Proef van cardiale CT bij acute thoraxpatiënten met intermediair niveau initiële hooggevoelige cardiale troponine (PROTECCT)

1. Achtergrond Coronaire hartziekte (CAD) blijft volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) de meest voorkomende doodsoorzaak ter wereld. Pijn op de borst vormt een aanzienlijke belasting voor de gezondheidszorg en vertegenwoordigt ongeveer 700.000 jaarlijkse bezoeken aan de afdeling spoedeisende hulp in Engeland en Wales [1]. Patiënten met acute pijn op de borst (ACP) van mogelijke cardiale oorsprong vertegenwoordigen ongeveer 17% van alle consultaties op de afdeling spoedeisende hulp (SEH), maar bij minder dan 10% hiervan wordt uiteindelijk de diagnose acuut myocardinfarct (AMI) gesteld.

Daarom is een manier om deze patiënten op de SEH op een efficiënte manier te evalueren, terwijl een hoge sensitiviteit en specificiteit wordt gegarandeerd, van het allergrootste belang. Cardiale biomarkers b.v. cardiaal troponine (cTn) I of T samen met elektrocardiogram (ECG) blijven de hoeksteen bij de evaluatie van patiënten met verdenking op acuut coronair syndroom (ACS).

1.1 Prestaties van hooggevoelige cardiale troponinen Hooggevoelige cardiale troponine-assays (hs-cTn) maken de meting van cTn mogelijk bij concentraties die niet werden gedetecteerd met de vorige generatie conventionele cTn-assays. In september 2015 werden hs-cTn-assays opgenomen in de richtlijnen van de European Society of Cardiology (ESC) voor de behandeling van patiënten met acuut coronair syndroom (ACS) zonder aanhoudende ST-elevatie. De voorgestelde algoritmen pleiten voor een enkele hs-cTn bij ED-presentatie of herhaalde metingen na 1 of 2 uur, waardoor een snellere "rule-in" en "rule-out" van AMI mogelijk is in vergelijking met conventionele cTn-assays. De afkapwaarden voor de verschillende hs-cTn-assays zijn assayspecifiek [2].

De prestaties van deze algoritmen (waarbij hs-cTn betrokken is) zijn in meerdere onderzoeken geëvalueerd. In een prospectieve multicentrische studie door Gimenez et al. werd gekeken naar het uitsluiten van AMI met behulp van niet-detecteerbare niveaus van hs-cTn (I en T) bij presentatie. Met hs-cTnT werd AMI in 26,5% van de gevallen uitgesloten met een negatief voorspellende waarde (NPV) van 98,6%. Van de drie verschillende hs-cTnI-assays die werden bestudeerd, varieerde de NPV van 98,8% tot 100%. Geen enkele patiënt met niet-detecteerbare niveaus van hs-cTnT stierf tijdens de eerste 30 dagen en slechts 0,4% was overleden (2 patiënten niet te wijten aan AMI) na 24 maanden follow-up. Van de drie hsc-TnI-assays varieerde de mortaliteit na 24 maanden van 0 tot 2,4%, met slechts één overlijden als gevolg van AMI (die optrad in de eerste 30 dagen) [3].

Hoewel de snellere risicostratificatie met deze algoritmen (op de eerste steekproef van hs-cTn) helpt om minder tijd te besteden aan het in- of uitsluiten van AMI, blijft er echter (tussen de initiële "rule-in" en "rule -out"-categorieën) een intermediaire "observatiezone"-categorie van patiënten, die een seriële troponinetest na 1 uur nodig hebben voor verdere risicostratificatie. Recente pilotgegevens van Marjot et al hebben aangetoond dat er, na initiële hs-cTnT-testen bij presentatie, een aanzienlijk deel van de patiënten (54%) is die na 1 uur verdere troponinetesten nodig hebben, aangezien ze gestratificeerd waren in de observatiezone op de eerste troponinetest. Ondanks de verplichte herhaling van troponine na 1 uur, toonden Marjot et al ook aan dat in de praktijk de gemiddelde tijd om troponine te herhalen nog steeds 2,9 uur was en dat na training en implementatie van het algoritme gedurende 3 maanden, meer dan 65% van de patiënten nog steeds hun troponine werd ten minste 90 minuten na de eerste ingenomen [4]. Evenzo ontdekten Ferencik et al in een substudie van de ROMICAT II-studie dat een aanzienlijke 86,9% van de patiënten intermediaire hs-cTn-waarden had bij de eerste tests en dat de toevoeging van een tweede of derde hs-cTn-niveau het risico niet verbeterde. gelaagdheid [5]. Een studie met hs-cTnI (in een algoritme van 2 uur) door Lindahl et al toonde aan dat 47,1% in de waarnemingszone bleef op aanvankelijk troponine. Na een herhaling van troponine 2 uur later bleef 25,5% van de patiënten in de observatiezone [6]. Dit biedt een mogelijkheid voor een mogelijk alternatief middel om het initiële cohort van patiënten in de observatiezone op een efficiëntere manier verder te evalueren.

Bovendien toonden meerdere onderzoeken ook aan dat, zelfs na herhaalde seriële troponine van 1 uur, een aanzienlijk deel van de patiënten in de intermediaire categorie "observatiezone" blijft en dit wordt geassocieerd met mortaliteit en risico's op ongunstige cardiale gebeurtenissen. Suggesties voor verdere behandeling van deze patiënten zijn niet gestandaardiseerd en worden geleid door mogelijke verdere herhaling van troponine en/of invasieve of niet-invasieve beeldvorming van het hart [2]. In een prospectieve internationale multicentrische studie ontdekten Mueller et al dat 22,5% van de patiënten in de observatiezone bleef en dat de cumulatieve mortaliteit voor dit cohort 0,7% was na 30 dagen, maar substantieel toenam tot 9,6% na 365 dagen [7]. Evenzo ontdekten Reichlin et al dat 24,1% van de patiënten zich in de observatiezone bevonden. In dit cohort was de prevalentie van acuut MI 18,6% en de cumulatieve mortaliteit was 1,6% na 30 dagen, oplopend tot 16,5% na 2 jaar follow-up [8]. Mokhtari et al evalueerden belangrijke nadelige cardiale gebeurtenissen (MACE) na 30 dagen in een observationeel onderzoek waarbij het hs-cTnT-algoritme van 1 uur aangevuld met patiëntgeschiedenis en ECG ("uitgebreid algoritme") werd vergeleken met een algoritme dat alleen hs-cTnT gebruikte ( troponine-algoritme). Ondanks de toevoeging van patiëntgeschiedenis en ECG was het percentage patiënten dat in de observatiezone achterbleef niet significant verschillend tussen de twee algoritmen en bleek in de orde van grootte van 25-27% te liggen. In het uitgebreide algoritme was het 30-daagse MACE-eventpercentage inclusief onstabiele angina 10,1% in het observatiezonecohort [9]. Een studie van Jaeger et al toonde aan dat 33% van de patiënten nog steeds in de observatiezone bleef en dat de cumulatieve mortaliteit 0,6% bleek te zijn na 30 dagen en 3,55 na 360 dagen [10]. Deze onderzoeken tonen treffend de aanwezigheid aan van een aanzienlijk cohort patiënten die ondanks tweede troponinetesten in de observatiezone blijven. Er is dus opnieuw een dringende behoefte aan verduidelijking van risicostratificatie en verder klinisch management om het aantal patiënten in de observatiezone te verminderen.

1.2 Mogelijke rol voor computertomografie coronaire angiografie Het gebruik van computertomografie coronaire angiografie (CTCA) bij patiënten met acute pijn op de borst is veilig gebleken [11], met hoge gevoeligheid en negatief voorspellende waarde voor coronaire hartziekte [12-15] en kosteneffectief met kortere tijd tot diagnose en eerder ontslag uit de SEH [11, 16]. Het is aangetoond dat de bevinding van coronaire hartziekte op CTCA de prognose voorspelt, met significant slechtere MACE voor patiënten met >50% stenosen, in vergelijking met patiënten met <50% [17-19]. Historisch gezien bleek bij conventionele troponine-analyse 10% van de patiënten met een klinisch niet-ST-elevatie-myocardinfarct (NSTEMI) onbelemmerde (<50% stenose) kransslagaders te hebben bij invasieve coronaire angiografie. Vervolgens is aangetoond dat ongeveer 10% hiervan daadwerkelijk bewijs heeft van een subendocardiaal infarct bij onderzoek op late-gadolinium-enhanced cardiale MRI (CMR) [20]. Daarom zou in het tijdperk van hooggevoelige troponine-assays het percentage patiënten met feitelijk bewijs van een infarct zelfs nog lager zijn in de gecontroleerde groep. Daarom hebben de onderzoekers in ons voorgestelde klinische onderzoekstraject (gedetailleerd in de sectie Experimentele details en ontwerp van voorgesteld onderzoek) de conservatieve waarde van <25% stenose gekozen om AMI uit te sluiten.

Zeer weinig studies hebben de mogelijke rol van CTCA in het tijdperk van hs-cTn's onderzocht. Een deelstudie van de ROMICAT II-studie door Ferencik et al toonde aan dat CTCA, met geavanceerde plaque-evaluatie en hs-cTn, het aantal patiënten dat bij initiële hs-cTn was geclassificeerd in de middencategorie significant verminderde van 43,8% naar 24,4% in vergelijking met conventionele troponine met langzame afgifte en traditionele CTCA-beoordeling (alleen gebaseerd op luminale stenose). Belangrijke nadelen van het onderzoek waren echter het observationele ontwerp en de onbeperkte tijd voor CT-interpretatie. [5].

De prospectieve gerandomiseerde BEACON-studie vergeleek het gebruik van CTCA naast hs-cTn met een conventionele managementstrategie met alleen hs-cTn. De auteurs concludeerden dat de met CTCA aangevulde strategie niet voldeed aan het primaire eindpunt van het identificeren van meer patiënten met significante CAD die revascularisatie nodig hadden. Het gebruik van CTCA verkortte ook het verblijf in het ziekenhuis niet en zorgde ook niet voor meer direct ontslag uit de SEH, ondanks dat 42% van de patiënten geen identificeerbare CAD had en seriële troponinetesten werden uitgevoerd na 3-6 uur. De belangrijkste voordelen van CTCA waren onder meer aanzienlijk lagere directe medische kosten en minder poliklinische tests. De duur van het ziekenhuisverblijf was echter niet het primaire eindpunt en de uitsluitingscriteria bevatten geen gespecificeerde ondergrens voor hs-cTn voor het uitsluiten van AMI en alleen patiënten zonder coronaire aandoeningen kwamen in aanmerking voor ontslag uit de spoedeisende hulp [21]. Gezien de nadelen van deze studies, is er een dwingende noodzaak om de prestaties van een managementstrategie met alleen hs-cTn aangevuld met CTCA te vergelijken op een direct prospectieve gerandomiseerde manier, met de gebruikelijke zorgstandaard met alleen seriële hs-cTn, in het cohort van patiënten met acute pijn op de borst geacht zich in de intermediaire observatiezone te bevinden volgens het initiële hs-cTn-resultaat.

2. Doelstellingen en opzet van het onderzoek 2.1 Doel van het onderzoek Bij patiënten met ACP die seriële hs-cTn-testen nodig hebben, om een ​​rechtstreekse vergelijking uit te voeren van een managementstrategie met seriële hs-cTn aangevuld met CTCA versus het conventionele standaardzorgmanagement geleid door seriële tweede hs-cTn alleen in een gerandomiseerde prospectieve studie. Voor zover de auteur weet, zal deze studie de eerste prospectieve en gerandomiseerde gegevens opleveren met betrekking tot de ziekenhuisopnameduur als primaire uitkomst bij het gebruik van CTCA op dit ACP-cohort (met een intermediaire observatiezonecategorie) op initiële hs-cTn-resultaten presenteren aan de SEH in een tertiair ziekenhuis (zie Studie 1 hieronder).

Het zal ook meer gegevens opleveren over de invloed van traditionele en meer geavanceerde CTCA-diagnostiek (bijv. traditionele CT-stenosebeoordeling, geavanceerde plaquekarakterisering) bij klinische besluitvorming, in aanvulling op de zorg die uitsluitend op hs-cTn gebaseerde zorg wordt geboden bij patiënten met acute pijn op de borst (zie Studie 2 hieronder).

2.2 Oorspronkelijke hypothese Het gebruik van CTCA zal leiden tot verbeteringen in de ziekenhuisopnameduur en risicostratificatie en klinische behandeling van patiënten in de intermediaire/observatiezone-categorie op initiële hs-cTn in vergelijking met standaardbehandeling met seriële hs-cTn alleen.

2.3 Experimentele details en ontwerp van het voorgestelde onderzoek

Het voorgestelde werk is verdeeld in twee klinische onderzoeken:

Studie 1: Prospectief, gerandomiseerd onderzoek in één centrum om de duur van het ziekenhuisverblijf, het klinisch beheer van de patiënt en de resultaten te vergelijken tussen standaardzorg aangevuld met CTCA versus standaardzorg alleen, bij ACP-patiënten die bij initiële hs in de intermediaire observatiezonecategorie bleken te zijn -cTn in een acute ziekenhuisomgeving.

De tijden voor werving zijn van 8.00 tot 16.00 uur, van maandag tot en met vrijdag (inclusief). Indien gerekruteerd, worden de patiënten gerandomiseerd naar (Arm A): vroege CTCA ondergaan samen met een seriële tweede hs-cTnT; of (Arm B): standaardzorg ondergaan waarbij alleen seriële hs-cTnT betrokken is. Patiënten in beide armen krijgen toestemming voor CTCA. Arm B (standaardzorgarm) zal echter geblindeerd zijn voor CTCA-bevindingen en zal op standaardzorg gebaseerd klinisch management hebben volgens seriële hs-cTn. De CTCA-gegevens in arm B zullen worden gebruikt voor onderzoek 2 (zie hieronder).

Arm A: CTCA-beoordeling wordt uitgevoerd in arm A, terwijl de patiënt normaal wacht op de herhaalde seriële hs-cTn-afname of wacht op het resultaat van de bloedtest.

Bij patiënten met <25% stenose op CTCA zal een AMI worden uitgesloten en kan ontslag worden overwogen of kunnen alternatieve redenen voor hun klinische presentatie worden onderzocht. De resultaten van deze CTCA-scans zullen beschikbaar worden gesteld aan het klinische zorgteam van de patiënt en verdere managementbeslissingen zullen aan hun discretie worden overgelaten.

Arm B: Patiënten in deze arm worden behandeld volgens de zorgstandaard, waaronder seriële hs-cTn-testen. Bij deze patiënten zal ook CTCA worden uitgevoerd, maar de CTCA-beoordeling zal geen deel uitmaken van de klinische behandeling van de patiënt, aangezien clinici blind zullen zijn voor CTCA-bevindingen. Bovendien zal CTCA-beeldinterpretatie, in tegenstelling tot Arm A, niet plaatsvinden in de acute ziekenhuisomgeving. Het zal in de volgende dagen worden uitgevoerd. De hele CTCA-procedure wordt uitgevoerd nadat bij de patiënt de hs-cTn is afgenomen en terwijl de patiënt wacht op de hs-cTn-uitslag (aangezien de onderzoekers niet willen dat de CTCA de stafleden uitstelt bij het afnemen van de bloedtest) .

Studie 2: Subanalyse van CTCA + biomarkers-arm (arm B): Er zal een analyse van de CTCA-datasets worden uitgevoerd, inclusief luminale stenose en plaquekarakterisering. Daarna zal deze informatie worden onthuld aan een selecte groep clinici, die zullen worden gevraagd (in een virtuele setting) om commentaar te geven op mogelijke wijzigingen in hun oorspronkelijke (op hs-cTn gebaseerde) klinische behandelplannen in het licht van de informatie die is verkregen uit de bestaande CTCA-gegevenssets. Op basis van bestaande CTCA-stenosegegevens wordt de cardiologieartsen gevraagd commentaar te geven op eventuele wijzigingen in hun klinisch behandelplan als ze de volgende informatie krijgen:

(i) hs-cTn + CTCA-stenose (ii) CTCA-stenose + CT-plaquekarakterisering (iii) Een combinatie van het bovenstaande. De onderzoekers zullen ook een vergelijking maken tussen deze virtuele actieplannen en de daadwerkelijke handelwijze bij patiënten die een invasieve coronaire angiogram +/- invasieve FFR-beoordeling ondergaan als onderdeel van hun routinematige zorg.

Karakterisering van CT-plaque AMI is het gevolg van plotselinge coronaire luminale trombose, die kan optreden bij elk van de drie onderliggende pathologische laesies: plaqueruptuur, plaque-erosie en verkalkte knobbeltjes. Plaqueruptuur vertegenwoordigt de meeste onderliggende pathologieën voor AMI en de voorloper van de coronaire laesie staat bekend als thin capped fibroatheroma (TCFA). Deze zijn meestal samengesteld uit een grote lipiderijke necrotische kern, dunne en intacte vezelige kap, vlekkerig calcium, ontsteking als gevolg van infiltratie door macrofagen en sommige gladde spiercellen [24].

Morfologische kenmerken met een hoog risico van TCFA die kunnen worden geïdentificeerd bij CTCA-plaquebeoordeling zijn onder meer: ​​(a) servetringteken (b) positieve remodellering (c) vlekkerige verkalking en (d) lage verzwakking.

2.6 Onderzoeksstatistieken De onderzoekers kijken eerst naar de normaliteit van de verdeling van de uitkomstvariabele. Als het lijkt alsof de verdeling niet normaal is zoals verwacht, zullen de onderzoekers niet-parametrische tests gebruiken (Mann-Whitney U-test); verschillen tussen groepen zullen worden geconstrueerd met behulp van 10.000 bootstrap-simulaties op het verschil in medianen, en de bijbehorende betrouwbaarheidsintervallen en p-waarden afleiden. Als er significante onevenwichtigheden zijn in een covariaat(en) tussen de twee groepen, dan zullen de onderzoekers ook kwantielregressieanalyse (specifiek mediaan) uitvoeren op het verschil tussen de mediane verblijfsduur tussen de twee groepen, gecorrigeerd voor deze covariaat(en). . Om de standaardfouten voor het verschil in medianen te schatten, zullen 10.000 bootstrap-simulaties van deze kwantielregressie worden uitgevoerd. Als er significante onevenwichtigheden zijn, wordt de aangepaste analyse als hoofdanalyse beschouwd, anders wordt de univariate analyse als hoofdanalyse beschouwd. Als de gegevens normaal verdeeld zijn, worden standaard regressietechnieken gebruikt.

2.7 Kosten- en economische analyse De kosten- en kosteneffectiviteitsanalyses zullen beoordelen of de toevoeging van CTCA binnen de SEH-setting aan het conventionele klinische traject zonder acute beeldvorming enige veranderingen zal opleveren in termen van totale kosten en/of kosteneffectiviteitsanalyses. Ten behoeve van de secundaire doelstellingen van kostenanalyses en economische evaluaties (consistent met secundaire uitkomsten) zullen de kwaliteit van leven en symptomen worden gemeten met behulp van de EQ-5D-5L-vragenlijst bij baseline na de ED-episode en daarna maandelijks gedurende de eerste drie maanden en daarna driemaandelijks. Alle relevante kosten vanuit het perspectief van NHS en Personal Services zullen worden overwogen met behulp van een top-down kostenstrategie (consistent met GSTFT-financiële gegevens). De kosteneffectiviteit zal worden geschat in termen van de incrementele kosten per voor kwaliteit gecorrigeerd levensjaar (QALY) van het vergelijken van beide klinische trajecten (met en zonder het gebruik van CTCA in acute setting). Deze ratio wordt berekend aan de hand van de oppervlakte onder de curve voor zorgvoorzieningen met behulp van de EQ-5D-5L en zorgkosten tot een jaar. Gevoeligheidsanalyses zullen de potentiële impact van grote ongewenste gebeurtenissen op de levenslange kosten en QALY's onderzoeken, evenals de acceptatie van een maatschappelijk perspectief. Bestaande gepubliceerde modellen zullen de basis vormen voor langetermijnmodellering van beide klinische trajecten. Levenslange QALY's en kosten van overlevende patiënten zullen worden geschat op basis van gepubliceerde bronnen van levensverwachting, jaarlijkse kosten en overeenkomstige jaarlijkse nutsvoorzieningen. Er wordt verondersteld dat patiënten bij wie coronaire hartziekte is vastgesteld, zich beter zullen houden aan strategieën die primaire en secundaire preventie omvatten. Dit betekent dat het vroege gebruik van CTCA op korte termijn voordelen kan opleveren, zowel op middellange als op lange termijn.

2.8 Tijdlijn In onze interne audit waren er 26 patiënten per week die met acute pijn op de borst op de spoedeisende hulp van GSTFT kwamen en zich bij de eerste troponine-analyse in een tussenliggende grijze zone bevonden en die een tweede troponine nodig hadden. Aangezien de onderzoekers ernaar streven patiënten te rekruteren van maandag tot en met vrijdag van 8.00 uur tot 16.00 uur, wordt verwacht dat het mogelijk zal zijn om in totaal 5 patiënten per week te rekruteren. Gezien het doel van 250 patiënten in de studie, zal de rekrutering waarschijnlijk ongeveer 52 weken in beslag nemen.

Follow-upprocedures Patiënten zullen 1, 2, 3, 6, 9 en 12 maanden na het ziekenhuisbezoek worden opgevolgd om alle relevante kosten en resultaten vast te leggen.

Geschat wordt dat 30% van de deelnemers aan de studie mogelijk verloren gaat voor follow-up.

Gegevensverzameling Algemene en studiespecifieke gegevens Gegevens zullen door het onderzoeksteam worden verzameld uit routinematig verzamelde NHS-records en zullen verschillende categorieën omvatten, zoals: baseline demografische gegevens, comorbiditeiten, ECG-resultaten, diagnoses bij opname en ontslag, cardiologie en andere relevante onderzoeken of interventies, herhaalde ziekenhuisopnames en bijwerkingen.

Patiëntvragenlijsten Patiënten worden gebeld (na 1, 2, 3, 6, 9 en 12 maanden) om belangrijke informatie te verzamelen over het gebruik van hulpbronnen, de kwaliteit van leven van de patiënt en de tevredenheid van de patiënt. Tijdens dit contact wordt de deelnemers gevraagd: i) over de aanwezigheid en mate van pijn/ongemak, hun mate van bezorgdheid en tevredenheid van de patiënt op een schaal van 0-10; ii) EQ-5D-5L-vragenlijst, met vijf vragen; iii ) NHS-hulpbronnengebruik vanwege de ACP-episode van de deelnemer, en iv) de aanwezigheid van Major Adverse Cardiac Events (MACE). Bovenstaande informatie is nodig om secundaire doelstellingen van de studie te bereiken.

3. CTCA-procedures en bevindingen 3.1 CTCA-procedure Het CTCA-onderzoek wordt uitgevoerd op een nieuwe generatie multi-detector dual-source CT-scanner.

De onderzoekers zullen proberen om optimale CTCA-beelden te garanderen door te proberen artefacten van de beweging van de kransslagader en de borstwand te minimaliseren door de hartslag te verlagen tot minder dan 63 slagen per minuut (bpm) en door de patiënten hun adem 10 tot 12 seconden te laten inhouden. Als de hartslag hoger is dan 63 slagen per minuut en de systolische bloeddruk (BP) hoger is dan 100 mmHg, zullen intraveneuze bètablokkers worden gegeven om de doelhartslag te bereiken. Om coronaire beelden verder te optimaliseren, wordt sublinguaal glyceryltrinitraat (GTN) gegeven als de systolische bloeddruk hoger is dan 90 mmHg. Pre-CTCA-nierfunctie zal beschikbaar zijn via routinematige bloedmonsters die worden genomen als onderdeel van de standaardbehandeling van patiënten die zich op de SEH presenteren met acute pijn op de borst. Vrouwelijke patiënten in de potentiële vruchtbare leeftijd zullen worden gescreend op de mogelijkheid van zwangerschap volgens de lokale radiologieprotocollen van Guy's en St. Thomas'.

3.2 CTCA-beeldinterpretatie en -rapportage

De CTCA wordt geïnterpreteerd en gerapporteerd door een ervaren radioloog of cardioloog met minimaal niveau II-certificering in cardiale CT-angiografie. Angiogrammen zullen worden gerapporteerd met behulp van het standaardmodel met 15 segmenten [22]. Een stenose wordt in ernst ingedeeld volgens de volgende classificatie [23]:

1. Minimaal: 0-24%
2. Mild: 25-49%
3. Matig: 50-70%
4. Ernstig: >70%

5. Totale occlusie: 100% Zoals eerder besproken, wordt bij patiënten met <25% stenose een AMI uitgesloten.

   3.3 CTCA-resultaten Voor arm A zullen CTCA-beeldinterpretatie en -rapportage zo vroeg mogelijk in de acute ziekenhuisomgeving worden uitgevoerd, terwijl de patiënt in een ziekenhuis ligt. De resultaten zullen beschikbaar worden gesteld aan het klinische zorgteam van de patiënt en verdere managementbeslissingen zullen aan hun discretie worden overgelaten.

   Patiënten in arm B zullen ook CTCA laten uitvoeren, maar de CTCA-beoordeling zal geen deel uitmaken van de klinische behandeling van de patiënt, aangezien deze arm blind zal zijn voor CTCA-bevindingen. Bovendien zal CTCA-interpretatie gevolgd door rapportage, in tegenstelling tot arm A, niet plaatsvinden in de acute ziekenhuisomgeving. Mocht blijken dat de CTCA significant CAD met een hoog risico heeft, b.v. > 50% stenose in de linker hoofdkransslagader (LM) en/of > 50% stenose in de proximale linker anterieure dalende (LAD) kransslagader, worden ze gedeblindeerd en in een apart register bewaard. Hun resultaten zullen worden besproken met het zorgteam van het ziekenhuis en indien nodig zal een dringende poliklinische cardiologieverwijzing worden gemaakt om verder klinisch beheer mogelijk te maken.

   3.4 CTCA-incidentele bevindingen Gepoolde onderzoeken tonen: (i) een incidentele extra-cardiale bevinding bij 44% van de patiënten die CTCA ondergingen; en (ii) de diagnose van een belangrijke bevinding in 16% van de CTCA-onderzoeken [25]. Nevenbevindingen op CTCA worden gedocumenteerd in het CTCA-rapport. In het geval van arm A (onderzoek 1) wordt het klinische zorgteam via het rapport op de hoogte gebracht van de bevinding. In groep B zijn alle klinisch significante bevindingen, b.v. kanker en/of prognostisch significante coronaire hartziekte zullen als radiologisch alarm worden gemeld aan het klinische zorgteam en de huisarts van de patiënt.

   4. Steekproefomvang, selectie en terugtrekking van proefpersonen 4.1 Steekproefomvang Wachttijden vertonen vaak een scheve verdeling, en daarom was de berekening van de steekproefomvang gebaseerd op het verschil in mediane wachttijd.

   Om de steekproefomvang te schatten die nodig is om een ​​vermindering van één uur in de mediane opnameduur in het ziekenhuis waar te nemen, zijn normale technieken op basis van schattingen van de standaarddeviatie niet geldig. De onderzoekers gebruikten daarom een ​​willekeurige steekproef van 49 patiënten die het huidige traject ondergingen als de controlepopulatie, en creëerden een equivalente behandelingspopulatie door de wachttijden van de 49 bemonsterde patiënten te vermenigvuldigen met een constante zodat de mediaan met één werd verminderd. uur; deze constante bleek 0,799 te zijn.

   Voor een gegeven steekproefomvang n werden 10.000 Monte Carlo-simulaties uitgevoerd door n patiënten te bemonsteren met vervanging uit elk van de twee groepen, en de p-waarde van een Mann-Whitney U-test werd voor elke simulatie berekend. Het aandeel van deze 10.000 simulaties met een p-waarde lager dan 0,05 werd geregistreerd als het vermogen voor die steekproefomvang n. De steekproefomvang werd gevarieerd totdat een macht van 0,8 werd verkregen, en bleek in totaal 250 patiënten te zijn (125 patiënten in elke tak van het onderzoek).

   De uitval van patiënten zal naar verwachting minimaal zijn, aangezien alle patiënten, per definitie van de primaire uitkomstmaat, gedurende hun ziekenhuisopname in het ziekenhuis zullen verblijven en daarom zal hun verblijfsduur worden geregistreerd.

   5. Onderzoeksprocedures 5.1 Screeningprocedures Patiënten met een verdenking op ACS die in aanmerking komen voor het onderzoek, zullen GSTFT binnenkomen via de spoedeisende hulp van het St. Thomas' Hospital. Als het initiële ECG geen ischemische veranderingen vertoont en het initiële hs-cTn-resultaat AMI niet kan uitsluiten of uitsluiten, wordt de patiënt door het klinische zorgteam geïdentificeerd als een potentiële rekruut voor het onderzoek.

   Een screeninglogboek wordt bijgehouden door de site en bewaard in het Investigator Site File. Hierin worden alle mogelijk in aanmerking komende patiënten geregistreerd die over het onderzoek zijn benaderd en de redenen waarom ze niet in het onderzoek zijn geregistreerd, indien dit het geval is.

   5.2 Toestemming geven aan deelnemers Zodra een potentiële deelnemer is geïdentificeerd door het klinische team, en als de patiënt voldoet aan de inclusiecriteria (en geen van de uitsluitingscriteria), zal een getraind lid van het onderzoeksteam ondertekende geïnformeerde toestemming van de patiënt verkrijgen.

   Deze procedure wordt ondersteund door een patiënteninformatieblad waarin de doelstellingen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke gevaren van het onderzoek op passende wijze worden uitgelegd.

   Verwacht wordt dat het toestemmingsproces niet langer dan 15 minuten zal duren. Er zal aan de patiënt worden uitgelegd dat het zijn/haar recht is om op elk moment te vragen om terugtrekking uit het onderzoek.

   Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor de huidige goedgekeurde versie van het toestemmingsformulier voor de studie zal worden verkregen voordat enige studiespecifieke procedures worden uitgevoerd, en een kopie zal aan de patiënt worden gegeven en in de medische aantekeningen van de patiënt worden bewaard. Het besprekings- en toestemmingsproces wordt gedocumenteerd in de patiëntnotities.

   De capaciteit van de patiënt zal worden beoordeeld door getraind en gedelegeerd klinisch/onderzoekspersoneel dat een studiespecifieke training heeft gevolgd en deze verantwoordelijkheid heeft gedelegeerd door de hoofdonderzoeker (PI).

   Onderzoeksmedewerkers zijn verantwoordelijk voor:

   • Het beoordelen van het vermogen van de patiënt om geïnformeerde toestemming te geven.
   • Controleren of de huidige goedgekeurde versie van het informatieblad en toestemmingsformulier wordt gebruikt.
   • Controleren of de informatie op het toestemmingsformulier volledig en leesbaar is en of de patiënt alle relevante onderdelen heeft ingevuld/geparafeerd en het formulier heeft ondertekend en gedateerd.
   • Controleren of een geschikt personeelslid het toestemmingsformulier mede heeft ondertekend en gedateerd om te bevestigen dat zij informatie aan de patiënt hebben verstrekt.
   • Controleren of een geschikt personeelslid gedateerde aantekeningen heeft gemaakt in de medische aantekeningen van de patiënt met betrekking tot het proces van geïnformeerde toestemming (d.w.z. verstrekte informatie, ondertekende toestemming enz.).

   • Volgende aanmelding:

     • Het patiëntonderzoeksnummer toevoegen aan alle exemplaren van het toestemmingsformulier, dat moet worden bewaard in de medische notities van de patiënt en het dossier van de onderzoekslocatie.
     • De patiënt een kopie geven van het ondertekende toestemmingsformulier en het patiënteninformatieblad.
   • Respect voor het recht van de patiënt om deelname aan de studie te weigeren zonder opgaaf van reden, aangezien het alle patiënten vrij staat om zich op elk moment terug te trekken.

   5.3 Randomisatieprocedures Zodra patiënten ermee instemmen om aan het onderzoek deel te nemen, worden ze gerandomiseerd in de interventiegroep (d.w.z. met CTCA) of de controlegroep (d.w.z. op hs-cTn gebaseerde zorgstandaard) in een verhouding van 1:1.

   Randomisatie zal worden uitgevoerd via het gebruik van een ondoorzichtige verzegelde envelopblok-randomisatiemethode. Zowel de blokrandomisatielijst als de verzegelde enveloppen worden door de statisticus opgesteld. Elk blok bevat 5 enveloppen, wat neerkomt op 50 blokken. 25 blokken bevatten 3 enveloppen voor arm A en 2 enveloppen voor arm B. De resterende 25 blokken bevatten 3 enveloppen voor arm B en 2 enveloppen voor arm A. Elk blok wordt ook willekeurig gerangschikt. De verzegelde ondoorzichtige enveloppen/blokken die worden gebruikt om patiënten aan een van beide armen toe te wijzen, zullen worden voorbereid door een persoon buiten het onderzoek. De rekruteerder zal pas kunnen vaststellen in welke arm een ​​potentiële deelnemer gerandomiseerd zal worden nadat hij/zij geïnformeerde, ondertekende toestemming van de potentiële deelnemer heeft ontvangen.

   Eenmaal gerandomiseerd in de studie, krijgt de patiënt een studienummer. Dit wordt vastgelegd in het inschrijvingslogboek.

   5.4 Stralingsbeoordeling Het voorgestelde onderzoek omvat slechts één scan per patiënt die ongeveer de anatomie van het hart bestrijkt vanaf het niveau van de aortawortel/longslagaders tot onder de onderste rand van het hart. Het CT-scanprotocol maakt gebruik van standaard prospectieve ECG-gating. Indien nodig zullen intraveneuze bètablokkers worden gegeven om de doelhartslag (lager dan 63 slagen per minuut) te bereiken. Als om klinische redenen (bijv. verhoogde hartslag ondanks het gebruik van orale en/of intraveneuze bètablokkers) het prospectieve CTCA-scanprotocol niet kan worden gebruikt, de patiënt zal het CTCA-onderzoek niet ondergaan en zal daarom niet deelnemen aan het onderzoek. Het typische Dose-Length Product (DLP) voor de toekomstige CTCA-scan zal naar verwachting in de buurt van 350 mGy.cm liggen. Dit leidt tot een geschatte cardiale CT-dosis van ongeveer 9 mSv per scan. Om een ​​bovenschatting te geven van de dosis die naar verwachting niet zal worden overschreden, wordt het 95e percentiel plus 20% genomen. Dit geeft een DLP van 640mGycm wat overeenkomt met een effectieve dosis van 16mSv. Deze schattingen van de effectieve dosis zijn gebaseerd op een vorige dosis (DLP)-audit van 30 CTCA-scans uitgevoerd op volwassen patiënten tussen 02/03/2017 en 20/03/2017 op de Siemens Force-scanner in het St. Thomas' Hospital met behulp van de 'CaScore Turbo Flash ' of het protocol 'Coronaries Prospective'. De totale onderzoeksprotocoldosis (TRPD) voor deze studie is vastgesteld op 16 mSv, wat allemaal het gevolg is van de CTCA-beeldvormingsonderzoeksprocedure, d.w.z. een aanvulling op de standaardzorg. Opgemerkt wordt dat sommige patiënten die bij dit onderzoek betrokken zijn, mogelijk andere procedures ondergaan waarbij bestraling deel uitmaakt van hun standaardzorg. Deze zijn moeilijk volledig te karakteriseren en zijn niet meegenomen in deze dosisberekening. Het totale risico uitgedrukt als de totale schade (incidentie van kanker gewogen voor letaliteit en levensverslechtering en de kans op ernstige erfelijke ziekte gedurende twee opeenvolgende generaties) wordt geschat op ongeveer 1 op 1100 voor de volledige TRPD-dosis. De TRPD-waarde komt overeen met ongeveer 7 jaar blootstelling aan natuurlijke achtergrondstraling, waarbij de gemiddelde natuurlijke achtergrondstraling per hoofd van de bevolking 2,2 mSv is in het VK.

   6. Beoordeling van de veiligheid

   Een ernstige bijwerking is elke ongewenste medische gebeurtenis die:

   • Resulteert in de dood;
   • levensbedreigend is;
   • Vereist ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname;
   • Resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit/onbekwaamheid; of
   • Andere belangrijke medische gebeurtenissen. 6.1 Ethische rapportage Een ernstig ongewenst voorval (SAE) dat zich voordoet bij een deelnemer zou worden gerapporteerd aan de REC die een gunstig advies gaf over het onderzoek, waarbij het voorval naar de mening van de hoofdonderzoeker 'gerelateerd' was - dat wil zeggen, het was het gevolg van toediening van een van de onderzoeksprocedures; en 'onverwacht' - dat wil zeggen, het type gebeurtenis wordt niet in het protocol vermeld als een verwachte gebeurtenis. Meldingen van gerelateerde en onverwachte SAE's zouden binnen 15 dagen nadat de hoofdonderzoeker op de hoogte was van de gebeurtenis worden ingediend met behulp van het NRES-formulier voor melding van ernstige ongewenste voorvallen.

   Alle gerelateerde bijwerkingen die ertoe leiden dat een patiënt zich terugtrekt uit het onderzoek of aanwezig zijn aan het einde van het onderzoek, moeten worden gevolgd totdat er een bevredigende oplossing is gevonden. Een patiënt kan zich ook vrijwillig terugtrekken uit de behandeling vanwege wat hij of zij als een ondraaglijke AE beschouwt. Als een van deze situaties zich voordoet, moet de patiënt aan het einde van de studie worden beoordeeld en passende zorg krijgen onder medisch toezicht totdat de symptomen verdwijnen of de toestand stabiel wordt.

   7. Stuurgroep Studie De Stuurgroep Studie komt op vaste momenten tijdens de studie bijeen en bestaat uit patiëntenvertegenwoordigers.

   Functies van de Data Monitoring en Ethics Committee (DMEC) zullen worden ingebed in de Study Steering Committee. De Studiestuurgroep heeft toegang tot ongeblindeerde vergelijkende gegevens. De commissie zal methoden voor gegevensverzameling controleren en aanbevelingen doen over de vraag of er ethische of veiligheidsredenen zijn waarom het onderzoek niet moet worden voortgezet.