilstedeværelsen og graden af ​​smerte/ubehag, deres bekymringsniveau og patienttilfredshed ved hjælp af en skala fra 0-10; ii) EQ-5D-5L spørgeskema, med fem spørgsmål; iii ) NHS-ressourceforbrug på grund af deltagerens ACP-episode og iv) tilstedeværelsen af ​​eventuelle Major Adverse Cardiac Events (MACE). Disse oplysninger ovenfor vil være nødvendige for at opnå sekundære mål for undersøgelsen.

3. CTCA-procedurer og resultater 3.1 CTCA-procedure CTCA-undersøgelsen vil blive udført på en ny generation af en multidetektor dual-source CT-scanner.

Efterforskerne vil forsøge at sikre optimale CTCA-billeder ved at forsøge at minimere koronar- og brystvægsbevægelsesartefakter ved at reducere hjertefrekvensen til under 63 slag i minuttet (bpm) og ved at få patienterne til at holde vejret i 10 - 12 sekunder. Hvis hjertefrekvensen er over 63 slag/min, og det systoliske blodtryk (BP) er over 100 mmHg, vil der blive givet intravenøse betablokkere for at opnå målpulsen. For yderligere at optimere koronare billeder vil der gives sublingualt glyceryltrinitrat (GTN), hvis det systoliske BP er over 90 mmHg. Præ-CTCA nyrefunktion vil være tilgængelig fra rutinemæssige blodprøver, der tages som en del af standardbehandlingen af ​​patienter, der præsenterer sig på ED med akutte brystsmerter. Kvindelige patienter i den potentielle fødedygtige alder vil blive screenet for muligheden for graviditet i henhold til de lokale Guy's og St. Thomas' Radiology-protokoller.

3.2 CTCA billedfortolkning og rapportering

CTCA vil blive fortolket og rapporteret af en erfaren radiolog eller kardiolog med minimum niveau II-certificering i hjerte-CT-angiografi. Angiogrammer vil blive rapporteret ved hjælp af standard 15 segment modellen [22]. En stenose vil blive graderet i sværhedsgrad i henhold til følgende klassifikation [23]:

1. Minimum: 0-24 %
2. Mild: 25-49 %
3. Moderat: 50-70 %
4. Alvorlig: >70 %

5. Total okklusion: 100 % Som tidligere nævnt vil patienter med <25 % stenose have AMI udelukket.

   3.3 CTCA-resultater For arm A vil CTCA-billedtolkning og -rapportering blive udført så tidligt som muligt i det akutte hospitalsmiljø, mens patienten er indlagt. Resultaterne vil blive gjort tilgængelige for patienternes kliniske plejeteam, og yderligere ledelsesbeslutninger vil blive overladt til deres skøn.

   Patienter i arm B vil også få udført CTCA, men CTCA-vurderingen vil ikke være en del af patienternes kliniske behandling, da denne arm vil være blind for CTCA-fund. Ydermere, i modsætning til arm A, vil CTCA-tolkning efterfulgt af rapportering ikke finde sted i det akutte hospitalsmiljø. Skulle CTCA vise sig at have betydelig høj risiko CAD, f.eks. >50 % stenose i venstre hoved (LM) koronararterie og/eller >50 % stenose i den proksimale venstre anterior descendens (LAD) koronararterie, vil de blive afblindet og opbevaret i et separat register. Deres resultater vil blive drøftet med hospitalsplejeteamet, og om nødvendigt vil der blive foretaget en akut ambulant kardiologisk henvisning for at muliggøre yderligere klinisk behandling.

   3.4 CTCA-tilfældige fund Samlede undersøgelser viser: (i) et tilfældigt ekstra-kardialt fund hos 44 % af patienterne, der gennemgår CTCA; og (ii) diagnosen af ​​et større fund i 16 % af CTCA-undersøgelserne [25]. Tilfældige fund på CTCA vil blive dokumenteret i CTCA-rapporten. I tilfælde af arm A (undersøgelse 1) vil det kliniske plejeteam blive gjort opmærksom på resultatet gennem rapporten. I arm B eventuelle klinisk signifikante fund, f.eks. kræftsygdomme og/eller prognostisk signifikant koronararteriesygdom vil blive anmeldt som en radiologalarm til det kliniske plejeteam og patientens praktiserende læge.

   4. Prøvestørrelse, udvælgelse og tilbagetrækning af forsøgspersoner 4.1 Prøvestørrelse Ventetider udviser ofte en skæv fordeling, og derfor var prøvestørrelsesberegningen baseret på forskellen i median ventetid.

   Normale teknikker baseret på standardafvigelsesestimater er ikke gyldige for at estimere den stikprøvestørrelse, der er nødvendig for at observere en reduktion på én time i median hospitalsopholdslængde. Efterforskerne brugte derfor en tilfældig stikprøve på 49 patienter, der gennemgår den aktuelle pathway, som kontrol-'population' og skabte en ækvivalent behandlings-'population' ved at gange ventetiderne for de 49 samplede patienter med en konstant, således at medianen blev reduceret med én time; denne konstant blev fundet at være 0,799.

   For en given prøvestørrelse n blev 10.000 Monte Carlo-simuleringer udført ved at udtage n patienter med erstatning fra hver af de to grupper, og p-værdien fra en Mann-Whitney U-test blev beregnet for hver simulering. Andelen af ​​disse 10.000 simuleringer med en p-værdi under 0,05 blev registreret som effekten for den prøvestørrelse n. Prøvestørrelsen blev varieret, indtil en styrke på 0,8 blev opnået og viste sig at være 250 patienter i alt (125 patienter i hver arm af undersøgelsen).

   Patientfrafald forventes at være minimalt, da alle patienter, per definition af det primære resultat, vil være på hospitalet i løbet af deres indlæggelsestid, og derfor vil deres liggetid blive registreret.

   5. Undersøgelsesprocedurer 5.1 Screeningsprocedurer Patienter med mistanke om ACS, der er kvalificerede til undersøgelsen, vil gå ind i GSTFT via ED på St Thomas' Hospital. Hvis det indledende EKG ikke viser nogen iskæmiske ændringer, og det indledende hs-cTn-resultat ikke kan udelukke eller udelukke AMI, vil patienten blive identificeret som en potentiel rekrut til undersøgelsen af ​​det kliniske plejeteam.

   En screeningslog vil blive vedligeholdt af webstedet og opbevaret i Investigator Site File. Dette vil registrere alle potentielt kvalificerede patienter, der kontaktes om undersøgelsen og årsagerne til, at de ikke blev registreret i undersøgelsen, hvis dette er tilfældet.

   5.2 Samtykke deltagere Når en potentiel deltager er identificeret af det kliniske team, og hvis patienten opfylder inklusionskriterierne (og ingen af ​​eksklusionskriterierne), vil et uddannet medlem af forskningsteamet indhente underskrevet informeret samtykke fra patienten.

   Denne procedure vil blive understøttet af et patientinformationsark, der på passende vis forklarer undersøgelsens mål, metoder, forventede fordele og potentielle farer.

   Det forventes, at samtykkeprocessen ikke tager længere end 15 minutter. Det vil blive forklaret for patienten, at det er hans/hendes ret at bede om at blive trukket ud af undersøgelsen på ethvert tidspunkt.

   Skriftligt informeret samtykke på den aktuelle godkendte version af samtykkeformularen for undersøgelsen vil blive indhentet, før der udføres undersøgelsesspecifikke procedurer, og en kopi vil blive givet til patienten og opbevaret i patientens lægenotater. Diskussionen og samtykkeprocessen vil blive dokumenteret i patientnotaterne.

   Patientens kapacitet vil blive vurderet af uddannet og uddelegeret klinisk/forskningspersonale, som har gennemført studiespecifik træning og er blevet uddelegeret dette ansvar af Principal Investigator (PI).

   Forskningspersonale er ansvarlige for:

   • Vurdering af patientens evne til at give informeret samtykke.
   • Kontrol af, at den aktuelle godkendte version af informationsbladet og samtykkeerklæringen er brugt.
   • Kontrol af, at oplysningerne på samtykkeerklæringen er fuldstændige og læselige, og at patienten har udfyldt/paraferet alle relevante afsnit og underskrevet og dateret formularen.
   • Kontrol af, at en passende medarbejder har medunderskrevet og dateret samtykkeerklæringen for at bekræfte, at de har givet oplysninger til patienten.
   • Kontrol af, at et passende medlem af personalet har foretaget daterede indtastninger i patientens lægenotater vedrørende processen med informeret samtykke (dvs. oplysninger givet, samtykke underskrevet osv.).

   • Efter tilmelding:

     • Tilføjelse af patientundersøgelsesnummeret til alle kopier af samtykkeerklæringen, som skal arkiveres i patientens lægenotater og investigator site-fil.
     • At give patienten en kopi af deres underskrevne samtykkeerklæring og patientinformationsblad.
   • Respekterer patientens ret til at nægte at deltage i undersøgelsen uden at angive grund, da alle patienter til enhver tid kan trække sig tilbage.

   5.3 Randomiseringsprocedurer Når patienterne har givet samtykke til at deltage i undersøgelsen, vil de blive randomiseret i interventionsgruppen (dvs. med CTCA) eller kontrolgruppen (dvs. hs-cTn-baseret plejestandard) i forholdet 1:1.

   Randomisering vil blive udført ved brug af en uigennemsigtig forseglet kuvertblok randomiseringsmetode. Både blokrandomiseringslisten og de forseglede kuverter vil blive produceret af statistikeren. Hver blok vil indeholde 5 kuverter, hvilket vil oversætte til 50 blokke. 25 blokke vil indeholde 3 kuverter til arm A og 2 kuverter til arm B. De resterende 25 blokke vil indeholde 3 kuverter til arm B og 2 kuverter til arm A. Hver blok vil også være tilfældigt arrangeret. De forseglede uigennemsigtige konvolutter/blokke, der bruges til at tildele patienter til begge arme, vil blive forberedt af en person uden for undersøgelsen. Rekruttereren vil ikke være i stand til at identificere, hvilken arm en potentiel deltager vil blive randomiseret til, før han/hun har modtaget informeret underskrevet samtykke fra den potentielle deltager.

   Når patienten er randomiseret til undersøgelsen, får patienten et undersøgelsesnummer. Dette vil blive dokumenteret i tilmeldingsloggen.

   5.4 Strålingsvurdering Den foreslåede undersøgelse omfatter kun én scanning pr. patient, der dækker tilnærmelsesvis hjerteanatomien fra aortarod/pulmonalarteriniveau ned til under hjertets inferior grænse. CT-scanningsprotokollen vil bruge standard prospektiv EKG gating. Om nødvendigt vil der blive givet intravenøse betablokkere for at nå målpulsen (under 63 slag i minuttet). Hvis af kliniske årsager (f. forhøjet hjertefrekvens på trods af brug af orale og/eller intravenøse betablokkere) er det ikke muligt at anvende den prospektive CTCA-scanningsprotokol, patienten vil ikke gennemgå CTCA-undersøgelsen og vil derfor ikke deltage i undersøgelsen. Det typiske dosislængdeprodukt (DLP) til den potentielle CTCA-scanning forventes at være i området 350 mGy.cm. Dette fører til en estimeret hjerte-CT-dosis på ca. 9mSv pr. scanning. For at give et øvre skøn over dosis, der ikke forventes at blive overskredet, tages 95. percentilen plus 20 %. Dette giver en DLP på 640mGycm, hvilket svarer til en effektiv dosis på 16mSv. Disse effektive dosisestimater er baseret på en tidligere dosis (DLP)-audit af 30 CTCA-scanninger udført på voksne patienter mellem 02/03/2017 og 20/03/2017 på Siemens Force-scanneren på St Thomas' Hospital ved hjælp af 'CaScore Turbo Flash' ' eller 'Coronaries Prospective'-protokollen. Den samlede forskningsprotokoldosis (TRPD) for denne undersøgelse er sat til 16mSv, hvilket alt sammen skyldes CTCA-billeddannelsesforskningsproceduren, dvs. et supplement til standardbehandling. Det bemærkes, at nogle patienter involveret i denne undersøgelse kan fortsætte med at have andre procedurer, der involverer stråling som en del af deres standardbehandling. Disse er svære at karakterisere fuldt ud og indgår ikke i denne dosisberegning. Den samlede risiko udtrykt som den samlede skade (cancerforekomst vægtet for dødelighed og livssvækkelse og sandsynligheden over to efterfølgende generationer af alvorlig arvelig sygdom) er estimeret til ca. 1 ud af 1100 for den fulde TRPD-dosis. TRPD-værdien svarer til cirka 7 års eksponering for naturlig baggrundsstråling, hvor den gennemsnitlige naturlige baggrundsstråling pr. indbygger er 2,2 mSv i Storbritannien.

   6. Vurdering af sikkerhed

   En alvorlig bivirkning er enhver uønsket medicinsk hændelse, der:

   • resulterer i dødsfald;
   • Er livstruende;
   • Kræver indlæggelse på hospital eller forlængelse af eksisterende indlæggelse;
   • Resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet/inhabilitet; eller
   • Andre vigtige medicinske begivenheder. 6.1 Etisk rapportering En alvorlig uønsket hændelse (SAE), der opstår for deltageren, vil blive rapporteret til REC, der gav en positiv udtalelse om undersøgelsen, hvor hændelsen efter Chief Investigator's opfattelse var: 'relateret' - det vil sige, den var et resultat af administration af enhver af forskningsprocedurerne; og 'uventet' - det vil sige, at typen af ​​hændelse ikke er angivet i protokollen som en forventet hændelse. Rapporter om relaterede og uventede SAE'er vil blive indsendt inden for 15 dage efter, at Chief Investigator er blevet opmærksom på hændelsen, ved hjælp af NRES-rapporten om alvorlige bivirkninger.

   Alle relaterede bivirkninger, der resulterer i, at en patients tilbagetrækning fra undersøgelsen eller er til stede ved afslutningen af ​​undersøgelsen, bør følges op, indtil en tilfredsstillende løsning finder sted. En patient kan også frivilligt trække sig fra behandlingen på grund af, hvad han eller hun opfatter som en utålelig AE. Hvis en af ​​disse opstår, vil patienten gennemgå en afslutning af undersøgelsen og få passende pleje under lægeligt tilsyn, indtil symptomerne ophører, eller tilstanden bliver stabil.

   7. Studiestyregruppe Studiestyregruppen mødes på faste tidspunkter under undersøgelsen og vil omfatte patientrepræsentanter.

   Dataovervågnings- og etikkomitéens (DMEC) funktioner vil blive indlejret i Studiestyringsudvalget. Studiestyregruppen vil have adgang til ublindede sammenlignende data. Udvalget vil overvåge dataindsamlingsmetoder og komme med anbefalinger om, hvorvidt der er etiske eller sikkerhedsmæssige grunde til, at undersøgelsen ikke bør fortsætte.