中级初始高敏心肌肌钙蛋白急性胸部患者的心脏 CT 试验 (PROTECCT)

1.背景根据世界卫生组织(WHO)，冠状动脉疾病(CAD)仍然是世界上最常见的死亡原因。 胸痛是一项重大的医疗保健负担，每年约有 700,000 人次就诊于英格兰和威尔士的急诊室 [1]。 可能心源性急性胸痛 (ACP) 的患者约占所有急诊科 (ED) 咨询的 17%，但其中不到 10% 的患者最终被诊断为急性心肌梗死 (AMI)。

因此，以有效的方式在 ED 中评估这些患者，同时确保高灵敏度和特异性的方法至关重要。 心脏生物标志物，例如 心脏肌钙蛋白 (cTn) I 或 T 以及心电图 (ECG) 仍然是评估疑似急性冠脉综合征 (ACS) 患者的基石。

1.1 高敏心肌肌钙蛋白的性能 高敏心肌肌钙蛋白 (hs-cTn) 测定能够测量上一代常规 cTn 测定无法检测到的浓度的 cTn。 2015 年 9 月，欧洲心脏病学会 (ESC) 对无持续性 ST 段抬高的急性冠状动脉综合征 (ACS) 患者的管理指南采用了 hs-cTn 检测。 所提出的算法提倡在急诊室就诊时使用单次 hs-cTn，或在 1 或 2 小时后重复测量，从而与传统的 cTn 检测相比，能够更快速地“纳入”和“排除”AMI。 不同 hs-cTn 测定的截止值是测定特定的 [2]。

这些算法（涉及 hs-cTn）的性能已在多项研究中得到评估。 Gimenez 等人进行的一项前瞻性多中心研究着眼于在就诊时使用检测不到水平的 hs-cTn（I 和 T）来排除 AMI。 使用 hs-cTnT，AMI 在 26.5% 的病例中被排除，阴性预测值 (NPV) 为 98.6%。 在所研究的三种不同的 hs-cTnI 测定中，NPV 的范围为 98.8% 至 100%。 hs-cTnT 检测不到水平的患者在前 30 天内没有死亡，在 24 个月的随访中只有 0.4% 的患者死亡（2 名患者不是由于 AMI）。 在三种 hsc-TnI 检测中，24 个月时的死亡率在 0% 到 2.4% 之间，只有一例死于 AMI（发生在前 30 天）[3]。

尽管使用这些算法（在第一个 hs-cTn 样本上）进行更快速的风险分层有助于减少排除或排除 AMI 的时间，但是，（在初始“排除”和“排除”之间） -out”类别）中间“观察区”类别的患者，他们确实需要在 1 小时进行连续肌钙蛋白测试以进行进一步的风险分层。 Marjot 等人最近的试点数据表明，在初次就诊时进行 hs-cTnT 检测后，有相当一部分患者 (54%) 需要在 1 小时后进行进一步的肌钙蛋白检测，因为他们在初始肌钙蛋白测试。 尽管在 1 小时强制重复肌钙蛋白，Marjot 等人还表明，在现实世界的实践中，重复肌钙蛋白的平均时间仍然是 2.9 小时，并且在算法训练和实施 3 个月后，超过 65% 的患者仍然有他们的肌钙蛋白在第一次服用后至少 90 分钟服用 [4]。 同样，在 ROMICAT II 试验的子研究中，Ferencik 等人还发现，86.9% 的患者在初始检测时 hs-cTn 水平处于中等水平，并且增加第二或第三 hs-cTn 水平并没有改善风险分层[5]。 Lindahl 等人进行的一项涉及 hs-cTnI（在 2 小时算法中）的研究表明，47.1% 的患者仍处于初始肌钙蛋白的观察区。 2 小时后重复肌钙蛋白检测后，25.5% 的患者仍处于观察区 [6]。 这为以更有效的方式进一步评估初始观察区患者队列的可能替代方法提供了机会。

此外，多项研究还表明，即使在重复连续 1 小时肌钙蛋白检测后，仍有很大一部分患者仍处于中间“观察区”类别，这与死亡率和不良心脏事件风险相关。 对这些患者进行进一步管理的建议尚未标准化，并以可能的进一步重复肌钙蛋白和/或侵入性或非侵入性心脏成像为指导 [2]。 在一项前瞻性国际多中心试验中，Mueller 等人发现 22.5% 的患者仍留在观察区，该队列的累积死亡率在 30 天时为 0.7%，但在 365 天时大幅增加至 9.6% [7]。 同样，Reichlin 等人发现 24.1% 的患者被发现处于观察区。 在该队列中，急性 MI 的患病率为 18.6%，30 天时的累积死亡率为 1.6%，随访 2 年时上升至 16.5% [8]。 Mokhtari 等人在一项观察性研究中评估了 30 天时的主要不良心脏事件 (MACE)，其中将 1 小时 hs-cTnT 算法辅以患者病史和心电图（“扩展算法”）与单独使用 hs-cTnT 的算法进行了比较（肌钙蛋白算法）。 尽管增加了患者病史和心电图，但留在观察区的患者比例在两种算法之间没有显着差异，发现约为 25-27%。 在扩展算法中，观察区队列中包括不稳定型心绞痛在内的 30 天 MACE 事件发生率为 10.1% [9]。 Jaeger 等人的一项研究表明，仍有 33% 的患者留在观察区，30 天的累积死亡率为 0.6%，360 天的累积死亡率为 3.55 [10]。 这些研究恰当地证明了尽管进行了第二次肌钙蛋白检测，仍有大量患者留在观察区。 因此，再次迫切需要明确风险分层和进一步的临床管理，以减少观察区患者的比例。

1.2 计算机断层扫描冠状动脉造影的可能作用 已证明在急性胸痛患者中使用计算机断层扫描冠状动脉造影 (CTCA) 是安全的 [11]，对冠状动脉疾病具有高敏感性和阴性预测价值 [12-15]并且具有成本效益，可缩短诊断时间并提早从急诊室出院 [11, 16]。 CTCA 发现冠状动脉疾病已被证明可以预测预后，与狭窄 <50% 的患者相比，狭窄 >50% 的患者的 MACE 明显更差 [17-19]。 从历史上看，10% 的临床非 ST 抬高心肌梗死 (NSTEMI) 患者在常规肌钙蛋白分析中被发现在有创冠状动脉造影中冠状动脉畅通（<50% 狭窄）。 随后表明，当对晚期钆增强心脏 MRI (CMR) 进行调查时，其中约 10% 具有心内膜下梗塞的实际证据 [20]。 因此，在高灵敏度肌钙蛋白检测时代，有实际梗死证据的患者在被统治组中所占的比例会更少。 因此，在我们提议的研究临床路径中（详见实验细节和拟议调查设计部分），研究人员选择了 <25% 狭窄的保守值来排除 AMI。

很少有研究探讨 CTCA 在 hs-cTn 时代的可能作用。 Ferencik 等人对 ROMICAT II 试验的一项子研究表明，具有高级斑块评估和 hs-cTn 的 CTCA 显着降低了初始 hs-cTn 被归类为中间类别的患者比例，从 43.8% 降至与传统的缓释肌钙蛋白和传统 CTCA 评估（仅基于管腔狭窄）相比，为 24.4%。 然而，该研究的重大缺点包括观察设计和 CT 解释的时间不受限制。 [5].

前瞻性随机 BEACON 研究比较了 CTCA 除了 hs-cTn 的使用与仅涉及 hs-cTn 的常规管理策略。 作者得出结论，CTCA 补充策略没有达到确定更多需要血运重建的显着 CAD 患者的主要终点。 CTCA 的使用也没有缩短住院时间，也没有允许更直接地从急诊室出院，尽管 42% 的患者没有可识别的 CAD 和连续肌钙蛋白测试在 3-6 小时进行。 CTCA 的主要好处包括显着降低直接医疗成本和减少门诊检查。 然而，住院时间不是主要终点，排除标准不包括用于排除 AMI 的特定 hs-cTn 下限，并且只有没有冠心病的患者才被认为适合 A&E 出院 [21]。 鉴于这些研究的缺点，迫切需要以直接前瞻性随机方式比较涉及 hs-cTn 辅以 CTCA 的管理策略的性能，以及涉及单独连续 hs-cTn 的常规护理标准，在队列中根据初始hs-cTn结果被认为处于中间观察区的急性胸痛患者。

2. 研究目标和设计 2.1 研究目的 在需要连续 hs-cTn 检测的 ACP 患者中，对涉及连续 hs-cTn 辅以 CTCA 的管理策略与常规护理管理标准进行面对面比较在一项随机前瞻性试验中仅由系列第二 hs-cTn 指导。 据作者所知，本研究将提供第一个关于住院时间的前瞻性和随机数据，作为在这个 ACP 队列（具有中间观察区类别）中使用 CTCA 的主要结果的初始 hs-cTn 结果到三级医院的急诊室就诊（见下文研究 1）。

它还将提供有关传统和更先进的 CTCA 诊断（例如 传统的 CT 狭窄评估、高级斑块特征）在临床决策中的应用，增加了基于 hs-cTn 的单独护理为急性胸痛患者提供的服务（参见下面的研究 2）。

2.2 原始假设 与单独使用连续 hs-cTn 的护理标准相比，CTCA 的使用将改善初始 hs-cTn 中间/观察区类别患者的住院时间和风险分层以及临床管理。

2.3 拟议调查的实验细节和设计

拟议的工作分为两项临床研究：

研究 1：前瞻性随机单中心试验，比较初始 hs 时发现处于中间观察区类别的 ACP 患者的住院时间、患者临床管理和 CTCA 补充护理标准与单独护理标准之间的结果-cTn 在急性医院环境中。

招聘时间为每周一至周五（含）上午8点至下午4点。 如果被招募，患者将被随机分配到任一组（A 组）：接受早期 CTCA 以及连续的第二次 hs-cTnT；或（B 组）：接受仅涉及系列 hs-cTnT 的护理标准。 双臂患者将被同意接受 CTCA。 然而，B 组（护理标准组）将对 CTCA 结果不知情，并将根据系列 hs-cTn 进行基于护理标准的临床管理。 B 组中的 CTCA 数据将用于研究 2（见下文）。

A 组：CTCA 评估将在 A 组进行，而患者通常会等待重复连续 hs-cTn 检测或等待验血结果。

CTCA 上狭窄 <25% 的患者将排除 AMI，并可能考虑出院或可能调查其临床表现的其他原因。 这些 CTCA 扫描的结果将提供给患者的临床护理团队，进一步的管理决定将由他们自行决定。

B 组：该组中的患者将根据护理标准进行管理，其中包括系列 hs-cTn 检测。 这些患者也将进行 CTCA，但 CTCA 评估不会构成患者临床管理的一部分，因为临床医生将不知道 CTCA 结果。 此外，与 A 组不同，CTCA 图像解读不会在急性医院环境中进行。 它将在接下来的几天内进行。 整个 CTCA 程序将在患者接受 hs-cTn 检测后以及患者等待 hs-cTn 结果时进行（因为研究人员不希望 CTCA 延迟工作人员进行血液检测） .

研究 2：CTCA + 生物标志物臂（臂 B）的子分析：将对 CTCA 数据集进行分析，包括管腔狭窄和斑块特征。 此后，这些信息将透露给一组选定的临床医生，他们将被要求（在虚拟环境中）根据从现有的收集到的信息，对他们最初的（基于 hs-cTn 的）临床管理计划的可能变化发表评论CTCA 数据集。 根据现有的 CTCA 狭窄数据，如果获得以下信息，心脏病学临床医生将被要求对其临床管理计划的任何更改发表评论：

(i) hs-cTn + CTCA 狭窄 (ii) CTCA 狭窄 + CT 斑块特征 (iii) 以上组合。 研究人员还将在接受侵入性冠状动脉造影 +/- 侵入性 FFR 评估作为常规护理一部分的患者中，对这些虚拟行动计划和实际行动方案进行比较。

CT 斑块表征 AMI 由突然的冠状动脉腔血栓形成引起，其可由以下三种潜在病理损伤中的任何一种引起：斑块破裂、斑块侵蚀和钙化结节。 斑块破裂代表了 AMI 的大部分潜在病理，冠状动脉前体病变被称为薄帽纤维粥样硬化斑块 (TCFA)。 这些往往由富含脂质的大坏死核、薄而完整的纤维帽、斑点钙、巨噬细胞和一些平滑肌细胞浸润引起的炎症组成 [24]。

可在 CTCA 斑块评估中识别的 TCFA 高风险形态学特征包括：(a) 餐巾环征 (b) 阳性重塑 (c) 斑点状钙化和 (d) 低衰减。

2.6 研究统计 研究者首先会检查结果变量分布的正态性。 如果看起来分布不像预期的那样正常，那么研究人员将使用非参数检验（Mann-Whitney U 检验）；将使用 10,000 次对中位数差异的自举模拟构建组间差异，并得出相关的置信区间和 p 值。 如果两组之间的任何协变量存在任何显着不平衡，那么研究人员还将对两组之间的中位数住院时间差异进行分位数（特别是中位数）回归分析，并针对这些协变量进行调整. 为了估计中位数差异的标准误差，将对该分位数回归进行 10,000 次自举模拟。 如果存在任何显着的不平衡，则调整后的分析将被视为主要分析，否则单变量分析将被视为主要分析。 如果数据呈正态分布，则将使用标准回归技术。

2.7 成本和经济分析 成本和成本效益分析将评估在 ED 环境中将 CTCA 添加到没有急性成像的常规临床路径中是否会在总成本和/或成本效益分析方面产生任何变化。 为了成本分析和经济评估的次要目标（与次要结果一致），将使用 EQ-5D-5L 问卷在 ED 发作后的基线测量生活质量和症状，然后在前三个月每月测量一次，并且此后三个月。 从 NHS 和个人服务的角度来看，所有相关成本都将使用自上而下的成本核算策略（与 GSTFT 财务数据一致）来考虑。 成本效益将根据比较两种临床路径（在急性环境中使用和不使用 CTCA）的每质量调整生命年 (QALY) 的增量成本进行估算。 该比率将使用 EQ-5D-5L 的健康效用曲线下面积和长达一年的健康服务成本来计算。 敏感性分析将探讨主要不良事件对生命周期成本和 QALY 的潜在影响，以及采用社会视角。 现有已发布的模型将构成两种临床路径长期建模的基础。 生存患者的终生 QALY 和成本将根据公布的预期寿命来源、年度成本和相应的年度公用事业进行估算。 据推测，确诊冠状动脉疾病的患者将更好地坚持包括一级和二级预防在内的策略。 这意味着早期使用 CTCA 可能会在短期内以及中长期内带来好处。

2.8 时间表 在我们的内部审计中，每周有 26 名患者因急性胸痛到 GSTFT 的急诊室就诊，并且在初始肌钙蛋白分析中被发现处于中间灰色区域并且需要第二次肌钙蛋白。 由于研究者的目标是在周一至周五上午 8 点至下午 4 点招募患者，因此预计每周总共可以招募 5 名患者。 鉴于该研究的目标是 250 名患者，招募可能需要大约 52 周才能完成。

随访程序 患者将在医院就诊后的 1、2、3、6、9 和 12 个月进行随访，以获取所有相关费用和结果。

据估计，参加研究的参与者中有 30% 可能会失访。

数据收集 一般和研究特定数据 数据将由研究小组从常规收集的 NHS 记录中收集，包括几个类别，例如：基线人口统计、合并症、心电图结果、入院和出院诊断、心脏病学和其他相关调查或干预、重复住院和不良事件。

患者问卷调查 患者将接到电话（在第 1、2、3、6、9 和 12 个月时），以收集有关资源使用、患者生活质量和患者满意度的关键信息。 在此接触期间，将询问参与者：i) 关于疼痛/不适的存在和程度、他们的关注程度和患者满意度（使用 0-10 的等级）；ii) EQ-5D-5L 问卷，有五个问题；iii ) NHS 资源使用，由于参与者的 ACP 事件；和 iv) 任何主要不良心脏事件 (MACE) 的存在。 上述信息将需要实现研究的次要目标。

3. CTCA 程序和检查结果 3.1 CTCA 程序 CTCA 检查将在新一代多探测器双源CT 扫描仪上进行。

研究人员将通过将心率降至每分钟 63 次 (bpm) 以下并让患者屏住呼吸 10 - 12 秒来尽量减少冠状动脉和胸壁运动伪影，从而确保获得最佳 CTCA 图像。 如果心率高于 63 bpm 且收缩压 (BP) 高于 100 mmHg，将给予静脉内 β 受体阻滞剂）以达到目标心率。 为了进一步优化冠状动脉图像，如果收缩压高于 90 mmHg，将给予舌下三硝酸甘油酯 (GTN)。 CTCA 前肾功能可从常规血液样本中获得，这些样本是对因急性胸痛就诊于 ED 的患者进行标准护理检查的一部分。 将根据当地 Guy's 和 St. Thomas' 放射学方案对潜在生育年龄的女性患者进行怀孕可能性筛查。

3.2 CTCA 图像解释和报告

CTCA 将由至少具有心脏 CT 血管造影 II 级认证的经验丰富的放射科医生或心脏病专家进行解读和报告。 血管造影将使用标准的 15 段模型 [22] 进行报告。 狭窄的严重程度将根据以下分类进行分级 [23]：

1. 最低：0-24%
2. 轻度：25-49%
3. 中度：50-70%
4. 严重：>70%

5. 完全闭塞：100% 如前所述，狭窄 <25% 的患者将排除 AMI。

   3.3 CTCA 结果对于 A 组，CTCA 图像解释和报告将在急症医院环境中尽早进行，而患者是住院患者。 结果将提供给患者的临床护理团队，进一步的管理决策将由他们自行决定。

   B 组中的患者也将进行 CTCA，但 CTCA 评估不会构成患者临床管理的一部分，因为该组将不知道 CTCA 结果。 此外，与 A 组不同，CTCA 解释后的报告不会在急症医院环境中进行。 如果发现 CTCA 具有显着的高风险 CAD，例如 左主干 (LM) 冠状动脉 >50% 狭窄，和/或近端左前降支 (LAD) 冠状动脉 >50% 狭窄，它们将被揭盲并保存在单独的登记处。 他们的结果将与医院护理团队讨论，如果需要，将进行紧急心脏病门诊转诊，以进行进一步的临床管理。

   3.4 CTCA 偶然发现 汇总研究表明： (i) 44% 接受 CTCA 的患者有心外偶然发现； (ii) 在 16% 的 CTCA 检查中诊断出主要发现 [25]。 CTCA 的偶然发现将记录在 CTCA 报告中。 对于 A 组（研究 1），临床护理团队将通过报告了解该发现。 在 B 组中，任何具有临床意义的发现，例如 癌症和/或预后显着的冠状动脉疾病将作为放射学警报通知临床护理团队和患者的全科医生。

   4. 样本量、受试者的选择和撤回 4.1 样本量 等待时间通常呈偏态分布，因此样本量的计算基于中位等待时间的差异。

   为了估计观察住院时间中位数减少一小时所需的样本量，基于标准差估计的常规技术无效。 因此，研究人员使用 49 名接受当前途径的随机样本作为对照“人群”，并通过将 49 名样本患者的等待时间乘以一个常数来创建等效治疗“人群”，使得中位数减少 1小时;发现该常数为 0.799。

   对于给定的样本量 n，通过对 n 名患者进行抽样进行 10,000 次蒙特卡罗模拟，并从两组中的每一组中进行替换，并为每次模拟计算 Mann-Whitney U 检验的 p 值。 这 10,000 个模拟中 p 值低于 0.05 的比例被记录为该样本大小 n 的功效。 样本量是变化的，直到获得 0.8 的功效，发现总共有 250 名患者（研究的每组 125 名患者）。

   由于根据主要结果的定义，所有患者都将在住院期间住院，因此预计患者退出率最低，因此将记录他们的住院时间。

   5. 研究程序 5.1 筛选程序 符合研究条件的疑似 ACS 患者将通过圣托马斯医院的 ED 进入 GSTFT。 如果初始 ECG 未显示缺血性变化且初始 hs-cTn 结果不能排除或排除 AMI，则患者将被临床护理团队确定为研究的潜在招募对象。

   筛选日志将由站点维护并保存在研究者站点文件中。 这将记录所有就研究接触过的可能符合条件的患者，以及在这种情况下他们未在研究中注册的原因。

   5.2 同意参与者一旦临床团队确定了潜在参与者，并且如果患者符合纳入标准（且不符合排除标准），则经过培训的研究团队成员将获得患者签署的知情同意书。

   该程序将得到患者信息表的支持，该信息表适当地解释了研究的目的、方法、预期益处和潜在危险。

   预计同意过程不会超过 15 分钟。 将向患者解释他/她有权在任何时候要求退出研究。

   在进行任何特定于研究的程序之前，将获得对当前批准的研究同意书版本的书面知情同意书，并将向患者提供一份副本并保存在患者的医疗记录中。 讨论和同意过程将记录在患者笔记中。

   患者的能力将由经过培训和授权的临床/研究人员进行评估，这些人员已完成研究特定培训并已由首席研究员 (PI) 委派此职责。

   研究人员负责：

   • 评估患者提供知情同意的能力。
   • 检查是否使用了当前批准的信息表和同意书版本。
   • 检查同意书上的信息是否完整清晰，患者是否已填写/签署所有相关部分并在表格上签名并注明日期。
   • 检查合适的工作人员是否在同意书上会签并注明日期，以确认他们向患者提供了信息。
   • 检查是否有合适的工作人员在患者的医疗记录中注明了与知情同意过程相关的日期条目（即 提供的信息、签署的同意书等）。

   • 注册后：

     • 将患者研究编号添加到同意书的所有副本中，该表格应归档在患者的医疗记录和研究者站点文件中。
     • 给患者一份他们签署的同意书和患者信息表的副本。
   • 尊重患者无理由拒绝参与研究的权利，因为所有患者都可以随时自由退出。

   5.3 随机化程序 一旦患者同意参与研究，他们将被随机分配到干预组（即使用 CTCA）或对照组（即 基于 hs-cTn 的护理标准）以 1:1 的比例。

   将通过使用不透明密封信封块随机化方法进行随机化。 区块随机化列表和密封信封都将由统计学家制作。 每个块将包含 5 个信封，这将转化为 50 个块。 25 个区块将包含 3 个 A 组信封和 2 个 B 组信封。其余 25 个区块将包含 3 个 B 组信封和 2 个 A 组信封。每个组块也将随机排列。 用于将患者分配到任一臂的密封不透明信封/块将由研究外部人员准备。 在他/她收到潜在参与者的知情签署同意书之前，招聘人员将无法确定潜在参与者将被随机分配到哪个手臂。

   一旦随机分配到研究中，患者将获得一个研究编号。 这将记录在注册日志中。

   5.4 辐射评估 拟议的研究仅对每位患者进行一次扫描，扫描范围大致涵盖从主动脉根部/肺动脉水平向下到心脏下缘以下的心脏解剖结构。 CT 扫描协议将使用标准的前瞻性 ECG 门控。 如有必要，将给予静脉注射 β 受体阻滞剂以达到目标心率（低于每分钟 63 次）。 如果出于临床原因（例如 尽管使用了口服和/或静脉注射 β 受体阻滞剂，但心率仍然升高）不可能使用前瞻性 CTCA 扫描方案，患者将不会接受 CTCA 检查，因此不会参加研究。 预期 CTCA 扫描的典型剂量长度乘积 (DLP) 预计在 350 mGy.cm 左右。 这导致估计每次扫描的心脏 CT 剂量约为 9mSv。 为了提供预计不会超过的剂量上限估计值，采用第 95 个百分位数加 20%。 这给出了 640mGycm 的 DLP，对应于 16mSv 的有效剂量。 这些有效剂量估计是基于对 2017 年 2 月 3 日至 2017 年 3 月 20 日期间在圣托马斯医院的西门子 Force 扫描仪上使用“CaScore Turbo Flash”对成人患者进行的 30 次 CTCA 扫描的先前剂量 (DLP) 审核' 或 '冠状动脉前瞻性' 协议。 本研究的总研究方案剂量 (TRPD) 设定为 16mSv，所有这些都是由于 CTCA 成像研究程序，即标准护理之外的额外剂量。 值得注意的是，参与这项研究的一些患者可能会继续接受其他涉及放射的手术，作为他们标准护理的一部分。 这些很难完全表征，因此不包括在此剂量计算中。 对于全剂量 TRPD，总风险表示为总损害（针对致死率和生命损害加权的癌症发病率以及连续两代患严重遗传病的概率）估计约为 1100 分之一。 TRPD 值对应于大约 7 年的自然本底辐射暴露，其中英国人均自然本底辐射为 2.2 mSv。

   6. 安全评估

   严重不良事件是指以下任何不良医疗事件：

   • 结果死亡；
   • 有生命危险；
   • 需要住院治疗或延长现有住院治疗；
   • 导致持续或严重的残疾/无能力；或者
   • 其他重要医疗事件。 6.1 道德报告 参与者发生的严重不良事件 (SAE) 将报告给对研究给予赞成意见的 REC，首席研究员认为该事件是：“相关”——即，它是由管理引起的任何研究程序；和“意外”——即事件类型未在协议中列为预期发生。 相关和意外 SAE 的报告将在首席调查员意识到该事件后 15 天内使用严重不良事件表格的 NRES 报告提交。

   所有导致患者退出研究或在研究结束时出现的相关 AE 都应进行随访，直至出现令人满意的解决方案。 患者也可能由于他或她认为无法忍受的 AE 而自愿退出治疗。 如果发生其中任何一种情况，患者将接受研究结束评估并在医学监督下得到适当的护理，直到症状停止或病情稳定。

   7. 研究指导委员会 研究指导小组将在研究期间的固定时间举行会议，并将包括患者代表。

   数据监测和伦理委员会 (DMEC) 的职能将纳入研究指导委员会。 研究指导委员会将有权访问非盲比较数据。 委员会将监控数据收集方法，并就是否存在任何伦理或安全原因导致研究不应继续进行提出建议。