Essai sur la tomodensitométrie cardiaque chez des patients thoraciques aigus avec une troponine cardiaque initiale de niveau intermédiaire à haute sensibilité (PROTECCT)

1. Contexte La maladie coronarienne (CAD) demeure la cause de mortalité la plus fréquente dans le monde selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS). La douleur thoracique représente un fardeau important pour les soins de santé représentant environ 700 000 visites annuelles aux urgences en Angleterre et au Pays de Galles [1]. Les patients souffrant de douleurs thoraciques aiguës (PCA) d'origine cardiaque possible représentent environ 17 % de toutes les consultations aux urgences (SU), mais moins de 10 % d'entre eux reçoivent finalement un diagnostic d'infarctus aigu du myocarde (IAM).

Par conséquent, un moyen d'évaluer ces patients au service des urgences de manière efficace, tout en garantissant une sensibilité et une spécificité élevées, est d'une importance primordiale. Biomarqueurs cardiaques, par ex. La troponine cardiaque (cTn) I ou T ainsi que l'électrocardiogramme (ECG) restent la pierre angulaire de l'évaluation des patients suspects de syndrome coronarien aigu (SCA).

1.1 Performances des troponines cardiaques à haute sensibilité Les dosages de troponine cardiaque à haute sensibilité (hs-cTn) permettent de mesurer la cTn à des concentrations non détectées par les dosages cTn conventionnels de l'ancienne génération. En septembre 2015, les tests hs-cTn ont été adoptés dans les directives de la Société européenne de cardiologie (ESC) pour la prise en charge des patients atteints de syndrome coronarien aigu (SCA) sans élévation persistante du segment ST. Les algorithmes proposés préconisent soit une seule hs-cTn lors de la présentation à l'urgence, soit des mesures répétées après 1 ou 2 heures, permettant ainsi une « règle d'entrée » et une « élimination » plus rapides de l'AMI par rapport aux dosages cTn conventionnels. Les valeurs seuils pour les différents dosages hs-cTn sont spécifiques au dosage [2].

La performance de ces algorithmes (impliquant hs-cTn) a été évaluée dans plusieurs études. Une étude prospective multicentrique de Gimenez et al a examiné l'exclusion de l'IAM en utilisant des niveaux indétectables de hs-cTn (I et T) lors de la présentation. Avec la hs-cTnT, l'IAM a été exclu dans 26,5 % des cas avec une valeur prédictive négative (VPN) de 98,6 %. Parmi les trois tests hs-cTnI différents qui ont été étudiés, la VPN variait de 98,8 % à 100 %. Aucun patient avec des niveaux indétectables de hs-cTnT n'est décédé au cours des 30 premiers jours et seulement 0,4 % étaient décédés (2 patients non dus à un IAM) à 24 mois de suivi. Parmi les trois dosages hsc-TnI, la mortalité à 24 mois variait de 0 à 2,4 % avec un seul décès par IAM (survenu dans les 30 premiers jours) [3].

Bien que la stratification plus rapide du risque avec ces algorithmes (sur le premier échantillon de hs-cTn) permette de réduire le temps nécessaire pour exclure ou exclure l'IAM, il reste cependant (entre le "rule-in" initial et le "rule -out ") une catégorie intermédiaire de "zone d'observation" de patients, qui nécessitent un test de troponine en série à 1 heure pour une stratification plus poussée du risque. Des données pilotes récentes de Marjot et al ont montré qu'après le test hs-cTnT initial lors de la présentation, il y a une proportion significative de patients (54 %) qui nécessiteraient d'autres tests de troponine après 1 heure car ils ont été stratifiés dans la zone d'observation sur le test de troponine initial. Malgré la troponine répétée obligatoire à 1 heure, Marjot et al ont également montré que dans la pratique du monde réel, le temps moyen de répétition de la troponine était encore de 2,9 heures et qu'après la formation et la mise en œuvre de l'algorithme pendant 3 mois, plus de 65 % des patients avaient encore leur troponine prise au moins 90 minutes après la première [4]. De même, dans une sous-étude de l'essai ROMICAT II, ​​Ferencik et al ont également constaté qu'un nombre substantiel de 86,9 % des patients avaient des niveaux intermédiaires de hs-cTn lors des tests initiaux et que l'ajout d'un deuxième ou troisième niveau de hs-cTn n'améliorait pas le risque. stratification [5]. Une étude impliquant hs-cTnI (dans un algorithme de 2 heures) par Lindahl et al a montré que 47,1% restaient dans la zone d'observation sur la troponine initiale. Après une troponine répétée 2 heures plus tard, 25,5 % des patients restaient dans la zone d'observation [6]. Cela présente une opportunité pour un autre moyen possible d'évaluer plus avant la cohorte initiale de patients de la zone d'observation d'une manière plus efficace.

De plus, plusieurs études ont également montré que, même après une série répétée de troponine d'une heure, une proportion significative de patients reste dans la catégorie intermédiaire de « zone d'observation », ce qui est associé à des risques de mortalité et d'événements cardiaques indésirables. Les suggestions de prise en charge ultérieure de ces patients ne sont pas standardisées et sont guidées par d'éventuelles répétitions ultérieures de troponine et/ou d'imagerie cardiaque invasive ou non invasive [2]. Dans un essai multicentrique international prospectif, Mueller et al ont constaté que 22,5 % des patients restaient dans la zone d'observation et que la mortalité cumulée pour cette cohorte était de 0,7 % à 30 jours, mais augmentait considérablement à 9,6 % à 365 jours [7]. De même, Reichlin et al ont constaté que 24,1 % des patients se trouvaient dans la zone d'observation. Dans cette cohorte, la prévalence de l'IM aigu était de 18,6 % et la mortalité cumulée de 1,6 % à 30 jours, passant à 16,5 % à 2 ans de suivi [8]. Mokhtari et al ont évalué les événements cardiaques indésirables majeurs (MACE) à 30 jours dans une étude observationnelle où l'algorithme hs-cTnT d'une heure complété par les antécédents du patient et l'ECG ("algorithme étendu") a été comparé à un algorithme utilisant hs-cTnT seul ( algorithme de la troponine). Malgré l'ajout des antécédents du patient et de l'ECG, la proportion de patients restant dans la zone d'observation n'était pas significativement différente entre les deux algorithmes et était de l'ordre de 25 à 27 %. Dans l'algorithme étendu, le taux d'événements MACE à 30 jours, y compris l'angor instable, était de 10,1 % dans la cohorte de la zone d'observation [9]. Une étude de Jaeger et al a montré que 33 % des patients restaient encore dans la zone d'observation et que la mortalité cumulée était de 0,6 % à 30 jours et de 3,55 à 360 jours [10]. Ces études démontrent avec justesse la présence d'une cohorte importante de patients qui restent dans la zone d'observation malgré le deuxième test de troponine. Ainsi, encore une fois, il est urgent de clarifier la stratification des risques et de poursuivre la prise en charge clinique afin de réduire la proportion de patients dans la zone d'observation.

1.2 Rôle possible de la coronarographie par tomodensitométrie L'utilisation de la coronarographie par tomodensitométrie (CTCA) chez les patients souffrant de douleurs thoraciques aiguës s'est avérée sûre [11], avec une sensibilité élevée et une valeur prédictive négative pour la maladie coronarienne [12-15] et rentable avec une réduction du temps de diagnostic et une sortie plus précoce de l'urgence [11, 16]. Il a été démontré que la découverte d'une maladie coronarienne sur CTCA prédisait le pronostic, avec une MACE significativement pire pour les patients présentant des sténoses > 50 %, par rapport à ceux présentant des sténoses < 50 % [17-19]. Historiquement, 10 % des patients atteints d'infarctus du myocarde clinique sans élévation du segment ST (NSTEMI) sur l'analyse conventionnelle de la troponine présentaient des artères coronaires non obstruées (<50 % de sténose) sur l'angiographie coronarienne invasive. Par la suite, il a été montré qu'environ 10 % d'entre eux présentaient des signes réels d'infarctus sous-endocardique lorsqu'ils étaient examinés par IRM cardiaque (IRM) au gadolinium tardif [20]. Par conséquent, à l'ère des dosages de troponine à haute sensibilité, le pourcentage de patients présentant des signes réels d'infarctus serait encore plus faible dans le groupe exclu. Par conséquent, dans notre cheminement clinique de recherche proposé (détaillé dans la section Détails expérimentaux et conception de l'investigation proposée), les chercheurs ont sélectionné la valeur conservatrice de sténose <25 % pour exclure l'IAM.

Très peu d'études ont examiné le rôle possible du CTCA à l'ère des hs-cTn. Une sous-étude de l'essai ROMICAT II par Ferencik et al, a montré que le CTCA, avec une évaluation avancée de la plaque et la hs-cTn, diminuait significativement la proportion de patients qui avaient été classés dans la catégorie intermédiaire lors de la hs-cTn initiale de 43,8 % à 24,4 % par rapport à la troponine à libération lente conventionnelle et à l'évaluation CTCA traditionnelle (basée sur la sténose luminale seule). Cependant, les inconvénients importants de l'étude comprenaient la conception observationnelle et le temps illimité pour l'interprétation CT. [5].

L'étude prospective randomisée BEACON a comparé l'utilisation du CTCA en plus de la hs-cTn avec une stratégie de prise en charge conventionnelle impliquant la hs-cTn seule. Les auteurs ont conclu que la stratégie complétée par le CTCA n'a pas atteint le critère d'évaluation principal consistant à identifier davantage de patients atteints de coronaropathie importante nécessitant une revascularisation. L'utilisation du CTCA n'a pas non plus raccourci le séjour à l'hôpital ni permis une sortie plus directe du service d'urgence, malgré le fait que 42 % des patients n'avaient pas de coronaropathie identifiable et que des tests de troponine en série étaient effectués à 3-6 heures. Les principaux avantages du CTCA comprenaient des coûts médicaux directs nettement inférieurs et moins de tests ambulatoires. Cependant, la durée du séjour à l'hôpital n'était pas le critère d'évaluation principal et les critères d'exclusion n'incluaient pas de limite inférieure spécifiée pour la hs-cTn pour exclure l'IAM et seuls les patients sans maladie coronarienne étaient jugés aptes à une sortie d'urgence [21]. Compte tenu des inconvénients de ces études, il est impératif de comparer les performances d'une stratégie de prise en charge impliquant hs-cTn complétée par CTCA de manière prospective directe randomisée, avec le traitement standard habituel impliquant hs-cTn en série seule, dans la cohorte de les patients souffrant de douleur thoracique aiguë considérés comme étant dans la zone d'observation intermédiaire selon le résultat hs-cTn initial.

2. Objectifs et conception de l'étude 2.1 But de l'étude Chez les patients atteints de PPS nécessitant des tests hs-cTn en série, effectuer une comparaison directe d'une stratégie de prise en charge impliquant une hs-cTn en série complétée par CTCA par rapport à la prise en charge conventionnelle standard guidé par la deuxième hs-cTn en série seule dans un essai prospectif randomisé. Au meilleur de la connaissance de l'auteur, cette étude fournira les premières données prospectives et randomisées concernant la durée de séjour à l'hôpital comme critère de jugement principal dans l'utilisation du CTCA sur cette cohorte d'ACP (avec une catégorie de zone d'observation intermédiaire) sur les résultats initiaux de hs-cTn se présenter au service des urgences d'un hôpital tertiaire (voir l'étude 1 ci-dessous).

Il fournira également des données supplémentaires sur l'influence des diagnostics CTCA traditionnels et plus avancés (par ex. évaluation traditionnelle de la sténose CT, caractérisation avancée de la plaque) dans la prise de décision clinique, en plus de celle fournie par les soins basés sur la hs-cTn seule chez les patients souffrant de douleurs thoraciques aiguës (voir l'étude 2 ci-dessous).

2.2 Hypothèse originale L'utilisation du CTCA conduira à des améliorations de la durée de séjour à l'hôpital et de la stratification des risques et de la prise en charge clinique des patients dans la catégorie de zone intermédiaire/d'observation sur hs-cTn initial par rapport à la norme de soins impliquant la hs-cTn en série seule.

2.3 Détails expérimentaux et conception de l'étude proposée

Le travail proposé est divisé en deux études cliniques :

Étude 1 : Essai prospectif, randomisé, monocentrique pour comparer la durée du séjour à l'hôpital, la prise en charge clinique des patients et les résultats entre la norme de soins complétée par CTCA et la norme de soins seuls, chez les patients ACP trouvés dans la catégorie de la zone d'observation intermédiaire lors de la première hs -cTn en milieu hospitalier aigu.

Les horaires de recrutement seront de 8h à 16h, du lundi au vendredi (inclus). S'ils sont recrutés, les patients seront randomisés dans l'un ou l'autre (bras A) : subir une CTCA précoce avec une deuxième hs-cTnT en série ; ou (Bras B) : subir la norme de soins impliquant la hs-cTnT en série seule. Les patients des deux bras seront autorisés à avoir CTCA. Cependant, le bras B (bras standard de soins) sera aveuglé par les résultats CTCA et aura une gestion clinique basée sur les normes de soins selon le hs-cTn en série. Les données CTCA du bras B seront utilisées pour l'étude 2 (voir ci-dessous).

Bras A : L'évaluation CTCA sera effectuée dans le bras A pendant que le patient attendrait normalement d'avoir sa série répétée de hs-cTn ou attend le résultat du test sanguin.

Les patients présentant une sténose inférieure à 25 % sur CTCA auront un IAM exclu et pourront être considérés pour une sortie ou d'autres raisons de leur présentation clinique peuvent être étudiées. Les résultats de ces scanners CTCA seront mis à la disposition de l'équipe de soins cliniques des patients et les décisions de gestion ultérieures seront laissées à leur discrétion.

Bras B : les patients de ce bras seront pris en charge conformément aux normes de soins, qui comprennent des tests hs-cTn en série. Ces patients subiront également une analyse CTCA, mais l'évaluation CTCA ne fera pas partie de la prise en charge clinique des patients car les cliniciens ne seront pas informés des résultats CTCA. De plus, contrairement au bras A, l'interprétation des images CTCA n'aura pas lieu en milieu hospitalier aigu. Elle sera réalisée dans les jours suivants. L'ensemble de la procédure CTCA sera effectuée après que le patient a fait prendre son hs-cTn et pendant que le patient attend son résultat hs-cTn (car les enquêteurs ne voudraient pas que le CTCA retarde les membres du personnel de faire le test sanguin) .

Etude 2 : Sous-analyse du bras CTCA + biomarqueurs (Bras B) : L'analyse des ensembles de données CTCA sera effectuée, y compris la sténose luminale et la caractérisation de la plaque. Par la suite, ces informations seront révélées à un groupe restreint de cliniciens, qui seront invités (dans un cadre virtuel) à commenter les modifications possibles de leurs plans de gestion clinique originaux (basés sur hs-cTn) à la lumière des informations glanées à partir des Ensembles de données CTCA. À partir des données de sténose CTCA existantes, les cliniciens en cardiologie seront invités à commenter toute modification de leur plan de gestion clinique s'ils ont reçu les informations suivantes :

(i) hs-cTn + sténose CTCA (ii) sténose CTCA + caractérisation de la plaque CT (iii) Une combinaison de ce qui précède. Les chercheurs feront également une comparaison entre ces plans d'action virtuels et le plan d'action réel chez les patients qui subissent une angiographie coronarienne invasive +/- une évaluation FFR invasive dans le cadre de leurs soins de routine.

CT-Plaque Caractérisation L'IAM résulte d'une thrombose luminale coronarienne soudaine, qui peut survenir à partir de l'une des trois lésions pathologiques sous-jacentes : rupture de la plaque, érosion de la plaque et nodules calcifiés. La rupture de plaque représente la plupart des pathologies sous-jacentes de l'IAM et la lésion coronarienne précurseur est connue sous le nom de fibroathérome à coiffe mince (TCFA). Ceux-ci ont tendance à être composés d'un gros noyau nécrotique riche en lipides, d'une coiffe fibreuse mince et intacte, de calcium tacheté, d'une inflammation due à l'infiltration par des macrophages et de certaines cellules musculaires lisses [24].

Les caractéristiques morphologiques à haut risque du TCFA qui peuvent être identifiées lors de l'évaluation de la plaque CTCA comprennent : (a) un rond de serviette (b) un remodelage positif (c) une calcification inégale et (d) une faible atténuation.

2.6 Statistiques de l'étude Les enquêteurs inspecteront d'abord la normalité de la distribution de la variable de résultat. S'il apparaît que la distribution n'est pas normale comme prévu, les enquêteurs utiliseront des tests non paramétriques (test U de Mann-Whitney) ; les différences entre les groupes seront construites à l'aide de 10 000 simulations bootstrap sur la différence des médianes, et dériveront les intervalles de confiance et les valeurs de p associés. S'il existe des déséquilibres significatifs dans une ou plusieurs covariables entre les deux groupes, les enquêteurs effectueront également une analyse de régression quantile (en particulier la médiane) sur la différence entre la durée médiane de séjour entre les deux groupes, ajustée pour ces covariables. . Pour estimer les erreurs types pour la différence des médianes, 10 000 simulations bootstrap de cette régression quantile seront effectuées. S'il y a des déséquilibres significatifs, alors l'analyse ajustée sera considérée comme l'analyse principale, sinon l'analyse univariée sera considérée comme l'analyse principale. Si les données sont normalement distribuées, des techniques de régression standard seront utilisées.

2.7 Analyse des coûts et de l'économie Les analyses des coûts et du rapport coût-efficacité évalueront si l'ajout de l'ACTC dans le cadre de l'urgence à la voie clinique conventionnelle sans imagerie aiguë produira des changements en termes de coûts totaux et/ou d'analyses coût-efficacité. Aux fins des objectifs secondaires des analyses de coûts et des évaluations économiques (conformément aux résultats secondaires), la qualité de vie et les symptômes seront mesurés à l'aide du questionnaire EQ-5D-5L au départ après l'épisode de DE, puis mensuellement pendant les trois premiers mois et trois mois par la suite. Tous les coûts pertinents du point de vue du NHS et des services personnels seront pris en compte à l'aide d'une stratégie d'établissement des coûts descendante (conformément aux données financières du GSTFT). Le rapport coût-efficacité sera estimé en termes de coût supplémentaire par année de vie ajustée sur la qualité (QALY) de la comparaison des deux voies cliniques (avec et sans l'utilisation de l'ACTC en milieu aigu). Ce ratio sera calculé en utilisant l'aire sous la courbe de l'utilité de la santé en utilisant l'EQ-5D-5L et les coûts des services de santé jusqu'à un an. Les analyses de sensibilité exploreront l'impact potentiel des événements indésirables majeurs sur les coûts à vie et les QALY ainsi que l'adoption d'une perspective sociétale. Les modèles publiés existants constitueront la base de la modélisation à long terme des deux voies cliniques. Les QALY à vie et les coûts des patients survivants seront estimés à partir de sources publiées sur l'espérance de vie, les coûts annuels et les utilités annuelles correspondantes. Il est supposé que les patients chez qui une maladie coronarienne est identifiée, adhéreront mieux aux stratégies qui incluent la prévention primaire et secondaire. Cela signifie que l'utilisation précoce du CTCA pourrait présenter des avantages à court terme) ainsi qu'à moyen et à long terme.

2.8 Chronologie Dans notre audit interne, les patients qui se sont présentés avec une douleur thoracique aiguë au service des urgences du GSTFT et qui se sont trouvés dans une zone grise intermédiaire lors de l'analyse initiale de la troponine et qui ont nécessité une deuxième troponine représentaient 26 patients par semaine. Comme les enquêteurs visent à recruter des patients du lundi au vendredi de 8h à 16h, il est prévu qu'il soit possible de recruter 5 patients par semaine au total. Compte tenu de l'objectif de 250 patients dans l'étude, le recrutement devrait prendre environ 52 semaines.

Procédures de suivi Les patients seront suivis 1, 2, 3, 6, 9 et 12 mois après la visite à l'hôpital, afin de saisir tous les coûts et résultats pertinents.

On estime que 30 % des participants inscrits à l'étude pourraient être perdus de vue.

Collecte de données Données générales et spécifiques à l'étude Les données seront collectées par l'équipe de recherche à partir des dossiers du NHS collectés en routine et comprendront plusieurs catégories, telles que : données démographiques de base, comorbidités, résultats d'ECG, diagnostics d'admission et de sortie, cardiologie et autres investigations pertinentes ou interventions, les hospitalisations répétées et les événements indésirables.

Questionnaires patients Les patients recevront un appel (à 1, 2, 3, 6, 9 et 12 mois) pour recueillir des informations clés sur l'utilisation des ressources, la qualité de vie et la satisfaction des patients. Au cours de ce contact, les participants seront interrogés : i) sur la présence et le degré de douleur/d'inconfort, leur niveau d'inquiétude et la satisfaction du patient en utilisant une échelle de 0 à 10 ; ii) le questionnaire EQ-5D-5L, avec cinq questions ; iii ) L'utilisation des ressources du NHS, en raison de l'épisode ACP du participant ; et iv) la présence de tout événement cardiaque indésirable majeur (MACE). Les informations ci-dessus seront nécessaires pour atteindre les objectifs secondaires de l'étude.

3. Procédures CTCA et résultats 3.1 Procédure CTCA L'examen CTCA sera effectué sur une nouvelle génération de tomodensitomètres multi-détecteurs à double source.

Les chercheurs essaieront d'assurer des images CTCA optimales en tentant de minimiser les artéfacts de mouvement coronaire et de la paroi thoracique en réduisant la fréquence cardiaque à moins de 63 battements par minute (bpm) et en obligeant les patients à retenir leur respiration pendant 10 à 12 secondes. Si la fréquence cardiaque est supérieure à 63 bpm et que la pression artérielle systolique (TA) est supérieure à 100 mmHg, des bêta-bloquants intraveineux) seront administrés pour atteindre la fréquence cardiaque cible. Pour optimiser davantage les images coronariennes, le trinitrate de glycéryle sublingual (GTN) sera administré si la TA systolique est supérieure à 90 mmHg. La fonction rénale pré-ACTC sera disponible à partir d'échantillons sanguins de routine prélevés dans le cadre du bilan de soins standard des patients se présentant aux urgences avec une douleur thoracique aiguë. Les patientes en âge de procréer feront l'objet d'un dépistage de la possibilité d'une grossesse conformément aux protocoles locaux de Guy's et St. Thomas' Radiology.

3.2 Interprétation et rapport des images CTCA

Le CTCA sera interprété et rapporté par un radiologue ou un cardiologue expérimenté avec un minimum de certification de niveau II en angiographie cardiaque par tomodensitométrie. Les angiogrammes seront rapportés en utilisant le modèle standard à 15 segments [22]. Une sténose sera graduée en sévérité selon la classification suivante [23] :

1. Minime : 0-24 %
2. Doux : 25-49 %
3. Modéré : 50-70 %
4. Sévère : > 70 %

5. Occlusion totale : 100 % Comme indiqué précédemment, les patients présentant une sténose < 25 % auront un IAM exclu.

   3.3 Résultats CTCA Pour le bras A, l'interprétation et le rapport des images CTCA seront effectués le plus tôt possible en milieu hospitalier aigu, pendant que le patient est hospitalisé. Les résultats seront mis à la disposition de l'équipe de soins cliniques des patients et les décisions de gestion ultérieures seront laissées à leur discrétion.

   Les patients du bras B subiront également un CTCA, mais l'évaluation du CTCA ne fera pas partie de la prise en charge clinique des patients car ce bras ne sera pas informé des résultats du CTCA. De plus, contrairement au bras A, l'interprétation CTCA suivie d'un rapport n'aura pas lieu dans le cadre d'un hôpital de soins aigus. S'il s'avère que le CTCA a un CAD à haut risque important, par ex. > 50 % de sténose dans l'artère coronaire principale gauche (LM) et/ou > 50 % de sténose dans l'artère coronaire interventriculaire antérieure gauche (LAD) proximale, elles seront levées en aveugle et conservées dans un registre séparé. Leurs résultats seront discutés avec l'équipe soignante de l'hôpital et si nécessaire, une référence urgente en cardiologie ambulatoire sera faite pour permettre une prise en charge clinique plus poussée.

   3.4 Découvertes fortuites d'ACTC Les études regroupées montrent : (i) une découverte extracardiaque fortuite chez 44 % des patients subissant une ACTC ; et (ii) le diagnostic d'une découverte majeure dans 16 % des examens CTCA [25]. Les découvertes fortuites sur CTCA seront documentées dans le rapport CTCA. Dans le cas du bras A (étude 1), l'équipe de soins cliniques sera informée de la découverte par le biais du rapport. Dans le bras B, tout résultat cliniquement significatif, par ex. les cancers et/ou les maladies coronariennes importantes sur le plan pronostique seront notifiés en tant qu'alerte radiologique à l'équipe de soins cliniques et au médecin généraliste du patient.

   4. Taille de l'échantillon, sélection et retrait des sujets 4.1 Taille de l'échantillon Les temps d'attente présentent souvent une distribution asymétrique, et le calcul de la taille de l'échantillon était donc basé sur la différence entre les temps d'attente médians.

   Pour estimer la taille de l'échantillon nécessaire pour observer une réduction d'une heure de la durée médiane du séjour à l'hôpital, les techniques normales basées sur les estimations de l'écart type ne sont pas valides. Les enquêteurs ont donc utilisé un échantillon aléatoire de 49 patients suivant le parcours actuel comme « population » de contrôle, et ont créé une « population » de traitement équivalente en multipliant les temps d'attente des 49 patients échantillonnés par une constante de sorte que la médiane a été réduite de un. heure; cette constante s'est avérée égale à 0,799.

   Pour une taille d'échantillon donnée n, 10 000 simulations de Monte Carlo ont été réalisées en échantillonnant n patients avec remplacement de chacun des deux groupes, et la valeur p d'un test U de Mann-Whitney a été calculée pour chaque simulation. La proportion de ces 10 000 simulations avec une valeur de p inférieure à 0,05 a été enregistrée comme la puissance pour cette taille d'échantillon n. La taille de l'échantillon a été variée jusqu'à l'obtention d'une puissance de 0,8 et s'est avérée être de 250 patients au total (125 patients dans chaque bras de l'étude).

   L'abandon des patients devrait être minime, car tous les patients, par définition du critère de jugement principal, seront hospitalisés pendant la durée de leur séjour à l'hôpital et, par conséquent, leur durée de séjour sera enregistrée.

   5. Procédures de l'étude 5.1 Procédures de dépistage Les patients suspects de SCA éligibles pour l'étude entreront au GSTFT via le service d'urgence de l'hôpital St Thomas. Si l'ECG initial ne montre aucun changement ischémique et que le résultat initial de la hs-cTn ne peut pas exclure ou exclure l'IAM, le patient sera identifié comme une recrue potentielle pour l'étude par l'équipe de soins cliniques.

   Un journal de dépistage sera tenu par le site et conservé dans le dossier du site de l'enquêteur. Cela enregistrera tous les patients potentiellement éligibles approchés à propos de l'étude et les raisons pour lesquelles ils n'ont pas été enregistrés dans l'étude si tel est le cas.

   5.2 Participants consentants Une fois qu'un participant potentiel est identifié par l'équipe clinique, et si le patient répond aux critères d'inclusion (et aucun des critères d'exclusion), un membre formé de l'équipe de recherche obtiendra le consentement éclairé signé du patient.

   Cette procédure sera appuyée par une fiche d'information destinée au patient qui explique de manière appropriée les objectifs, les méthodes, les bénéfices attendus et les risques potentiels de l'étude.

   Il est prévu que le processus de consentement ne prendra pas plus de 15 minutes. Il sera expliqué au patient qu'il est de son droit de demander à être retiré de l'étude à tout moment.

   Le consentement éclairé écrit sur la version actuelle approuvée du formulaire de consentement pour l'étude sera obtenu avant toute procédure spécifique à l'étude, et une copie sera remise au patient et conservée dans les notes médicales du patient. Le processus de discussion et de consentement sera documenté dans les notes du patient.

   La capacité du patient sera évaluée par un personnel clinique/de recherche formé et délégué qui a suivi une formation spécifique à l'étude et qui s'est vu déléguer cette responsabilité par l'investigateur principal (IP).

   Le personnel de recherche est responsable de :

   • Évaluer la capacité du patient à donner son consentement éclairé.
   • Vérifier que la version actuelle approuvée de la fiche d'information et du formulaire de consentement est utilisée.
   • Vérifier que les informations sur le formulaire de consentement sont complètes et lisibles et que le patient a rempli/paraphé toutes les sections pertinentes et signé et daté le formulaire.
   • Vérifier qu'un membre du personnel approprié a contresigné et daté le formulaire de consentement pour confirmer qu'il a fourni des informations au patient.
   • Vérifier qu'un membre du personnel approprié a fait des entrées datées dans les notes médicales du patient relatives au processus de consentement éclairé (c. informations données, consentement signé, etc.).

   • Suite à l'inscription :

     • Ajouter le numéro d'étude du patient à toutes les copies du formulaire de consentement, qui doivent être classés dans les notes médicales du patient et le dossier du site de l'investigateur.
     • Remettre au patient une copie de son formulaire de consentement signé et de la fiche d'information du patient.
   • Respecter le droit du patient de refuser de participer à l'étude sans donner de raison car tous les patients sont libres de se retirer à tout moment.

   5.3 Procédures de randomisation Une fois que les patients ont consenti à participer à l'étude, ils seront randomisés dans le groupe d'intervention (c'est-à-dire avec CTCA) ou le groupe témoin (c'est-à-dire norme de soins basée sur hs-cTn) sur un ratio de 1:1.

   La randomisation sera effectuée via l'utilisation de la méthode de randomisation par bloc d'enveloppe scellée opaque. La liste de randomisation par blocs et les enveloppes cachetées seront produites par le statisticien. Chaque bloc contiendra 5 enveloppes, ce qui se traduirait par 50 blocs. 25 blocs contiendront 3 enveloppes pour le bras A et 2 enveloppes pour le bras B. Les 25 blocs restants contiendront 3 enveloppes pour le bras B et 2 enveloppes pour le bras A. Chaque bloc sera également disposé de manière aléatoire. Les enveloppes/blocs opaques scellés utilisés pour affecter les patients à l'un ou l'autre bras seront préparés par une personne extérieure à l'étude. Le recruteur ne sera pas en mesure d'identifier dans quel bras un participant potentiel sera randomisé tant qu'il n'aura pas reçu le consentement éclairé signé du participant potentiel.

   Une fois randomisé dans l'étude, le patient recevra un numéro d'étude. Cela sera documenté dans le journal d'inscription.

   5.4 Évaluation de la radiothérapie L'étude proposée comprend un seul examen par patient couvrant approximativement l'anatomie cardiaque depuis le niveau de la racine aortique/des artères pulmonaires jusqu'en dessous du bord inférieur du cœur. Le protocole de tomodensitométrie utilisera une synchronisation ECG prospective standard. Si nécessaire, des bêta-bloquants intraveineux seront administrés pour atteindre la fréquence cardiaque cible (inférieure à 63 battements par minute). Si pour des raisons cliniques (par ex. fréquence cardiaque élevée malgré l'utilisation de bêta-bloquants oraux et/ou intraveineux) il n'est pas possible d'utiliser le protocole prospectif CTCA scan, le patient ne subira pas l'examen CTCA et ne participera donc pas à l'étude. Le produit dose-longueur (DLP) typique pour l'analyse CTCA prospective devrait être de l'ordre de 350 mGy.cm. Cela conduit à une dose CT cardiaque estimée d'environ 9 mSv par scan. Pour fournir une estimation supérieure de la dose qui ne devrait pas être dépassée, le 95e centile plus 20 % est pris. Cela donne une DLP de 640mGycm qui correspond à une dose efficace de 16mSv. Ces estimations de doses efficaces sont basées sur un audit de dose (DLP) précédent de 30 scans CTCA effectués sur des patients adultes entre le 02/03/2017 et le 20/03/2017 sur le scanner Siemens Force à l'hôpital St Thomas en utilisant le 'CaScore Turbo Flash ' ou le protocole 'Coronaries Prospective'. La dose totale du protocole de recherche (TRPD) pour cette étude est fixée à 16 mSv, ce qui est entièrement dû à la procédure de recherche par imagerie CTCA, c'est-à-dire en plus des soins standard. Il est à noter que certains patients impliqués dans cette étude peuvent subir d'autres procédures impliquant des radiations dans le cadre de leurs soins standard. Ceux-ci sont difficiles à caractériser complètement et ne sont pas inclus dans ce calcul de dose. Le risque total exprimé en tant que préjudice total (incidence du cancer pondérée par la létalité et l'altération de la vie et la probabilité sur deux générations successives de maladie héréditaire grave) est estimé à environ 1 sur 1100 pour la dose complète de TRPD. La valeur TRPD correspond à environ 7 ans d'exposition au rayonnement de fond naturel, où le rayonnement de fond naturel moyen par habitant est de 2,2 mSv au Royaume-Uni.

   6. Évaluation de la sécurité

   Un événement indésirable grave est tout événement médical indésirable qui :

   • entraîne la mort ;
   • Met la vie en danger ;
   • Nécessite une hospitalisation ou la prolongation d'une hospitalisation existante ;
   • entraîne une invalidité/incapacité persistante ou importante ; ou
   • Autres événements médicaux importants. 6.1 Rapports éthiques Un événement indésirable grave (EIG) survenant au participant serait signalé au CER qui a donné un avis favorable à l'étude lorsque, de l'avis de l'investigateur en chef, l'événement était : "lié" - c'est-à-dire qu'il résultait de l'administration de l'une des procédures de recherche ; et 'inattendu' - c'est-à-dire que le type d'événement n'est pas répertorié dans le protocole comme une occurrence attendue. Les rapports d'EIG liés et inattendus seraient soumis dans les 15 jours suivant la prise de connaissance de l'enquêteur en chef de l'événement, en utilisant le formulaire de rapport d'événement indésirable grave du NRES.

   Tous les EI associés qui entraînent le retrait d'un patient de l'étude ou qui sont présents à la fin de l'étude doivent être suivis jusqu'à ce qu'une résolution satisfaisante se produise. Un patient peut également se retirer volontairement du traitement en raison de ce qu'il perçoit comme un EI intolérable. Si l'un ou l'autre de ces événements survenait, le patient serait soumis à une évaluation de fin d'étude et recevrait des soins appropriés sous surveillance médicale jusqu'à ce que les symptômes cessent ou que l'état se stabilise.

   7. Comité de pilotage de l'étude Le comité de pilotage de l'étude se réunira à des moments fixes au cours de l'étude et comprendra des représentants de patients.

   Les fonctions du comité de surveillance des données et d'éthique (DMEC) seront intégrées au comité de pilotage de l'étude. Le comité de pilotage de l'étude aura accès à des données comparatives non aveugles. Le comité surveillera les méthodes de collecte de données et fera des recommandations quant à savoir s'il existe des raisons éthiques ou de sécurité pour lesquelles l'étude ne devrait pas se poursuivre.