Badanie tomografii komputerowej serca u pacjentów z ostrym zapaleniem klatki piersiowej z początkowym stężeniem troponiny sercowej o średniej czułości (PROTECCT)

1. Wstęp Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) choroba wieńcowa (CAD) pozostaje najczęstszą przyczyną zgonów na świecie. Ból w klatce piersiowej stanowi znaczne obciążenie dla opieki zdrowotnej, odpowiadające około 700 000 wizyt rocznie na oddziałach ratunkowych w Anglii i Walii [1]. Pacjenci z ostrym bólem w klatce piersiowej (ACP) o możliwym pochodzeniu sercowym stanowią około 17% wszystkich konsultacji na oddziałach ratunkowych (SOR), ale u mniej niż 10% z nich ostatecznie rozpoznano ostry zawał mięśnia sercowego (AMI).

Dlatego sposób oceny tych pacjentów na SOR w skuteczny sposób, przy jednoczesnym zapewnieniu wysokiej czułości i swoistości, ma ogromne znaczenie. Biomarkery sercowe m.in. Troponina sercowa (cTn) I lub T wraz z elektrokardiogramem (EKG) pozostają kamieniem węgielnym w ocenie pacjentów z podejrzeniem ostrego zespołu wieńcowego (OZW).

1.1 Wykonywanie testów troponin sercowych o wysokiej czułości Wysoce czułe testy troponin sercowych (hs-cTn) umożliwiają pomiar cTn w stężeniach niewykrywalnych za pomocą konwencjonalnych testów cTn poprzedniej generacji. We wrześniu 2015 r. oznaczenie hs-cTn zostało przyjęte w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) dotyczących postępowania u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) bez przetrwałego uniesienia odcinka ST. Proponowane algorytmy opowiadają się za pojedynczym hs-cTn podczas prezentacji ED lub powtórzeniem pomiarów po 1 lub 2 godzinach, umożliwiając w ten sposób szybsze „wprowadzenie” i „wykluczenie” AMI w porównaniu z konwencjonalnymi testami cTn. Wartości odcięcia dla różnych testów hs-cTn są specyficzne dla testu [2].

Wydajność tych algorytmów (z udziałem hs-cTn) została oceniona w wielu badaniach. Prospektywne wieloośrodkowe badanie przeprowadzone przez Gimeneza i wsp. dotyczyło wykluczenia AMI na podstawie niewykrywalnych poziomów hs-cTn (I i T) podczas prezentacji. W przypadku hs-cTnT AMI wykluczono w 26,5% przypadków z ujemną wartością predykcyjną (NPV) wynoszącą 98,6%. Spośród trzech różnych testów hs-cTnI, które były badane, NPV mieściło się w zakresie od 98,8% do 100%. Żaden pacjent z niewykrywalnym poziomem hs-cTnT nie zmarł w ciągu pierwszych 30 dni, a tylko 0,4% zmarło (2 pacjentów nie z powodu AMI) po 24 miesiącach obserwacji. Wśród trzech oznaczeń hsc-TnI śmiertelność po 24 miesiącach wahała się od 0 do 2,4%, przy czym tylko jeden zgon z powodu AMI (który wystąpił w ciągu pierwszych 30 dni) [3].

Chociaż szybsza stratyfikacja ryzyka za pomocą tych algorytmów (na pierwszej próbce hs-cTn) pomaga w skróceniu czasu do wykluczenia lub wykluczenia AMI, pozostaje jednak (między początkowym „wprowadzeniem” a „regułą kategorie „out”) pośrednia kategoria „strefy obserwacyjnej” pacjentów, którzy wymagają seryjnego oznaczenia troponiny po 1 godzinie w celu dalszej stratyfikacji ryzyka. Niedawne dane pilotażowe Marjota i wsp. wykazały, że po wstępnym oznaczeniu hs-cTnT w momencie zgłoszenia, istnieje znaczna część pacjentów (54%), którzy wymagaliby dalszych badań troponiny po 1 godzinie, ponieważ zostali podzieleni w strefie obserwacyjnej na wstępna próba troponinowa. Pomimo nakazanej powtarzanej dawki troponiny po 1 godzinie, Marjot i wsp. wykazali również, że w rzeczywistej praktyce średni czas podania troponiny nadal wynosił 2,9 godziny, a po szkoleniu i wdrożeniu algorytmu przez 3 miesiące ponad 65% pacjentów nadal miało ich troponinę pobraną co najmniej 90 minut po pierwszej [4]. Podobnie, w badaniu cząstkowym badania ROMICAT II, ​​Ferencik i wsp. stwierdzili również, że znaczne 86,9% pacjentów miało średnie poziomy hs-cTn podczas wstępnego badania, a dodanie drugiego lub trzeciego poziomu hs-cTn nie poprawiło ryzyka rozwarstwienie [5]. Badanie obejmujące hs-cTnI (w algorytmie 2-godzinnym) przeprowadzone przez Lindahla i wsp. wykazało, że 47,1% pozostało w strefie obserwacyjnej przy początkowej troponinie. Po powtórnym podaniu troponiny 2 godziny później w strefie obserwacji pozostało 25,5% chorych [6]. Daje to szansę na możliwe alternatywne sposoby dalszej oceny kohorty pacjentów w początkowej strefie obserwacyjnej w bardziej efektywny sposób.

Co więcej, wiele badań wykazało również, że nawet po powtórzeniu seryjnego podania troponiny w ciągu 1 godziny, znaczna część pacjentów pozostaje w pośredniej kategorii „strefy obserwacyjnej”, co wiąże się ze śmiertelnością i ryzykiem wystąpienia niepożądanych incydentów sercowych. Propozycje dalszego postępowania u tych chorych nie są wystandaryzowane i kierują się ewentualną dalszą powtórną troponiną i/lub inwazyjnym lub nieinwazyjnym badaniem obrazowym serca [2]. W prospektywnym międzynarodowym badaniu wieloośrodkowym Mueller i wsp. stwierdzili, że 22,5% pacjentów pozostało w strefie obserwacji, a skumulowana śmiertelność w tej kohorcie wyniosła 0,7% po 30 dniach, ale znacznie wzrosła do 9,6% po 365 dniach [7]. Podobnie Reichlin i wsp. stwierdzili, że 24,1% pacjentów znajdowało się w strefie obserwacyjnej. W tej kohorcie częstość występowania ostrego MI wynosiła 18,6%, a skumulowana śmiertelność 1,6% po 30 dniach i wzrosła do 16,5% po 2 latach obserwacji [8]. Mokhtari i wsp. ocenili główne niepożądane zdarzenia sercowe (MACE) po 30 dniach w badaniu obserwacyjnym, w którym 1-godzinny algorytm hs-cTnT uzupełniony o historię pacjenta i EKG („algorytm rozszerzony”) został porównany z algorytmem wykorzystującym sam hs-cTnT ( algorytm troponinowy). Pomimo dodania historii pacjenta i EKG, odsetek pacjentów pozostających w strefie obserwacji nie różnił się istotnie między dwoma algorytmami i wynosił około 25-27%. W rozszerzonym algorytmie odsetek zdarzeń MACE w ciągu 30 dni, w tym niestabilnej dławicy piersiowej, wyniósł 10,1% w kohorcie strefy obserwacji [9]. Badanie przeprowadzone przez Jaegera i wsp. wykazało, że 33% pacjentów nadal pozostawało w strefie obserwacji, a skumulowana śmiertelność wynosiła 0,6% po 30 dniach i 3,55 po 360 dniach [10]. Badania te trafnie wykazują obecność znaczącej kohorty pacjentów, którzy pozostają w strefie obserwacyjnej pomimo drugiego oznaczenia troponiny. Zatem ponownie istnieje pilna potrzeba wyjaśnienia stratyfikacji ryzyka i dalszego postępowania klinicznego w celu zmniejszenia odsetka pacjentów w strefie obserwacji.

1.2 Możliwa rola angiografii wieńcowej tomografii komputerowej Wykazano, że stosowanie angiografii wieńcowej tomografii komputerowej (CTCA) u pacjentów z ostrym bólem w klatce piersiowej jest bezpieczne [11], z dużą czułością i ujemną wartością predykcyjną dla choroby wieńcowej [12-15] i opłacalny ze skróconym czasem do rozpoznania i wcześniejszym wypisem z SOR [11, 16]. Wykazano, że wykrycie choroby wieńcowej w CTCA pozwala przewidzieć rokowanie, ze znacznie gorszym MACE u pacjentów ze zwężeniami >50% w porównaniu z pacjentami ze zwężeniami <50% [17-19]. Historycznie u 10% pacjentów z klinicznym zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) na podstawie konwencjonalnej analizy troponin stwierdzono drożność (<50% zwężenie) tętnic wieńcowych w inwazyjnej angiografii wieńcowej. Następnie wykazano, że około 10% z nich ma rzeczywiste dowody zawału podwsierdziowego, gdy badano je za pomocą rezonansu magnetycznego serca (CMR) wzmocnionego późnym podaniem gadolinu [20]. Dlatego w dobie testów troponinowych o wysokiej czułości odsetek pacjentów z faktycznymi dowodami zawału byłby jeszcze mniejszy w grupie rządzonej. Dlatego w proponowanej przez nas ścieżce klinicznej badania (szczegóły w części Szczegóły eksperymentu i projekt proponowanego badania) badacze wybrali konserwatywną wartość zwężenia <25%, aby wykluczyć AMI.

Bardzo niewiele badań dotyczyło możliwej roli CTCA w dobie hs-cTn. Badanie cząstkowe badania ROMICAT II przeprowadzone przez Ferencika i wsp. wykazało, że CTCA, z zaawansowaną oceną płytki nazębnej i hs-cTn, istotnie zmniejszyło odsetek pacjentów, którzy zostali sklasyfikowani w kategorii pośredniej po początkowym hs-cTn z 43,8% do 24,4% w porównaniu z konwencjonalną troponiną o powolnym uwalnianiu i tradycyjną oceną CTCA (na podstawie samego zwężenia światła). Jednak istotne wady badania obejmowały projekt obserwacyjny i nieograniczony czas na interpretację TK. [5].

W prospektywnym, randomizowanym badaniu BEACON porównano stosowanie CTCA jako dodatku do hs-cTn z konwencjonalną strategią postępowania obejmującą sam hs-cTn. Autorzy doszli do wniosku, że strategia uzupełniona CTCA nie spełnia pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim jest identyfikacja większej liczby pacjentów z istotną CAD wymagających rewaskularyzacji. Zastosowanie CTCA również nie skróciło pobytu w szpitalu ani nie umożliwiło bardziej bezpośredniego wypisu z SOR, mimo że u 42% pacjentów nie wykryto choroby wieńcowej, a seryjne oznaczanie troponin przeprowadzono po 3-6 godzinach. Główne korzyści z CTCA obejmowały znacznie niższe bezpośrednie koszty medyczne i mniej badań ambulatoryjnych. Jednak czas pobytu w szpitalu nie był pierwszorzędowym punktem końcowym, a kryteria wykluczenia nie obejmowały określonej dolnej granicy hs-cTn pozwalającej na wykluczenie AMI, a jedynie pacjentów bez choroby wieńcowej uznawano za odpowiednich do wypisu z SOR [21]. Biorąc pod uwagę wady tych badań, istnieje nieodparta potrzeba porównania skuteczności strategii zarządzania obejmującej hs-cTn uzupełnioną przez CTCA w bezpośredni prospektywny, randomizowany sposób, ze zwykłym standardem opieki obejmującym wyłącznie seryjną hs-cTn, w kohorcie pacjenci z ostrym bólem w klatce piersiowej uznani za znajdujących się w pośredniej strefie obserwacyjnej na podstawie początkowego wyniku hs-cTn.

2. Cele i projekt badania 2.1 Cel badania U pacjentów z ACP wymagających seryjnego oznaczania hs-cTn, bezpośrednie porównanie strategii postępowania obejmującej seryjne hs-cTn uzupełnione przez CTCA z konwencjonalnym standardowym postępowaniem na podstawie samego drugiego seryjnego hs-cTn w randomizowanym badaniu prospektywnym. Zgodnie z najlepszą wiedzą autora, badanie to dostarczy pierwszych prospektywnych i randomizowanych danych dotyczących długości pobytu w szpitalu jako głównego wyniku stosowania CTCA w tej kohorcie ACP (z pośrednią kategorią strefy obserwacyjnej) w odniesieniu do początkowych wyników hs-cTn zgłoszenie się na SOR w szpitalu trzeciego stopnia (patrz Badanie 1 poniżej).

Dostarczy również dalszych danych na temat wpływu tradycyjnej i bardziej zaawansowanej diagnostyki CTCA (m.in. tradycyjna ocena zwężenia tomografii komputerowej, zaawansowana charakterystyka blaszek miażdżycowych) w podejmowaniu decyzji klinicznych, uzupełniająca opiekę zapewnianą przez samą opiekę hs-cTn u pacjentów z ostrym bólem w klatce piersiowej (patrz Badanie 2 poniżej).

2.2 Hipoteza pierwotna Zastosowanie CTCA doprowadzi do poprawy długości pobytu w szpitalu i stratyfikacji ryzyka oraz zarządzania klinicznego pacjentami w kategorii pośredniej/strefy obserwacyjnej po początkowym hs-cTn w porównaniu ze standardową opieką obejmującą samą hs-cTn w serii.

2.3 Szczegóły eksperymentu i projekt proponowanego badania

Proponowana praca jest podzielona na dwa badania kliniczne:

Badanie 1: Prospektywne, randomizowane, jednoośrodkowe badanie mające na celu porównanie długości pobytu w szpitalu, postępowania klinicznego z pacjentem i wyników pomiędzy standardową opieką uzupełnioną przez CTCA a samą standardową opieką, u pacjentów z AKP, u których stwierdzono pośrednią strefę obserwacyjną w początkowej godzinie -cTn w ostrych warunkach szpitalnych.

Rekrutacja odbywać się będzie w godzinach od 8:00 do 16:00, od poniedziałku do piątku (włącznie). Jeśli zostaną zrekrutowani, pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z (Ramię A): poddania się wczesnej CTCA wraz z seryjną drugą hs-cTnT; lub (Ramię B): przejść standardową opiekę obejmującą samą seryjną hs-cTnT. Pacjenci w obu ramionach otrzymają zgodę na wykonanie CTCA. Jednak ramię B (ramię standardowej opieki) zostanie zaślepione na podstawie wyników CTCA i będzie miało postępowanie kliniczne oparte na standardzie opieki zgodnie z serią hs-cTn. Dane CTCA w Grupie B zostaną wykorzystane w Badaniu 2 (patrz poniżej).

Ramię A: Ocena CTCA zostanie przeprowadzona w Ramie A, podczas gdy pacjent normalnie będzie czekał na powtórne seryjne pobranie hs-cTn lub na wynik badania krwi.

U pacjentów ze zwężeniem <25% w CTCA wykluczy się AMI i można rozważyć wypisanie ze szpitala lub zbadanie alternatywnych przyczyn ich obrazu klinicznego. Wyniki tych skanów CTCA zostaną udostępnione zespołowi opieki klinicznej nad pacjentem, a dalsze decyzje dotyczące postępowania pozostaną w gestii tego zespołu.

Ramię B: Pacjenci w tej grupie będą leczeni zgodnie ze standardami opieki, które obejmują seryjne oznaczanie hs-cTn. U tych pacjentów zostanie również przeprowadzona CTCA, ale ocena CTCA nie będzie stanowić części postępowania klinicznego z pacjentami, ponieważ klinicyści będą ślepi na wyniki CTCA. Ponadto, w przeciwieństwie do Grupy A, interpretacja obrazu CTCA nie będzie miała miejsca w ostrych warunkach szpitalnych. Zostanie ona przeprowadzona w kolejnych dniach. Cała procedura CTCA zostanie przeprowadzona po pobraniu hs-cTn przez pacjenta i oczekiwaniu na wynik hs-cTn (ponieważ badacze nie chcą, aby CTCA opóźniało wykonanie badania krwi przez personel) .

Badanie 2: Analiza podrzędna ramienia CTCA + biomarkery (ramię B): Przeprowadzona zostanie analiza zestawów danych CTCA, w tym zwężenie światła i charakterystyka blaszek miażdżycowych. Następnie informacje te zostaną ujawnione wybranej grupie klinicystów, którzy zostaną poproszeni (w środowisku wirtualnym) o skomentowanie możliwych zmian w ich pierwotnych (opartych na hs-cTn) planach postępowania klinicznego w świetle informacji zebranych z istniejących Zbiory danych CTCA. Na podstawie istniejących danych dotyczących zwężenia CTCA klinicyści kardiolodzy zostaną poproszeni o skomentowanie wszelkich zmian w ich planie postępowania klinicznego, jeśli otrzymają następujące informacje:

(i) zwężenie hs-cTn + CTCA (ii) zwężenie CTCA + charakterystyka płytki CT (iii) Połączenie powyższych. Badacze dokonają również porównania między tymi wirtualnymi planami działania a faktycznym przebiegiem działań wśród pacjentów poddawanych inwazyjnej angiografii wieńcowej +/- inwazyjnej ocenie FFR w ramach rutynowej opieki.

Charakterystyka blaszek TK AMI wynika z nagłej zakrzepicy światła naczyń wieńcowych, która może wystąpić w wyniku jednej z trzech podstawowych zmian patologicznych: pęknięcia blaszki miażdżycowej, erozji blaszki miażdżycowej i zwapniałych guzków. Pęknięcie blaszki miażdżycowej stanowi większość patologii leżących u podstaw AMI, a prekursorowe uszkodzenie wieńcowe jest znane jako włókniakowłókniak cienkościenny (TCFA). Zwykle składają się one z dużego martwiczego rdzenia bogatego w lipidy, cienkiego i nienaruszonego kapelusza włóknistego, plamistego wapnia, stanu zapalnego spowodowanego naciekiem makrofagów i niektórych komórek mięśni gładkich [24].

Cechy morfologiczne TCFA wysokiego ryzyka, które można zidentyfikować na podstawie oceny płytki nazębnej CTCA, obejmują: (a) objaw pierścienia na serwetce (b) pozytywną przebudowę (c) plamiste zwapnienia i (d) niskie tłumienie.

2.6 Statystyka badania Badacze najpierw sprawdzą normalność rozkładu zmiennej wynikowej. Jeśli okaże się, że rozkład nie jest normalny zgodnie z oczekiwaniami, wówczas badacze zastosują testy nieparametryczne (test U Manna-Whitneya); różnice między grupami zostaną skonstruowane przy użyciu 10 000 symulacji ładowania początkowego na podstawie różnic w medianach i wyprowadzone powiązane przedziały ufności i wartości p. Jeśli istnieją jakiekolwiek znaczące nierównowagi w jakiejkolwiek zmiennej towarzyszącej między dwiema grupami, wówczas badacze przeprowadzą również analizę regresji kwantylowej (konkretnie mediany) różnicy między medianą długości pobytu między dwiema grupami, skorygowaną o te współzmienne . Aby oszacować błędy standardowe dla różnicy w medianach, zostanie wykonanych 10 000 symulacji ładowania początkowego tej regresji kwantylowej. Jeśli wystąpią jakiekolwiek znaczące nierównowagi, wówczas analiza skorygowana zostanie uznana za analizę główną, w przeciwnym razie analiza jednoczynnikowa zostanie uznana za analizę główną. Jeśli dane mają rozkład normalny, zostaną użyte standardowe techniki regresji.

2.7 Analiza kosztowa i ekonomiczna Analiza kosztów i efektywności kosztowej oceni, czy dodanie CTCA w ramach SOR do konwencjonalnej ścieżki klinicznej bez ostrego obrazowania spowoduje jakiekolwiek zmiany pod względem całkowitych kosztów i/lub analiz opłacalności. Dla celów drugorzędnych celów analiz kosztów i ocen ekonomicznych (zgodnych z wynikami wtórnymi) jakość życia i objawy będą mierzone za pomocą kwestionariusza EQ-5D-5L na początku badania po epizodzie ED, a następnie co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące i następnie trzy miesiące. Wszystkie istotne koszty z punktu widzenia NHS i usług osobistych zostaną rozważone przy użyciu odgórnej strategii kalkulacji kosztów (zgodnej z danymi finansowymi GSTFT). Efektywność kosztowa zostanie oszacowana na podstawie przyrostowego kosztu na rok życia skorygowany o jakość (QALY) porównania obu ścieżek klinicznych (z zastosowaniem CTCA i bez niego w stanach ostrych). Wskaźnik ten zostanie obliczony na podstawie pola powierzchni pod krzywą dla użyteczności zdrowia przy użyciu kwestionariusza EQ-5D-5L oraz kosztów służby zdrowia w okresie do jednego roku. Analizy wrażliwości zbadają potencjalny wpływ poważnych zdarzeń niepożądanych na koszty życia i QALY, a także przyjęcie perspektywy społecznej. Istniejące opublikowane modele będą stanowić podstawę do długoterminowego modelowania obu ścieżek klinicznych. QALY w ciągu życia i koszty pacjentów, którzy przeżyli, zostaną oszacowane na podstawie opublikowanych źródeł dotyczących oczekiwanej długości życia, rocznych kosztów i odpowiednich rocznych użyteczności. Przypuszcza się, że pacjenci, u których rozpoznano chorobę wieńcową, będą lepiej stosować się do strategii obejmujących profilaktykę pierwotną i wtórną. Oznacza to, że wczesne zastosowanie CTCA może przynieść korzyści zarówno w perspektywie krótkoterminowej, jak i średnio- i długoterminowej.

2.8 Harmonogram W naszym audycie wewnętrznym liczba pacjentów, którzy zgłosili się na SOR w GSTFT z ostrym bólem w klatce piersiowej i którzy we wstępnej analizie troponiny znaleźli się w pośredniej szarej strefie i którzy wymagali podania drugiej troponiny, wynosiła 26 pacjentów tygodniowo. Ponieważ badacze zamierzają rekrutować pacjentów od poniedziałku do piątku w godzinach od 8:00 do 16:00, przewiduje się, że łącznie będzie możliwa rekrutacja 5 pacjentów tygodniowo. Biorąc pod uwagę docelową liczbę 250 pacjentów w badaniu, rekrutacja prawdopodobnie zajmie około 52 tygodni.

Procedury kontrolne Pacjenci będą obserwowani po 1, 2, 3, 6, 9 i 12 miesiącach od wizyty w szpitalu, aby uchwycić wszystkie istotne koszty i wyniki.

Szacuje się, że 30% uczestników włączonych do badania może zostać utraconych z obserwacji.

Zbieranie danych Dane ogólne i dane dotyczące konkretnego badania Dane zostaną zebrane przez zespół badawczy z rutynowo gromadzonych danych NHS i będą obejmować kilka kategorii, takich jak: wyjściowa demografia, choroby współistniejące, wyniki EKG, rozpoznania przy przyjęciu i wypisie, kardiologia i inne istotne badania lub interwencji, powtórnych hospitalizacji i zdarzeń niepożądanych.

Kwestionariusze dla pacjentów Pacjenci otrzymają telefon (po 1, 2, 3, 6, 9 i 12 miesiącach) w celu zebrania kluczowych informacji dotyczących wykorzystania zasobów, jakości życia pacjentów i zadowolenia pacjentów. W trakcie tego kontaktu uczestnicy zostaną zapytani: i) o obecność i stopień bólu/dyskomfortu, poziom ich niepokoju oraz satysfakcję pacjenta w skali od 0 do 10; ii) kwestionariusz EQ-5D-5L, składający się z pięciu pytań; iii ) wykorzystanie zasobów NHS z powodu epizodu ACP uczestnika oraz iv) obecność jakichkolwiek poważnych niepożądanych zdarzeń sercowych (MACE). Powyższe informacje będą wymagane do osiągnięcia drugorzędnych celów badania.

3. Procedury i wyniki CTCA 3.1 Procedura CTCA Badanie CTCA zostanie przeprowadzone na wielodetektorowym tomografie komputerowym nowej generacji z dwoma źródłami.

Badacze będą starali się zapewnić optymalne obrazy CTCA, próbując zminimalizować artefakty związane z ruchami naczyń wieńcowych i ściany klatki piersiowej, zmniejszając częstość akcji serca do poniżej 63 uderzeń na minutę (bpm) i zmuszając pacjentów do wstrzymania oddechu na 10–12 sekund. Jeśli częstość akcji serca przekracza 63 uderzenia na minutę, a skurczowe ciśnienie krwi (BP) przekracza 100 mmHg, zostaną podane dożylne beta-adrenolityki), aby osiągnąć docelową częstość akcji serca. W celu dalszej optymalizacji obrazów wieńcowych, jeśli ciśnienie skurczowe przekroczy 90 mmHg, zostanie podany podjęzykowo triazotan glicerolu (GTN). Czynność nerek przed badaniem CTCA będzie dostępna na podstawie rutynowych próbek krwi pobieranych w ramach standardowej opieki nad pacjentami zgłaszającymi się na SOR z ostrym bólem w klatce piersiowej. Pacjentki w wieku rozrodczym będą badane pod kątem możliwości zajścia w ciążę zgodnie z lokalnymi protokołami radiologicznymi Guy's i St. Thomas'.

3.2 Interpretacja i raportowanie obrazu CTCA

Badanie CTCA będzie interpretowane i raportowane przez doświadczonego radiologa lub kardiologa posiadającego co najmniej certyfikat poziomu II w angiografii TK serca. Angiogramy zostaną przedstawione przy użyciu standardowego modelu 15-segmentowego [22]. Zwężenie zostanie ocenione pod względem ciężkości zgodnie z następującą klasyfikacją [23]:

1. Minimalne: 0-24%
2. Łagodny: 25-49%
3. Umiarkowane: 50-70%
4. Ciężkie: >70%

5. Całkowita okluzja: 100% Jak omówiono wcześniej, pacjenci ze zwężeniem <25% będą mieli wykluczony AMI.

   3.3 Wyniki CTCA W przypadku ramienia A interpretacja i raportowanie obrazu CTCA zostaną przeprowadzone tak szybko, jak to możliwe w ostrych warunkach szpitalnych, gdy pacjent przebywa w szpitalu. Wyniki zostaną udostępnione zespołowi opieki klinicznej nad pacjentami, a dalsze decyzje dotyczące postępowania pozostaną w gestii tego zespołu.

   U pacjentów w ramieniu B również zostanie przeprowadzona CTCA, ale ocena CTCA nie będzie stanowić części postępowania klinicznego z pacjentami, ponieważ w tej grupie nie będzie widocznych wyników CTCA. Ponadto, w przeciwieństwie do Grupy A, interpretacja CTCA, po której następuje zgłoszenie, nie będzie miała miejsca w ostrych warunkach szpitalnych. Jeśli w CTCA zostanie stwierdzone, że występuje CAD znacznego ryzyka wysokiego ryzyka, np. >50% zwężenia w lewej głównej tętnicy wieńcowej (LM) i/lub >50% zwężenia w proksymalnej lewej przedniej zstępującej (LAD) tętnicy wieńcowej, zostaną odślepione i będą przechowywane w oddzielnym rejestrze. Ich wyniki zostaną omówione z zespołem opieki szpitalnej, aw razie potrzeby zostanie wydane pilne skierowanie do poradni kardiologicznej w celu umożliwienia dalszego postępowania klinicznego.

   3.4 Przypadkowe ustalenia CTCA Badania zbiorcze wykazują: (i) przypadkowe rozpoznanie pozasercowe u 44% pacjentów poddawanych CTCA; oraz (ii) rozpoznanie istotnej zmiany w 16% badań CTCA [25]. Przypadkowe ustalenia dotyczące CTCA zostaną udokumentowane w raporcie CTCA. W przypadku grupy A (badanie 1) zespół opieki klinicznej zostanie poinformowany o odkryciu w raporcie. W ramieniu B wszelkie istotne klinicznie zmiany, np. nowotwory i/lub choroba wieńcowa o istotnym znaczeniu prognostycznym zostaną zgłoszone jako alarm radiologiczny do zespołu opieki klinicznej i lekarza pierwszego kontaktu pacjenta.

   4. Wielkość próby, selekcja i wycofanie pacjentów 4.1 Wielkość próby Czasy oczekiwania często wykazują skośny rozkład, dlatego obliczenie wielkości próby oparto na różnicy w medianie czasu oczekiwania.

   Aby oszacować wielkość próby potrzebną do zaobserwowania jednogodzinnego skrócenia mediany długości pobytu w szpitalu, normalne techniki oparte na szacunkach odchylenia standardowego nie są ważne. W związku z tym badacze wykorzystali losową próbę 49 pacjentów poddawanych obecnej ścieżce jako „populację” kontrolną i stworzyli równoważną „populację” leczenia, mnożąc czas oczekiwania 49 pacjentów objętych próbą przez stałą, tak że mediana została zmniejszona o jeden godzina; stwierdzono, że stała ta wynosi 0,799.

   Dla danej wielkości próby n przeprowadzono 10 000 symulacji Monte Carlo, pobierając próbki n pacjentów z zamianą z każdej z dwóch grup, a dla każdej symulacji obliczono wartość p z testu U Manna-Whitneya. Odsetek tych 10 000 symulacji z wartością p poniżej 0,05 zarejestrowano jako moc dla tej wielkości próby n. Wielkość próby zmieniano aż do uzyskania potęgi 0,8 i stwierdzono, że łącznie było to 250 pacjentów (125 pacjentów w każdym ramieniu badania).

   Oczekuje się, że rezygnacja pacjentów z leczenia będzie minimalna, ponieważ wszyscy pacjenci, zgodnie z definicją głównego wyniku, będą przebywać w szpitalu przez cały czas pobytu w szpitalu, a zatem długość ich pobytu zostanie zarejestrowana.

   5. Procedury badawcze 5.1 Procedury przesiewowe Pacjenci z podejrzeniem OZW kwalifikujący się do badania zostaną poddani GSTFT za pośrednictwem SOR w szpitalu St Thomas'. Jeśli wstępne EKG nie wykaże zmian niedokrwiennych, a wstępny wynik hs-cTn nie może wykluczyć AMI, pacjent zostanie zidentyfikowany jako potencjalny rekrut do badania przez zespół opieki klinicznej.

   Ośrodek prowadzi dziennik badań przesiewowych i przechowuje go w aktach ośrodka badacza. Spowoduje to zarejestrowanie wszystkich potencjalnie kwalifikujących się pacjentów, do których zwrócono się w sprawie badania oraz powodów, dla których nie zostali oni zarejestrowani w badaniu, jeśli tak jest.

   5.2 Zgoda uczestników Po zidentyfikowaniu potencjalnego uczestnika przez zespół kliniczny i jeśli pacjent spełnia kryteria włączenia (i żadne z kryteriów wykluczenia), przeszkolony członek zespołu badawczego uzyska podpisaną świadomą zgodę pacjenta.

   Procedura ta będzie wsparta kartą informacyjną dla pacjenta, która odpowiednio wyjaśnia cele, metody, przewidywane korzyści i potencjalne zagrożenia związane z badaniem.

   Przewiduje się, że proces zgody nie potrwa dłużej niż 15 minut. Pacjentowi zostanie wyjaśnione, że ma prawo poprosić o wycofanie go z badania w dowolnym momencie.

   Pisemna świadoma zgoda na aktualnie zatwierdzoną wersję formularza zgody na badanie zostanie uzyskana przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem, a kopia zostanie przekazana pacjentowi i zachowana w dokumentacji medycznej pacjenta. Proces dyskusji i zgody zostanie udokumentowany w notatkach pacjenta.

   Zdolność pacjenta zostanie oceniona przez przeszkolony i oddelegowany personel kliniczny/badawczy, który ukończył szkolenie dotyczące konkretnego badania i został delegowany przez głównego badacza (PI).

   Pracownicy naukowi są odpowiedzialni za:

   • Ocena zdolności pacjenta do wyrażenia świadomej zgody.
   • Sprawdzenie, czy używana jest aktualnie zatwierdzona wersja karty informacyjnej i formularza zgody.
   • Sprawdzenie, czy informacje w formularzu zgody są kompletne i czytelne, a pacjent wypełnił/parafował wszystkie odpowiednie sekcje oraz podpisał i opatrzył datą formularz.
   • Sprawdzenie, czy odpowiedni członek personelu kontrasygnował i opatrzył datą formularz zgody w celu potwierdzenia, że ​​przekazał informacje pacjentowi.
   • Sprawdzenie, czy odpowiedni członek personelu dokonał datowanych wpisów w dokumentacji medycznej pacjenta dotyczących procesu świadomej zgody (tj. przekazane informacje, podpisana zgoda itp.).

   • Po rejestracji:

     • Dodanie numeru badania pacjenta do wszystkich kopii formularza zgody, który należy umieścić w dokumentacji medycznej pacjenta iw aktach ośrodka badawczego.
     • Przekazanie pacjentowi kopii podpisanego formularza zgody i karty informacyjnej pacjenta.
   • Respektowanie prawa pacjenta do odmowy udziału w badaniu bez podania przyczyny, ponieważ każdy pacjent ma prawo wycofania się w dowolnym momencie.

   5.3 Procedury randomizacji Gdy pacjenci wyrażą zgodę na udział w badaniu, zostaną losowo przydzieleni do grupy interwencyjnej (tj. z CTCA) lub grupy kontrolnej (tj. standardowe leczenie oparte na hs-cTn) w stosunku 1:1.

   Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu metody randomizacji blokowej z nieprzezroczystą zamkniętą kopertą. Zarówno lista randomizacji blokowej, jak i zapieczętowane koperty zostaną sporządzone przez statystyka. Każdy blok będzie zawierał 5 kopert, co przekłada się na 50 bloków. 25 bloków będzie zawierało 3 obwiednie dla ramienia A i 2 obwiednie dla ramienia B. Pozostałe 25 bloków będzie zawierało 3 obwiednie dla ramienia B i 2 obwiednie dla ramienia A. Każdy blok zostanie również ułożony losowo. Zapieczętowane nieprzezroczyste koperty/bloczki używane do przypisania pacjentów do obu ramion zostaną przygotowane przez osobę spoza badania. Osoba rekrutująca nie będzie w stanie określić, do której grupy potencjalny uczestnik zostanie losowo przydzielony, dopóki nie otrzyma świadomej, podpisanej zgody potencjalnego uczestnika.

   Po losowym przydzieleniu do badania pacjent otrzyma numer badania. Zostanie to udokumentowane w dzienniku rejestracji.

   5.4 Ocena napromieniowania Proponowane badanie obejmuje tylko jeden skan na pacjenta, obejmujący w przybliżeniu anatomię serca od poziomu korzenia aorty/tętnic płucnych w dół poniżej dolnej krawędzi serca. Protokół tomografii komputerowej będzie korzystał ze standardowego prospektywnego bramkowania EKG. Jeśli to konieczne, zostaną podane dożylnie beta-adrenolityki, aby osiągnąć docelową częstość akcji serca (poniżej 63 uderzeń na minutę). Jeśli z powodów klinicznych (np. przyspieszona czynność serca pomimo stosowania doustnych i/lub dożylnych beta-adrenolityków) nie ma możliwości zastosowania prospektywnego protokołu badania CTCA, pacjent nie zostanie poddany badaniu CTCA iw związku z tym nie weźmie udziału w badaniu. Oczekuje się, że typowy produkt długości dawki (DLP) dla prospektywnego skanu CTCA będzie wynosił około 350 mGy.cm. Prowadzi to do szacunkowej dawki CT serca wynoszącej około 9 mSv na skan. Aby podać górną szacunkową dawkę, która nie powinna zostać przekroczona, przyjmuje się 95. percentyl plus 20%. Daje to DLP 640mGycm, co odpowiada skutecznej dawce 16mSv. Te szacunkowe dawki skuteczne są oparte na audycie poprzedniej dawki (DLP) 30 skanów CTCA wykonanych na dorosłych pacjentach w okresie od 02.03.2017 do 20.03.2017 na skanerze Siemens Force w szpitalu St Thomas przy użyciu „CaScore Turbo Flash” ” lub protokół „Prospektywne korony”. Całkowita dawka protokołu badawczego (TRPD) dla tego badania została ustalona na 16 mSv, co w całości wynika z procedury badawczej obrazowania CTCA, tj. dodatkowej do standardowej opieki. Należy zauważyć, że niektórzy pacjenci biorący udział w tym badaniu mogą przejść inne procedury obejmujące radioterapię w ramach standardowej opieki. Są one trudne do pełnego scharakteryzowania i nie są uwzględnione w tym obliczeniu dawki. Całkowite ryzyko wyrażone jako całkowita szkodliwość (zapadalność na raka ważona śmiertelnością i upośledzeniem życia oraz prawdopodobieństwo dwóch kolejnych pokoleń ciężkiej choroby dziedzicznej) szacuje się na około 1 na 1100 dla pełnej dawki TRPD. Wartość TRPD odpowiada około 7 latom naturalnej ekspozycji na promieniowanie tła, przy czym średnie naturalne promieniowanie tła na mieszkańca wynosi w Wielkiej Brytanii 2,2 mSv.

   6. Ocena bezpieczeństwa

   Poważne zdarzenie niepożądane to każde nieprzewidziane zdarzenie medyczne, które:

   • Powoduje śmierć;
   • zagraża życiu;
   • Wymaga hospitalizacji stacjonarnej lub przedłużenia istniejącej hospitalizacji;
   • Powoduje trwałą lub znaczną niepełnosprawność/niezdolność; Lub
   • Inne ważne zdarzenia medyczne. 6.1 Raportowanie etyczne Poważne zdarzenie niepożądane (SAE) występujące u uczestnika zgłaszane byłoby do KE, która pozytywnie zaopiniowała badanie, gdy w opinii Głównego Badacza zdarzenie było: „powiązane” – tj. żadnej z procedur badawczych; oraz „nieoczekiwane” – to znaczy rodzaj zdarzenia nie jest wymieniony w protokole jako zdarzenie oczekiwane. Zgłoszenia powiązanych i nieoczekiwanych SAE będą składane w ciągu 15 dni od chwili, gdy główny badacz dowie się o zdarzeniu, korzystając z formularza zgłoszenia poważnego zdarzenia niepożądanego NRES.

   Wszystkie powiązane zdarzenia niepożądane, które skutkują wycofaniem się pacjenta z badania lub występują pod koniec badania, należy obserwować aż do uzyskania zadowalającego ustąpienia. Pacjent może również dobrowolnie wycofać się z leczenia z powodu tego, co postrzega jako AE nie do zniesienia. Jeśli wystąpi którykolwiek z tych przypadków, pacjent zostanie poddany ocenie końcowej badania i otrzyma odpowiednią opiekę pod nadzorem lekarza do czasu ustąpienia objawów lub ustabilizowania się stanu.

   7. Komitet Sterujący Badaniem Grupa Sterująca Badaniem będzie spotykać się w stałych punktach podczas badania i składać się z przedstawicieli pacjentów.

   Funkcje Komitetu ds. Monitorowania Danych i Etyki (DMEC) zostaną wbudowane w Komitet Sterujący Badaniami. Komitet Sterujący Badaniem będzie miał dostęp do niezaślepionych danych porównawczych. Komisja będzie monitorować metody gromadzenia danych i wydawać zalecenia dotyczące tego, czy istnieją jakiekolwiek powody etyczne lub dotyczące bezpieczeństwa, dla których badanie nie powinno być kontynuowane.