Ensayo de TC cardiaca en pacientes torácicos agudos con troponina cardiaca inicial de alta sensibilidad de nivel intermedio (PROTECCT)

1. Antecedentes La enfermedad arterial coronaria (EAC) sigue siendo la causa más común de mortalidad en el mundo según la Organización Mundial de la Salud (OMS). El dolor torácico representa una carga sanitaria significativa que representa aproximadamente 700 000 visitas anuales al servicio de urgencias en Inglaterra y Gales [1]. Los pacientes con dolor torácico agudo (ACP) de posible origen cardíaco representan aproximadamente el 17% de todas las consultas en el departamento de emergencias (ED), pero menos del 10% de estos finalmente son diagnosticados con infarto agudo de miocardio (IAM).

Por lo tanto, es de suma importancia contar con un medio para evaluar a estos pacientes en el servicio de urgencias de manera eficiente, al tiempo que se garantiza una alta sensibilidad y especificidad. Biomarcadores cardíacos, p. La troponina cardíaca (cTn) I o T junto con el electrocardiograma (ECG) siguen siendo la piedra angular en la evaluación de pacientes con sospecha de síndrome coronario agudo (SCA).

1.1 Rendimiento de las troponinas cardíacas de alta sensibilidad Los ensayos de troponina cardíaca de alta sensibilidad (hs-cTn) permiten la medición de cTn en concentraciones no detectadas con los ensayos de cTn convencionales de la generación anterior. En septiembre de 2015, los ensayos de hs-cTn se adoptaron en las directrices de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) para el tratamiento de pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) sin elevación persistente del ST. Los algoritmos propuestos abogan por una sola hs-cTn en la presentación en el servicio de urgencias o repetir las mediciones después de 1 o 2 horas, lo que permite un "registro" y "descarte" más rápido del IAM en comparación con los ensayos de cTn convencionales. Los valores de corte para los diferentes ensayos de hs-cTn son específicos del ensayo [2].

El rendimiento de estos algoritmos (que involucran hs-cTn) ha sido evaluado en múltiples estudios. Un estudio multicéntrico prospectivo realizado por Gimenez et al analizó descartar IAM utilizando niveles indetectables de hs-cTn (I y T) en la presentación. Con hs-cTnT se descartó IAM en el 26,5% de los casos con un valor predictivo negativo (VPN) del 98,6%. Entre los tres ensayos diferentes de hs-cTnI que se estudiaron, el VPN osciló entre 98,8 % y 100 %. Ningún paciente con niveles indetectables de hs-cTnT falleció durante los primeros 30 días y solo el 0,4% (2 pacientes no por IAM) había fallecido a los 24 meses de seguimiento. Entre los tres ensayos de hsc-TnI, la mortalidad a los 24 meses osciló entre 0 y 2,4 %, con solo una muerte por IAM (que ocurrió en los primeros 30 días) [3].

Aunque la estratificación de riesgo más rápida con estos algoritmos (en la primera muestra de hs-cTn) ayuda a reducir el tiempo para descartar o descartar un IAM, queda, sin embargo, (entre la "autorización" inicial y la "autorización"). "fuera") una categoría intermedia de "zona de observación" de pacientes, que requieren una prueba de troponina en serie en 1 hora para una mayor estratificación del riesgo. Los datos piloto recientes de Marjot et al han demostrado que, después de la prueba inicial de hs-cTnT en el momento de la presentación, hay una proporción significativa de pacientes (54 %) que requerirían más pruebas de troponina después de 1 hora, ya que estaban estratificados en la zona de observación en el prueba inicial de troponina. A pesar de la troponina repetida obligatoria a la hora, Marjot et al también demostraron que en la práctica real, el tiempo medio para repetir la troponina seguía siendo de 2,9 horas y que después del entrenamiento y la implementación del algoritmo durante 3 meses, más del 65 % de los pacientes todavía tenían su troponina tomada al menos 90 minutos después de la primera [4]. De manera similar, en un subestudio del ensayo ROMICAT II, ​​Ferencik et al también encontraron que un 86,9 % de los pacientes tenían niveles intermedios de hs-cTn en las pruebas iniciales y que la adición de un segundo o tercer nivel de hs-cTn no mejoraba el riesgo. estratificación [5]. Un estudio que involucró hs-cTnI (en un algoritmo de 2 horas) realizado por Lindahl et al. mostró que el 47,1 % permanecía en la zona de observación con la troponina inicial. Después de repetir la troponina 2 horas más tarde, el 25,5 % de los pacientes permanecieron en la zona de observación [6]. Esto presenta una oportunidad para un posible medio alternativo de evaluar aún más la cohorte de pacientes de la zona de observación inicial de una manera más eficiente.

Además, múltiples estudios también mostraron que, incluso después de repetir la troponina de 1 hora en serie, una proporción significativa de pacientes permanece en la categoría de "zona de observación" intermedia y esto se asocia con mortalidad y riesgos de eventos cardíacos adversos. Las sugerencias para el manejo posterior de estos pacientes no están estandarizadas y se guían por la posible repetición adicional de troponina y/o imágenes cardíacas invasivas o no invasivas [2]. En un ensayo multicéntrico internacional prospectivo, Mueller et al encontraron que el 22,5 % de los pacientes permanecieron en la zona de observación y la mortalidad acumulada para esta cohorte fue del 0,7 % a los 30 días, pero aumentó sustancialmente al 9,6 % a los 365 días [7]. De manera similar, Reichlin et al encontraron que el 24,1% de los pacientes se encontraban en la zona de observación. En esta cohorte, la prevalencia de IM agudo fue del 18,6 % y la mortalidad acumulada fue del 1,6 % a los 30 días, aumentando al 16,5 % a los 2 años de seguimiento [8]. Mokhtari et al evaluaron los eventos cardíacos adversos mayores (MACE) a los 30 días en un estudio observacional en el que se comparó el algoritmo de hs-cTnT de 1 hora complementado con el historial del paciente y el ECG ("algoritmo extendido") con un algoritmo que usa solo hs-cTnT ( algoritmo de troponina). A pesar de la adición del historial del paciente y el ECG, la proporción de pacientes que permanecieron en la zona de observación no fue significativamente diferente entre los dos algoritmos y se encontró que era del orden del 25-27%. En el algoritmo extendido, la tasa de eventos MACE a los 30 días, incluida la angina inestable, fue del 10,1 % en la cohorte de la zona de observación [9]. Un estudio de Jaeger et al mostró que el 33 % de los pacientes seguían en la zona de observación y que la mortalidad acumulada era del 0,6 % a los 30 días y del 3,55 a los 360 días [10]. Estos estudios demuestran acertadamente la presencia de una cohorte significativa de pacientes que permanecen en la zona de observación a pesar de la segunda prueba de troponina. Por lo tanto, nuevamente existe una necesidad apremiante de aclarar la estratificación del riesgo y un mayor manejo clínico para reducir la proporción de pacientes en la zona de observación.

1.2 Posible papel de la angiografía coronaria por tomografía computarizada El uso de la angiografía coronaria por tomografía computarizada (CTCA, por sus siglas en inglés) en pacientes con dolor torácico agudo ha demostrado ser seguro [11], con alta sensibilidad y valor predictivo negativo para la enfermedad arterial coronaria [12-15] y rentable con un menor tiempo hasta el diagnóstico y un alta más temprana del servicio de urgencias [11, 16]. Se ha demostrado que el hallazgo de arteriopatía coronaria en la CTCA predice el pronóstico, con MACE significativamente peor para pacientes con estenosis >50%, en comparación con aquellos con <50% [17-19]. Históricamente, se encontró que el 10 % de los pacientes con infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IMSEST) clínico en el análisis de troponina convencional tenían arterias coronarias sin obstrucciones (<50 % de estenosis) en la angiografía coronaria invasiva. Posteriormente, se ha demostrado que aproximadamente el 10% de estos tienen evidencia real de infarto subendocárdico cuando se investigan en resonancia magnética cardíaca (RMC) mejorada con gadolinio tardío [20]. Por lo tanto, en la era de los análisis de troponina de alta sensibilidad, el porcentaje de pacientes con evidencia real de infarto sería aún menor en el grupo descartado. Por lo tanto, en nuestra vía clínica de investigación propuesta (detallada en la sección Detalles experimentales y diseño de la investigación propuesta), los investigadores han seleccionado el valor conservador de <25% de estenosis para descartar IAM.

Muy pocos estudios han examinado el posible papel de CTCA en la era de hs-cTn. Un subestudio del ensayo ROMICAT II realizado por Ferencik et al. mostró que la CTCA, con evaluación avanzada de placa y hs-cTn, disminuyó significativamente la proporción de pacientes que habían sido clasificados en la categoría intermedia en la hs-cTn inicial del 43,8 % al 24,4% en comparación con la troponina de liberación lenta convencional y la evaluación CTCA tradicional (basada solo en la estenosis luminal). Sin embargo, los inconvenientes significativos del estudio incluyeron el diseño observacional y el tiempo ilimitado para la interpretación de la TC. [5].

El estudio prospectivo aleatorizado BEACON comparó el uso de CTCA además de hs-cTn con una estrategia de manejo convencional que involucra solo hs-cTn. Los autores concluyeron que la estrategia complementada con CTCA no cumplió con el criterio principal de valoración de identificar más pacientes con CAD significativa que requerían revascularización. El uso de CTCA tampoco acortó la estancia hospitalaria ni permitió un alta más directa del servicio de urgencias, a pesar de que el 42 % de los pacientes no tenían EAC identificable y se realizaron pruebas seriadas de troponina a las 3-6 horas. Los principales beneficios de CTCA incluyeron costos médicos directos significativamente más bajos y menos pruebas ambulatorias. Sin embargo, la duración de la estancia hospitalaria no fue el criterio principal de valoración y los criterios de exclusión no incluyeron un límite inferior específico para hs-cTn para descartar IAM y solo los pacientes sin enfermedad coronaria se consideraron aptos para el alta de urgencias [21]. Dados los inconvenientes de estos estudios, existe una necesidad apremiante de comparar el desempeño de una estrategia de manejo que involucre hs-cTn complementada con CTCA de forma aleatoria prospectiva directa, con el estándar de atención habitual que involucre hs-cTn en serie solo, en la cohorte de pacientes con dolor torácico agudo considerados en la zona de observación intermedia según el resultado inicial de hs-cTn.

2. Objetivos y diseño del estudio 2.1 Propósito del estudio En pacientes con ACP que requieren pruebas seriadas de hs-cTn, realizar una comparación directa de una estrategia de manejo que involucre hs-cTn seriada complementada con CTCA versus el estándar convencional de manejo de atención guiado por segundo serial hs-cTn solo en un ensayo prospectivo aleatorizado. Según el conocimiento del autor, este estudio proporcionará los primeros datos prospectivos y aleatorizados relacionados con la duración de la estancia hospitalaria como resultado primario en el uso de CTCA en esta cohorte de ACP (con una categoría de zona de observación intermedia) en los resultados iniciales de hs-cTn que se presentan al servicio de urgencias de un hospital terciario (consulte el Estudio 1 a continuación).

También proporcionará más datos sobre la influencia de los diagnósticos CTCA tradicionales y más avanzados (p. evaluación tradicional de estenosis por TC, caracterización avanzada de placas) en la toma de decisiones clínicas, incremental a la proporcionada por la atención basada en hs-cTn solo en pacientes con dolor torácico agudo (consulte el Estudio 2 a continuación).

2.2 Hipótesis original El uso de CTCA conducirá a mejoras en la duración de la estadía hospitalaria y la estratificación del riesgo y el manejo clínico de los pacientes en la categoría de zona intermedia/observacional en la hs-cTn inicial en comparación con el estándar de atención que involucra solo hs-cTn en serie.

2.3 Detalles experimentales y diseño de la investigación propuesta

El trabajo propuesto se divide en dos estudios clínicos:

Estudio 1: Ensayo prospectivo, aleatorizado de un solo centro para comparar la duración de la estancia hospitalaria, el tratamiento clínico del paciente y los resultados entre el estándar de atención complementado con CTCA versus el estándar de atención solo, en pacientes ACP que se encuentran en la categoría de zona de observación intermedia en las horas iniciales -cTn en un entorno hospitalario de agudos.

El horario de contratación será de 8 a 16 horas, de lunes a viernes (ambos inclusive). Si se reclutan, los pacientes serán asignados al azar a cualquiera de los dos (Brazo A): someterse a una CTCA temprana junto con una segunda hs-cTnT en serie; o (Brazo B): someterse a un estándar de atención que involucre solo hs-cTnT en serie. Los pacientes en ambos brazos recibirán su consentimiento para CTCA. Sin embargo, el Grupo B (grupo de atención estándar) no tendrá en cuenta los hallazgos de CTCA y tendrá un manejo clínico basado en el estándar de atención de acuerdo con hs-cTn en serie. Los datos de CTCA en el Grupo B se utilizarán para el Estudio 2 (ver más abajo).

Grupo A: la evaluación de CTCA se llevará a cabo en el Grupo A mientras el paciente normalmente esperaría a que se le tome la hs-cTn en serie repetida o espera el resultado del análisis de sangre.

A los pacientes con una estenosis <25 % en la CTCA se les descartará un IAM y se les podrá dar de alta o se investigarán razones alternativas para su presentación clínica. Los resultados de estas tomografías CTCA se pondrán a disposición del equipo de atención clínica de los pacientes y las decisiones de gestión posteriores se dejarán a su discreción.

Grupo B: los pacientes de este grupo serán tratados de acuerdo con el estándar de atención, que incluye pruebas seriadas de hs-cTn. A estos pacientes también se les realizará una CTCA, pero la evaluación de la CTCA no formará parte del manejo clínico de los pacientes ya que los médicos no conocerán los hallazgos de la CTCA. Además, a diferencia del Brazo A, la interpretación de imágenes CTCA no se llevará a cabo en el entorno hospitalario de agudos. Se llevará a cabo en los siguientes días. Todo el procedimiento de CTCA se llevará a cabo después de que se haya tomado la hs-cTn del paciente y mientras el paciente espera el resultado de su hs-cTn (ya que a los investigadores no les gustaría que la CTCA retrase a los miembros del personal en la realización del análisis de sangre) .

Estudio 2: Subanálisis del brazo de CTCA + biomarcadores (Brazo B): Se llevará a cabo el análisis de los conjuntos de datos de CTCA, incluida la estenosis luminal y la caracterización de la placa. Posteriormente, esta información se revelará a un grupo selecto de médicos, a quienes se les pedirá (en un entorno virtual) que comenten sobre posibles cambios en sus planes de manejo clínico originales (basados ​​en hs-cTn) a la luz de la información obtenida de los planes existentes. Conjuntos de datos CTCA. A partir de los datos de estenosis CTCA existentes, se les pedirá a los médicos de cardiología que comenten sobre cualquier cambio en su plan de manejo clínico si se les proporcionó la siguiente información:

(i) hs-cTn + estenosis CTCA (ii) estenosis CTCA + caracterización de placa CT (iii) Una combinación de los anteriores. Los investigadores también harán una comparación entre estos planes de acción virtuales y el curso de acción real entre los pacientes que se someten a una angiografía coronaria invasiva +/- evaluación de FFR invasiva como parte de su atención de rutina.

Caracterización de la placa por TC El IAM resulta de una trombosis luminal coronaria repentina, que puede ocurrir a partir de cualquiera de las tres lesiones patológicas subyacentes: ruptura de la placa, erosión de la placa y nódulos calcificados. La ruptura de la placa representa la mayoría de las patologías subyacentes al IAM y la lesión coronaria precursora se conoce como fibroateroma de cubierta delgada (TCFA). Estos tienden a estar compuestos por un gran núcleo necrótico rico en lípidos, una capa fibrosa delgada e intacta, manchas de calcio, inflamación debido a la infiltración de macrófagos y algunas células de músculo liso [24].

Las características morfológicas de alto riesgo de TCFA que se pueden identificar en la evaluación de la placa CTCA incluyen: (a) signo del anillo de la servilleta (b) remodelación positiva (c) calcificación irregular y (d) baja atenuación.

2.6 Estadísticas del estudio Los investigadores primero inspeccionarán la normalidad de la distribución de la variable de resultado. Si parece que la distribución no es normal como se esperaba, los investigadores utilizarán pruebas no paramétricas (prueba U de Mann-Whitney); las diferencias entre los grupos se construirán utilizando 10 000 simulaciones de arranque sobre la diferencia en las medianas y se derivarán los intervalos de confianza y los valores de p asociados. Si hay desequilibrios significativos en cualquiera de las covariables entre los dos grupos, los investigadores también realizarán un análisis de regresión por cuantiles (específicamente la mediana) sobre la diferencia entre la mediana de la duración de la estadía entre los dos grupos, ajustada para estas covariables. . Para estimar los errores estándar de la diferencia de medianas, se realizarán 10 000 simulaciones de arranque de esta regresión por cuantiles. Si existen desajustes significativos, se considerará análisis principal el análisis ajustado, en caso contrario se considerará análisis principal el análisis univariante. Si los datos se distribuyen normalmente, se utilizarán técnicas de regresión estándar.

2.7 Análisis económico y de costos Los análisis de costos y rentabilidad evaluarán si la adición de CTCA dentro del entorno de urgencias a la vía clínica convencional sin imaginología aguda producirá algún cambio en términos de costos totales y/o análisis de rentabilidad. A los fines de los objetivos secundarios de los análisis de costos y las evaluaciones económicas (coherentes con los resultados secundarios), la calidad de vida y los síntomas se medirán utilizando el cuestionario EQ-5D-5L al inicio después del episodio de ED y luego mensualmente durante los primeros tres meses y tres meses después. Todos los costos relevantes desde la perspectiva del NHS y los servicios personales se considerarán utilizando una estrategia de costos de arriba hacia abajo (coherente con los datos financieros del GSTFT). La relación costo-efectividad se estimará en términos del costo incremental por año de vida ajustado por calidad (AVAC) de comparar ambas vías clínicas (con y sin el uso de CTCA en situaciones agudas). Esta relación se calculará usando el área bajo la curva para la utilidad de salud usando el EQ-5D-5L y los costos del servicio de salud hasta un año. Los análisis de sensibilidad explorarán el impacto potencial de los principales eventos adversos sobre los costos de por vida y los QALY, así como la adopción de una perspectiva social. Los modelos publicados existentes constituirán la base para el modelado a largo plazo de ambas vías clínicas. Los QALY de por vida y los costos de los pacientes que sobreviven se estimarán a partir de fuentes publicadas de esperanza de vida, costos anuales y utilidades anuales correspondientes. Se hipotetiza que los pacientes en los que se identifique enfermedad arterial coronaria, se adherirán mejor a estrategias que incluyan prevención primaria y secundaria. Esto significa que el uso temprano de CTCA podría tener beneficios a corto plazo, así como a mediano y largo plazo.

2.8 Cronología En nuestra auditoría interna, los pacientes que se presentaron con dolor torácico agudo en el servicio de urgencias en GSTFT y se encontró que estaban en una zona gris intermedia en el análisis de troponina inicial y que requerían una segunda troponina ascendieron a 26 pacientes por semana. Dado que los investigadores pretenden reclutar pacientes de lunes a viernes de 8 am a 4 pm, se prevé que sea posible reclutar 5 pacientes por semana en total. Dado el objetivo de 250 pacientes en el estudio, es probable que el reclutamiento tarde aproximadamente 52 semanas en lograrse.

Procedimientos de seguimiento Se realizará un seguimiento de los pacientes 1, 2, 3, 6, 9 y 12 meses después de la visita al hospital, para capturar todos los costos y resultados relevantes.

Se estima que el 30 % de los participantes inscritos en el estudio pueden perderse durante el seguimiento.

Recopilación de datos Datos generales y específicos del estudio Los datos serán recopilados por el equipo de investigación de los registros del NHS recopilados de forma rutinaria e incluirán varias categorías, tales como: datos demográficos iniciales, comorbilidades, resultados de ECG, diagnósticos de admisión y alta, cardiología y otras investigaciones relevantes o intervenciones, hospitalizaciones repetidas y eventos adversos.

Cuestionarios de pacientes Los pacientes recibirán una llamada (a los 1, 2, 3, 6, 9 y 12 meses) para recopilar información clave sobre el uso de recursos, la calidad de vida del paciente y la satisfacción del paciente. Durante este contacto se preguntará a los participantes: i) sobre la presencia y grado de dolor/malestar, su nivel de preocupación y satisfacción del paciente mediante una escala de 0-10; ii) cuestionario EQ-5D-5L, con cinco preguntas; iii ) uso de recursos del SNS, debido al episodio de PCA del participante, y iv) presencia de algún Evento Cardíaco Adverso Mayor (MACE). Esta información anterior será necesaria para lograr los objetivos secundarios del estudio.

3. Procedimientos y hallazgos de CTCA 3.1 Procedimiento de CTCA El examen de CTCA se realizará en un escáner CT de fuente dual y multidetector de nueva generación.

Los investigadores intentarán garantizar imágenes CTCA óptimas intentando minimizar el artefacto de movimiento de la pared torácica y coronaria mediante la reducción de la frecuencia cardíaca a menos de 63 latidos por minuto (lpm) y haciendo que los pacientes contengan la respiración durante 10 a 12 segundos. Si la frecuencia cardíaca es superior a 63 lpm y la presión arterial sistólica (PA) es superior a 100 mmHg, se administrarán betabloqueantes intravenosos para alcanzar la frecuencia cardíaca objetivo. Para optimizar aún más las imágenes coronarias, se administrará trinitrato de glicerilo sublingual (GTN) si la PA sistólica es superior a 90 mmHg. La función renal previa a la CTCA estará disponible a partir de muestras de sangre de rutina que se toman como parte del estudio estándar de atención de los pacientes que se presentan en el servicio de urgencias con dolor torácico agudo. Se evaluará a las pacientes en edad fértil potencial para detectar la posibilidad de embarazo de acuerdo con los protocolos locales de radiología de Guy's y St. Thomas.

3.2 Interpretación e informes de imágenes CTCA

La CTCA será interpretada e informada por un radiólogo o cardiólogo experimentado con un mínimo de certificación de nivel II en angiografía por TC cardíaca. Los angiogramas se informarán utilizando el modelo estándar de 15 segmentos [22]. Una estenosis se clasificará en gravedad de acuerdo con la siguiente clasificación [23]:

1. Mínimo: 0-24%
2. Leve: 25-49%
3. Moderado: 50-70%
4. Grave: >70%

5. Oclusión total: 100 % Como se mencionó anteriormente, los pacientes con una estenosis <25 % tendrán un IAM descartado.

   3.3 Resultados de CTCA Para el Grupo A, la interpretación y el informe de imágenes CTCA se llevarán a cabo lo antes posible en el entorno hospitalario agudo, mientras el paciente está hospitalizado. Los resultados se pondrán a disposición del equipo de atención clínica de los pacientes y las decisiones de gestión posteriores se dejarán a su discreción.

   A los pacientes del brazo B también se les realizará una CTCA, pero la evaluación de la CTCA no formará parte del tratamiento clínico de los pacientes, ya que este brazo no conocerá los hallazgos de la CTCA. Además, a diferencia del Grupo A, la interpretación de CTCA seguida del informe no tendrá lugar en el entorno hospitalario de agudos. Si se encuentra que el CTCA tiene CAD de alto riesgo significativo, p. > 50 % de estenosis en la arteria coronaria principal izquierda (LM) y/o > 50 % de estenosis en la arteria coronaria descendente anterior izquierda (LAD) proximal, no se cegarán y se mantendrán en un registro separado. Sus resultados serán discutidos con el equipo asistencial del hospital y en caso de ser necesario, se realizará una derivación ambulatoria urgente de cardiología para posibilitar su posterior manejo clínico.

   3.4 Hallazgos incidentales de CTCA Los estudios agrupados muestran: (i) un hallazgo extracardíaco incidental en el 44% de los pacientes que se someten a CTCA; y (ii) el diagnóstico de un hallazgo mayor en el 16% de los exámenes CTCA [25]. Los hallazgos incidentales en CTCA se documentarán en el informe de CTCA. En el caso del Grupo A (Estudio 1), el equipo de atención clínica conocerá el hallazgo a través del informe. En el Grupo B, cualquier hallazgo clínicamente significativo, p. los cánceres y/o la enfermedad arterial coronaria de importancia pronóstica se notificarán como una alerta de Radiología al equipo de atención clínica y al médico de cabecera del paciente.

   4. Tamaño de la muestra, selección y retiro de sujetos 4.1 Tamaño de la muestra Los tiempos de espera a menudo exhiben una distribución sesgada, por lo que el cálculo del tamaño de la muestra se basó en la diferencia en la mediana del tiempo de espera.

   Para estimar el tamaño de muestra necesario para observar una reducción de una hora en la mediana de la estancia hospitalaria, las técnicas normales basadas en estimaciones de desviación estándar no son válidas. Por lo tanto, los investigadores utilizaron una muestra aleatoria de 49 pacientes sometidos a la vía actual como la "población" de control y crearon una "población" de tratamiento equivalente al multiplicar los tiempos de espera de los 49 pacientes muestreados por una constante tal que la mediana se redujo en uno. hora; se encontró que esta constante era 0.799.

   Para un tamaño de muestra dado n, se realizaron 10 000 simulaciones de Monte Carlo mediante el muestreo de n pacientes con reemplazo de cada uno de los dos grupos, y se calculó el valor p de una prueba U de Mann-Whitney para cada simulación. La proporción de estas 10.000 simulaciones con un valor p inferior a 0,05 se registró como la potencia para ese tamaño de muestra n. Se varió el tamaño de la muestra hasta obtener una potencia de 0,8, resultando un total de 250 pacientes (125 pacientes en cada brazo del estudio).

   Se prevé que el abandono de los pacientes sea mínimo, ya que todos los pacientes, por definición del resultado primario, permanecerán en el hospital durante la duración de su estancia hospitalaria y, por lo tanto, se registrará la duración de su estancia.

   5. Procedimientos del estudio 5.1 Procedimientos de detección Los pacientes con sospecha de SCA elegibles para el estudio ingresarán al GSTFT a través del servicio de urgencias del St Thomas' Hospital. Si el ECG inicial no muestra cambios isquémicos y el resultado inicial de hs-cTn no permite confirmar o descartar un IAM, el equipo de atención clínica identificará al paciente como posible recluta para el estudio.

   El sitio mantendrá un registro de detección y se guardará en el archivo del sitio del investigador. Esto registrará a todos los pacientes potencialmente elegibles contactados sobre el estudio y las razones por las que no se registraron en el estudio, si este es el caso.

   5.2 Participantes que dan su consentimiento Una vez que el equipo clínico identifica a un participante potencial, y si el paciente cumple con los criterios de inclusión (y ninguno de los criterios de exclusión), un miembro capacitado del equipo de investigación obtendrá el consentimiento informado firmado del paciente.

   Este procedimiento estará respaldado por una hoja de información para el paciente que explique adecuadamente los objetivos, métodos, beneficios anticipados y riesgos potenciales del estudio.

   Se anticipa que el proceso de consentimiento no tomará más de 15 minutos. Se le explicará al paciente que tiene derecho a solicitar que se le retire del estudio en cualquier momento.

   Se obtendrá el consentimiento informado por escrito en la versión actual aprobada del formulario de consentimiento para el estudio antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio, y se entregará una copia al paciente y se conservará en las notas médicas del paciente. El proceso de discusión y consentimiento se documentará en las notas del paciente.

   La capacidad del paciente será evaluada por personal clínico/de investigación capacitado y delegado que haya completado la capacitación específica del estudio y el investigador principal (PI) les haya delegado esta responsabilidad.

   El personal investigador es responsable de:

   • Evaluar la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado.
   • Verificar que se utilice la versión actual aprobada de la hoja de información y el formulario de consentimiento.
   • Verificar que la información en el formulario de consentimiento esté completa y legible y que el paciente haya completado/inicializado todas las secciones relevantes y haya firmado y fechado el formulario.
   • Verificar que un miembro apropiado del personal haya refrendado y fechado el formulario de consentimiento para confirmar que proporcionó información al paciente.
   • Verificar que un miembro apropiado del personal haya hecho anotaciones fechadas en las notas médicas del paciente relacionadas con el proceso de consentimiento informado (es decir, información proporcionada, consentimiento firmado, etc.).

   • Siguiente registro:

     • Agregar el número de estudio del paciente a todas las copias del formulario de consentimiento, que debe archivarse en las notas médicas del paciente y en el archivo del sitio del investigador.
     • Entregar al paciente una copia de su formulario de consentimiento firmado y la hoja de información del paciente.
   • Respetar el derecho del paciente a negarse a participar en el estudio sin dar razón, ya que todos los pacientes son libres de retirarse en cualquier momento.

   5.3 Procedimientos de asignación al azar Una vez que los pacientes dan su consentimiento para participar en el estudio, serán asignados al azar al grupo de intervención (es decir, con CTCA) o al grupo de control (es decir, con CTCA). estándar de cuidado basado en hs-cTn) en una proporción de 1:1.

   La aleatorización se llevará a cabo mediante el uso de un método de aleatorización en bloques de sobres cerrados opacos. Tanto la lista de aleatorización por bloques como los sobres cerrados serán elaborados por el estadístico. Cada bloque contendrá 5 sobres, lo que se traduciría en 50 bloques. 25 bloques contendrán 3 sobres para el brazo A y 2 sobres para el brazo B. Los 25 bloques restantes contendrán 3 sobres para el brazo B y 2 sobres para el brazo A. Cada bloque también se organizará al azar. Los sobres/bloques opacos sellados utilizados para asignar pacientes a cualquiera de los brazos serán preparados por una persona externa al estudio. El reclutador no podrá identificar a qué brazo se asignará al azar a un posible participante hasta que haya recibido el consentimiento informado firmado del posible participante.

   Una vez asignado al azar al estudio, el paciente recibirá un número de estudio. Esto se documentará en el registro de inscripción.

   5.4 Evaluación de la radiación El estudio propuesto incluye solo una exploración por paciente que cubre aproximadamente la anatomía cardíaca desde el nivel de la raíz aórtica/arterias pulmonares hasta por debajo del borde inferior del corazón. El protocolo de tomografía computarizada utilizará la activación de ECG prospectivo estándar. Si es necesario, se administrarán betabloqueantes intravenosos para alcanzar la frecuencia cardíaca objetivo (por debajo de 63 latidos por minuto). Si por razones clínicas (p. frecuencia cardíaca elevada a pesar del uso de bloqueadores beta orales y/o intravenosos) no es posible utilizar el protocolo de exploración prospectiva de CTCA, el paciente no se someterá al examen de CTCA y, por lo tanto, no participará en el estudio. Se espera que el producto dosis-longitud típico (DLP) para la tomografía computarizada prospectiva esté en la región de 350 mGy.cm. Esto conduce a una dosis estimada de TC cardíaca de aproximadamente 9 mSv por exploración. Para proporcionar una estimación superior de la dosis que no se espera que se exceda, se toma el percentil 95 más el 20%. Esto da un DLP de 640mGycm que corresponde a una dosis efectiva de 16mSv. Estas estimaciones de dosis efectivas se basan en una auditoría de dosis previa (DLP) de 30 tomografías CTCA realizadas en pacientes adultos entre el 02/03/2017 y el 20/03/2017 en el escáner Siemens Force en el Hospital St Thomas usando el 'CaScore Turbo Flash ' o el protocolo 'Prospectivo de coronarias'. La dosis total del protocolo de investigación (TRPD) para este estudio se establece en 16 mSv, todo lo cual se debe al procedimiento de investigación de imágenes CTCA, es decir, adicional a la atención estándar. Se observa que algunos pacientes que participan en este estudio pueden someterse a otros procedimientos que involucren radiación como parte de su atención estándar. Estos son difíciles de caracterizar completamente y no están incluidos en este cálculo de dosis. El riesgo total expresado como el detrimento total (incidencia de cáncer ponderada por letalidad y deterioro de la vida y la probabilidad durante dos generaciones sucesivas de enfermedad hereditaria grave) se estima en aproximadamente 1 en 1100 para la dosis completa de TRPD. El valor TRPD corresponde a aproximadamente 7 años de exposición a la radiación de fondo natural, donde la radiación de fondo natural promedio per cápita es de 2,2 mSv en el Reino Unido.

   6. Evaluación de la seguridad

   Un evento adverso grave es cualquier evento médico adverso que:

   • Resultados en la muerte;
   • es potencialmente mortal;
   • Requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente;
   • Resulta en discapacidad/incapacidad persistente o significativa; o
   • Otros eventos médicos importantes. 6.1 Informes de ética Un evento adverso grave (SAE, por sus siglas en inglés) que le ocurra al participante se informará al CEI que emitió una opinión favorable del estudio cuando, en opinión del investigador principal, el evento fue: 'relacionado', es decir, resultó de la administración de cualquiera de los procedimientos de investigación; e 'inesperado', es decir, el tipo de evento no figura en el protocolo como una ocurrencia esperada. Los informes de SAE relacionados e inesperados se enviarían dentro de los 15 días posteriores a que el investigador jefe se enterara del evento, utilizando el formulario de informe de evento adverso grave del NRES.

   Todos los AA relacionados que resulten en el retiro de un paciente del estudio o que estén presentes al final del estudio deben ser objeto de seguimiento hasta que se produzca una resolución satisfactoria. Un paciente también puede retirarse voluntariamente del tratamiento debido a lo que percibe como un AA intolerable. Si ocurre cualquiera de estos, el paciente se someterá a una evaluación al final del estudio y se le brindará la atención adecuada bajo supervisión médica hasta que desaparezcan los síntomas o la afección se estabilice.

   7. Comité Directivo del Estudio El Grupo Directivo del Estudio se reunirá en puntos fijos durante el estudio e incluirá representantes de los pacientes.

   Las funciones del Comité de Supervisión de Datos y Ética (DMEC) se integrarán en el Comité Directivo del Estudio. El Comité Directivo del Estudio tendrá acceso a datos comparativos abiertos. El comité supervisará los métodos de recopilación de datos y hará recomendaciones sobre si existen razones éticas o de seguridad por las que el estudio no debería continuar.