Prova di TC cardiaca in pazienti toracici acuti con troponina cardiaca iniziale ad alta sensibilità di livello intermedio (PROTECCT)

1. Background La malattia coronarica (CAD) rimane la causa più comune di mortalità nel mondo secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Il dolore toracico rappresenta un onere sanitario significativo che rappresenta circa 700.000 visite annuali al pronto soccorso in Inghilterra e Galles [1]. I pazienti con dolore toracico acuto (ACP) di possibile origine cardiaca rappresentano circa il 17% di tutte le consultazioni al pronto soccorso (DE), ma meno del 10% di questi alla fine viene diagnosticato con infarto miocardico acuto (AMI).

Quindi un mezzo per valutare questi pazienti in PS in modo efficiente, pur garantendo un'elevata sensibilità e specificità, è di fondamentale importanza. Biomarcatori cardiaci, ad es. La troponina cardiaca (cTn) I o T insieme all'elettrocardiogramma (ECG) rimangono la pietra angolare nella valutazione dei pazienti con sospetta sindrome coronarica acuta (SCA).

1.1 Prestazioni delle troponine cardiache ad alta sensibilità I test per la troponina cardiaca ad alta sensibilità (hs-cTn) consentono la misurazione di cTn a concentrazioni non rilevate con i test cTn convenzionali della generazione precedente. Nel settembre 2015 i dosaggi hs-cTn sono stati adottati nelle linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) per la gestione dei pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS) senza sopraslivellamento ST persistente. Gli algoritmi proposti promuovono un singolo hs-cTn alla presentazione ED o misurazioni ripetute dopo 1 o 2 ore, consentendo così un più rapido "rule-in" e "rule out" dell'IMA rispetto ai test cTn convenzionali. I valori di cut-off per i diversi dosaggi hs-cTn sono specifici del test [2].

Le prestazioni di questi algoritmi (che coinvolgono hs-cTn) sono state valutate in più studi. Uno studio prospettico multicentrico di Gimenez et al ha esaminato l'esclusione dell'IMA utilizzando livelli non rilevabili di hs-cTn (I e T) alla presentazione. Con hs-cTnT, l'IMA è stato escluso nel 26,5% dei casi con un valore predittivo negativo (VAN) del 98,6%. Tra tre diversi dosaggi hs-cTnI che sono stati studiati, il VAN variava dal 98,8% al 100%. Nessun paziente con livelli non rilevabili di hs-cTnT è deceduto durante i primi 30 giorni e solo lo 0,4% è deceduto (2 pazienti non dovuti a IMA) a 24 mesi di follow-up. Tra i tre dosaggi hsc-TnI, la mortalità a 24 mesi variava dallo 0 al 2,4% con un solo decesso dovuto a IMA (che si è verificato nei primi 30 giorni) [3].

Sebbene la più rapida stratificazione del rischio con questi algoritmi (sul primo campione di hs-cTn) aiuti a ridurre i tempi di inclusione o esclusione dell'AMI, rimane comunque (tra l'iniziale "rule-in" e "rule-in" e "rule-in" -out") una categoria intermedia di "zona di osservazione" di pazienti, che richiedono un test seriale della troponina a 1 ora per un'ulteriore stratificazione del rischio. Recenti dati pilota di Marjot et al. hanno dimostrato che, dopo il test iniziale hs-cTnT alla presentazione, vi è una percentuale significativa di pazienti (54%) che richiederebbero ulteriori test della troponina dopo 1 ora poiché erano stratificati nella zona di osservazione sul test iniziale della troponina. Nonostante l'obbligo di ripetere la troponina a 1 ora, Marjot et al hanno anche dimostrato che nella pratica del mondo reale, il tempo medio per ripetere la troponina era ancora di 2,9 ore e che dopo l'addestramento e l'implementazione dell'algoritmo per 3 mesi, oltre il 65% dei pazienti aveva ancora la loro troponina è stata assunta almeno 90 minuti dopo la prima [4]. Allo stesso modo, in un sottostudio dello studio ROMICAT II, ​​Ferencik et al hanno anche scoperto che un sostanziale 86,9% dei pazienti presentava livelli intermedi di hs-cTn al test iniziale e l'aggiunta di un secondo o terzo livello di hs-cTn non migliorava il rischio stratificazione [5]. Uno studio che ha coinvolto hs-cTnI (in un algoritmo di 2 ore) di Lindahl et al ha mostrato che il 47,1% è rimasto nella zona di osservazione con la troponina iniziale. Dopo una ripetizione della troponina 2 ore dopo, il 25,5% dei pazienti è rimasto nella zona di osservazione [6]. Ciò rappresenta un'opportunità per un possibile mezzo alternativo per valutare ulteriormente la coorte della zona di osservazione iniziale dei pazienti in modo più efficiente.

Inoltre, numerosi studi hanno anche dimostrato che, anche dopo la ripetizione seriale della troponina di 1 ora, una percentuale significativa di pazienti rimane nella categoria intermedia della "zona di osservazione" e questo è associato a mortalità e rischi di eventi avversi cardiaci. I suggerimenti per un'ulteriore gestione di questi pazienti non sono standardizzati e sono guidati da possibili ulteriori ripetizioni di troponina e/o imaging cardiaco invasivo o non invasivo [2]. In uno studio prospettico multicentrico internazionale, Mueller et al hanno scoperto che il 22,5% dei pazienti è rimasto nella zona di osservazione e la mortalità cumulativa per questa coorte è stata dello 0,7% a 30 giorni, ma è aumentata sostanzialmente al 9,6% a 365 giorni [7]. Allo stesso modo, Reichlin et al hanno scoperto che il 24,1% dei pazienti si trovava nella zona di osservazione. In questa coorte, la prevalenza di IM acuto era del 18,6% e la mortalità cumulativa era dell'1,6% a 30 giorni, salendo al 16,5% a 2 anni di follow-up [8]. Mokhtari et al hanno valutato gli eventi cardiaci avversi maggiori (MACE) a 30 giorni in uno studio osservazionale in cui l'algoritmo hs-cTnT a 1 ora integrato dall'anamnesi del paziente e dall'ECG ("algoritmo esteso") è stato confrontato con un algoritmo che utilizza solo hs-cTnT ( algoritmo della troponina). Nonostante l'aggiunta dell'anamnesi del paziente e dell'ECG, la proporzione di pazienti che rimanevano nella zona di osservazione non era significativamente diversa tra i due algoritmi ed era dell'ordine del 25-27%. Nell'algoritmo esteso il tasso di eventi MACE a 30 giorni inclusa l'angina instabile era del 10,1% nella coorte della zona di osservazione [9]. Uno studio di Jaeger et al ha mostrato che il 33% dei pazienti rimaneva ancora nella zona di osservazione e che la mortalità cumulativa era dello 0,6% a 30 giorni e del 3,55 a 360 giorni [10]. Questi studi dimostrano giustamente la presenza di una coorte significativa di pazienti che rimangono nella zona di osservazione nonostante il secondo test della troponina. Quindi, ancora una volta c'è un urgente bisogno di chiarire la stratificazione del rischio e un'ulteriore gestione clinica per ridurre la proporzione di pazienti nella zona di osservazione.

1.2 Possibile ruolo dell'angiografia coronarica con tomografia computerizzata L'uso dell'angiografia coronarica con tomografia computerizzata (CTCA) nei pazienti con dolore toracico acuto si è dimostrato sicuro [11], con elevata sensibilità e valore predittivo negativo per la malattia coronarica [12-15] ed economicamente vantaggioso con tempi di diagnosi ridotti e dimissioni anticipate dal pronto soccorso [11, 16]. È stato dimostrato che il riscontro di malattia coronarica al CTCA è predittivo della prognosi, con MACE significativamente peggiore per i pazienti con >50% di stenosi, rispetto a quelli con <50% [17-19]. Storicamente, il 10% dei pazienti con infarto miocardico clinico senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTEMI) all'analisi convenzionale della troponina presentava arterie coronarie non ostruite (stenosi <50%) all'angiografia coronarica invasiva. Successivamente è stato dimostrato che circa il 10% di questi ha prove effettive di infarto subendocardico quando indagato sulla risonanza magnetica cardiaca potenziata con gadolinio (CMR) [20]. Pertanto, nell'era dei dosaggi della troponina ad alta sensibilità, la percentuale di pazienti con evidenza effettiva di infarto sarebbe ancora inferiore nel gruppo regolato. Quindi, nel nostro percorso clinico di ricerca proposto (dettagliato nella sezione Dettagli sperimentali e disegno dell'indagine proposta), i ricercatori hanno selezionato il valore conservativo di <25% di stenosi per escludere l'IMA.

Pochissimi studi hanno esaminato il possibile ruolo del CTCA nell'era delle hs-cTn. Un sottostudio dello studio ROMICAT II di Ferencik et al, ha mostrato che CTCA, con valutazione avanzata della placca e hs-cTn, ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti che erano stati classificati nella categoria intermedia su hs-cTn iniziale dal 43,8% al 24,4% rispetto alla troponina a rilascio lento convenzionale e alla valutazione CTCA tradizionale (basata sulla sola stenosi luminale). Tuttavia, svantaggi significativi dello studio includevano il disegno osservazionale e il tempo illimitato per l'interpretazione della TC. [5].

Lo studio prospettico randomizzato BEACON ha confrontato l'uso di CTCA in aggiunta a hs-cTn con una strategia di gestione convenzionale che coinvolge solo hs-cTn. Gli autori hanno concluso che la strategia integrata con CTCA non soddisfaceva l'endpoint primario di identificare più pazienti con CAD significativa che richiedeva rivascolarizzazione. L'uso del CTCA, inoltre, non ha accorciato la degenza ospedaliera né consentito una dimissione più diretta dal pronto soccorso, nonostante il 42% dei pazienti non avesse una CAD identificabile e il test seriale della troponina fosse effettuato a 3-6 ore. I principali vantaggi del CTCA includevano costi medici diretti significativamente inferiori e meno test ambulatoriali. Tuttavia, la durata della degenza ospedaliera non era l'endpoint primario e i criteri di esclusione non includevano un limite inferiore specificato per hs-cTn per escludere l'IMA e solo i pazienti senza malattia coronarica erano ritenuti idonei per la dimissione in pronto soccorso [21]. Dati gli inconvenienti di questi studi, è urgente confrontare le prestazioni di una strategia di gestione che coinvolge hs-cTn integrata da CTCA in modo prospettico diretto randomizzato, con il solito standard di cura che coinvolge solo hs-cTn seriale, nella coorte di pazienti con dolore toracico acuto ritenuti nella zona di osservazione intermedia in base al risultato iniziale di hs-cTn.

2. Obiettivi e disegno dello studio 2.1 Scopo dello studio Nei pazienti con ACP che richiedono test seriali di hs-cTn, eseguire un confronto testa a testa di una strategia di gestione che coinvolge hs-cTn seriale integrata da CTCA rispetto allo standard convenzionale di gestione delle cure guidati da serial second hs-cTn da soli in uno studio prospettico randomizzato. Per quanto a conoscenza dell'autore, questo studio fornirà i primi dati prospettici e randomizzati relativi alla durata della degenza ospedaliera come esito primario nell'uso del CTCA su questa coorte ACP (con una categoria di zona di osservazione intermedia) sui risultati iniziali di hs-cTn presentarsi al pronto soccorso in un ospedale terziario (vedere Studio 1 di seguito).

Fornirà inoltre ulteriori dati sull'influenza della diagnostica CTCA tradizionale e più avanzata (ad es. valutazione tradizionale della stenosi TC, caratterizzazione avanzata della placca) nel processo decisionale clinico, incrementale rispetto a quello fornito dalla sola cura basata su hs-cTn nei pazienti con dolore toracico acuto (vedere Studio 2 di seguito).

2.2 Ipotesi originale L'uso del CTCA porterà a miglioramenti nella durata della degenza ospedaliera e nella stratificazione del rischio e nella gestione clinica dei pazienti nella categoria della zona intermedia/osservazionale su hs-cTn iniziale rispetto allo standard di cura che coinvolge solo serial hs-cTn.

2.3 Dettagli sperimentali e disegno dell'indagine proposta

Il lavoro proposto si articola in due studi clinici:

Studio 1: studio prospettico randomizzato monocentrico per confrontare la durata della degenza ospedaliera, la gestione clinica del paziente e gli esiti tra lo standard di cura integrato da CTCA rispetto allo standard di cura da solo, in pazienti con ACP trovati nella categoria della zona di osservazione intermedia nelle ore iniziali -cTn in un ambiente ospedaliero acuto.

Gli orari per il reclutamento saranno dalle 8:00 alle 16:00, dal lunedì al venerdì (compreso). Se reclutati, i pazienti saranno randomizzati a uno dei due (Braccio A): sottoposti a CTCA precoce insieme a un secondo hs-cTnT in serie; o (Braccio B): sottoporsi a standard di cura che coinvolgono solo hs-cTnT seriale. I pazienti in entrambi i bracci saranno autorizzati ad avere CTCA. Tuttavia, il braccio B (braccio di cura standard) sarà cieco rispetto ai risultati del CTCA e avrà una gestione clinica basata sullo standard di cura in base alla serie hs-cTn. I dati CTCA nel Braccio B saranno utilizzati per lo Studio 2 (vedi sotto).

Braccio A: la valutazione CTCA verrà eseguita nel braccio A mentre il paziente normalmente attenderà il prelievo seriale ripetuto di hs-cTn o il risultato dell'analisi del sangue.

I pazienti con <25% di stenosi al CTCA avranno l'IMA escluso e potrebbero essere presi in considerazione per la dimissione o potrebbero essere indagati motivi alternativi per la loro presentazione clinica. I risultati di queste scansioni CTCA saranno messi a disposizione del team di assistenza clinica dei pazienti e ulteriori decisioni di gestione saranno lasciate alla loro discrezione.

Braccio B: i pazienti in questo braccio saranno gestiti secondo standard di cura, che include test seriali hs-cTn. Anche a questi pazienti verrà eseguito il CTCA, ma la valutazione del CTCA non farà parte della gestione clinica dei pazienti poiché i medici saranno all'oscuro dei risultati del CTCA. Inoltre, a differenza del braccio A, l'interpretazione delle immagini CTCA non avverrà in ambito ospedaliero per acuti. Verrà eseguito nei giorni successivi. L'intera procedura CTCA verrà eseguita dopo che al paziente è stato prelevato l'hs-cTn e mentre il paziente è in attesa del risultato dell'hs-cTn (poiché gli investigatori non vorrebbero che il CTCA ritardasse l'esecuzione dell'esame del sangue da parte dei membri del personale) .

Studio 2: sottoanalisi del braccio CTCA + biomarcatori (braccio B): verrà effettuata l'analisi dei set di dati CTCA, inclusa la stenosi luminale e la caratterizzazione della placca. Successivamente queste informazioni saranno rivelate a un gruppo selezionato di medici, ai quali verrà chiesto (in un ambiente virtuale) di commentare eventuali modifiche ai loro piani di gestione clinica originali (basati su hs-cTn) alla luce delle informazioni raccolte dall'esistente Set di dati CTCA. Dai dati esistenti sulla stenosi CTCA, ai medici di cardiologia verrà chiesto di commentare eventuali modifiche al loro piano di gestione clinica se sono state fornite le seguenti informazioni:

(i) stenosi hs-cTn + CTCA (ii) Stenosi CTCA + caratterizzazione della placca CT (iii) Una combinazione di quanto sopra. Gli investigatori effettueranno anche un confronto tra questi piani d'azione virtuali e l'effettivo corso d'azione tra i pazienti sottoposti a angiogramma coronarico invasivo +/- valutazione FFR invasiva come parte della loro cura di routine.

Caratterizzazione della placca CT L'IMA è il risultato di un'improvvisa trombosi coronarica luminale, che può verificarsi a causa di una qualsiasi delle tre lesioni patologiche sottostanti: rottura della placca, erosione della placca e noduli calcificati. La rottura della placca rappresenta la maggior parte delle patologie alla base dell'IMA e la lesione coronarica precursore è nota come fibroateroma a cappuccio sottile (TCFA). Questi tendono ad essere composti da un grande nucleo necrotico ricco di lipidi, cappuccio fibroso sottile e intatto, calcio chiazzato, infiammazione dovuta all'infiltrazione di macrofagi e alcune cellule muscolari lisce [24].

Le caratteristiche morfologiche ad alto rischio di TCFA che possono essere identificate sulla valutazione della placca CTCA includono: (a) segno di portatovagliolo (b) rimodellamento positivo (c) calcificazione a chiazze e (d) bassa attenuazione.

2.6 Statistiche dello studio Gli investigatori ispezioneranno prima la normalità della distribuzione della variabile di risultato. Se sembra che la distribuzione non sia normale come previsto, gli investigatori utilizzeranno test non parametrici (test U di Mann-Whitney); le differenze tra i gruppi saranno costruite utilizzando 10.000 simulazioni bootstrap sulla differenza nelle mediane e derivano gli intervalli di confidenza ei p-value associati. Se ci sono squilibri significativi in ​​​​una o più covariate tra i due gruppi, gli investigatori eseguiranno anche un'analisi di regressione quantile (in particolare mediana) sulla differenza tra la durata mediana del soggiorno tra i due gruppi, aggiustata per queste covariate . Per stimare gli errori standard per la differenza nelle mediane, verranno eseguite 10.000 simulazioni bootstrap di questa regressione quantile. In presenza di squilibri significativi, l'analisi corretta sarà considerata l'analisi principale, altrimenti l'analisi univariata sarà considerata l'analisi principale. Se i dati sono distribuiti normalmente, verranno utilizzate tecniche di regressione standard.

2.7 Analisi dei costi e dell'economicità Le analisi dei costi e dell'efficacia in termini di costi valuteranno se l'aggiunta di CTCA all'interno dell'ambiente di pronto soccorso al percorso clinico convenzionale senza imaging acuto produrrà cambiamenti in termini di costi totali e/o analisi di costo-efficacia. Ai fini degli obiettivi secondari delle analisi dei costi e delle valutazioni economiche (coerenti con gli esiti secondari), la qualità della vita e i sintomi saranno misurati utilizzando il questionario EQ-5D-5L al basale dopo l'episodio di DE e poi mensilmente per i primi tre mesi e tre mesi dopo. Tutti i costi rilevanti dal punto di vista del NHS e dei servizi personali saranno considerati utilizzando una strategia di determinazione dei costi dall'alto verso il basso (coerente con i dati finanziari GSTFT). Il rapporto costo-efficacia sarà stimato in termini di costo incrementale per anno di vita aggiustato per la qualità (QALY) del confronto di entrambi i percorsi clinici (con e senza l'uso di CTCA in ambito acuto). Questo rapporto sarà calcolato utilizzando l'area sotto la curva per l'utilità sanitaria utilizzando l'EQ-5D-5L e i costi del servizio sanitario fino a un anno. Le analisi di sensibilità esploreranno il potenziale impatto dei principali eventi avversi sui costi della vita e sui QALY, nonché l'adozione di una prospettiva sociale. I modelli pubblicati esistenti costituiranno la base per la modellazione a lungo termine di entrambi i percorsi clinici. I QALY a vita e i costi dei pazienti sopravvissuti saranno stimati da fonti pubblicate di aspettativa di vita, costi annuali e corrispondenti utenze annuali. Si ipotizza che i pazienti nei quali è identificata la malattia coronarica aderiscano meglio a strategie che includono la prevenzione primaria e secondaria. Ciò significa che l'uso precoce del CTCA potrebbe comportare benefici sia a breve termine che a medio e lungo termine.

2.8 Cronologia Nel nostro audit interno, i pazienti che si sono presentati con dolore toracico acuto al pronto soccorso presso GSTFT e che sono stati trovati in una zona grigia intermedia all'analisi iniziale della troponina e che hanno richiesto una seconda troponina ammontavano a 26 pazienti a settimana. Poiché gli investigatori mirano a reclutare pazienti dal lunedì al venerdì dalle 8:00 alle 16:00, si prevede che potrebbe essere possibile reclutare 5 pazienti a settimana in totale. Dato l'obiettivo di 250 pazienti nello studio, è probabile che il reclutamento richieda circa 52 settimane per essere raggiunto.

Procedure di follow-up I pazienti saranno seguiti a 1, 2, 3, 6, 9 e 12 mesi dopo la visita in ospedale, per rilevare tutti i costi e gli esiti rilevanti.

Si stima che il 30% dei partecipanti arruolati nello studio possa essere perso al follow-up.

Raccolta dei dati Dati generali e specifici dello studio I dati saranno raccolti dal gruppo di ricerca dai registri NHS raccolti di routine e includeranno diverse categorie, come: dati demografici di base, comorbilità, risultati dell'ECG, diagnosi di ricovero e dimissione, cardiologia e altre indagini pertinenti o interventi, ricoveri ripetuti ed eventi avversi.

Questionari per i pazienti I pazienti riceveranno una chiamata (a 1, 2, 3, 6, 9 e 12 mesi) per raccogliere informazioni chiave sull'uso delle risorse, sulla qualità della vita e sulla soddisfazione del paziente. Durante questo contatto, ai partecipanti verrà chiesto: i) la presenza e il grado di dolore/disagio, il loro livello di preoccupazione e la soddisfazione del paziente utilizzando una scala da 0 a 10; ii) questionario EQ-5D-5L, con cinque domande; iii ) utilizzo delle risorse del SSN, a causa dell'episodio ACP del partecipante e iv) presenza di eventi avversi cardiaci maggiori (MACE). Queste informazioni di cui sopra saranno necessarie per raggiungere gli obiettivi secondari dello studio.

3. Procedure e referti CTCA 3.1 Procedura CTCA L'esame CTCA verrà eseguito su uno scanner CT multi-detettore a doppia sorgente di nuova generazione.

Gli investigatori cercheranno di garantire immagini CTCA ottimali tentando di ridurre al minimo l'artefatto da movimento coronarico e della parete toracica riducendo la frequenza cardiaca al di sotto di 63 battiti al minuto (bpm) e facendo trattenere il respiro ai pazienti per 10-12 secondi. Se la frequenza cardiaca è superiore a 63 bpm e la pressione arteriosa sistolica (PA) è superiore a 100 mmHg, verranno somministrati beta-bloccanti per via endovenosa per raggiungere la frequenza cardiaca target. Per ottimizzare ulteriormente le immagini coronariche, verrà somministrato trinitrato di glicerile sublinguale (GTN) se la PA sistolica è superiore a 90 mmHg. La funzione renale pre-CTCA sarà disponibile da campioni di sangue di routine prelevati come parte del trattamento standard di cura dei pazienti che si presentano al pronto soccorso con dolore toracico acuto. Le pazienti di sesso femminile in età potenzialmente fertile saranno sottoposte a screening per la possibilità di gravidanza secondo i protocolli locali di radiologia di Guy e St. Thomas.

3.2 Interpretazione e refertazione delle immagini CTCA

Il CTCA sarà interpretato e refertato da un radiologo o cardiologo esperto con un minimo di certificazione di livello II in angiografia TC cardiaca. Gli angiogrammi saranno riportati utilizzando il modello standard a 15 segmenti [22]. Una stenosi sarà classificata in gravità secondo la seguente classificazione [23]:

1. Minimo: 0-24%
2. Lieve: 25-49%
3. Moderato: 50-70%
4. Grave: >70%

5. Occlusione totale: 100% Come discusso in precedenza, i pazienti con stenosi <25% escluderanno l'IMA.

   3.3 Risultati CTCA Per il braccio A, l'interpretazione e la refertazione delle immagini CTCA saranno eseguite il prima possibile nell'ambiente ospedaliero per acuti, mentre il paziente è ricoverato. I risultati saranno messi a disposizione del team di assistenza clinica dei pazienti e ulteriori decisioni di gestione saranno lasciate alla loro discrezione.

   Anche ai pazienti del braccio B verrà eseguito il CTCA, ma la valutazione del CTCA non farà parte della gestione clinica dei pazienti poiché questo braccio sarà cieco rispetto ai risultati del CTCA. Inoltre, a differenza del braccio A, l'interpretazione del CTCA seguita dalla refertazione non avverrà in ambito ospedaliero per acuti. Se si riscontra che il CTCA presenta CAD ad alto rischio significativo, ad es. > 50% di stenosi nell'arteria coronaria principale sinistra (LM) e/o > 50% di stenosi nell'arteria coronaria prossimale discendente anteriore sinistra (LAD), saranno non ciechi e conservati in un registro separato. I loro risultati saranno discussi con il team di assistenza ospedaliera e, se necessario, verrà effettuato un rinvio ambulatoriale cardiologico urgente per consentire un'ulteriore gestione clinica.

   3.4 Reperti incidentali CTCA Gli studi aggregati mostrano: (i) un reperto extracardiaco incidentale nel 44% dei pazienti sottoposti a CTCA; e (ii) la diagnosi di un reperto importante nel 16% degli esami CTCA [25]. I risultati accidentali sul CTCA saranno documentati nel rapporto del CTCA. Nel caso del Braccio A (Studio 1), il team di assistenza clinica verrà messo a conoscenza del risultato attraverso il referto. Nel braccio B qualsiasi risultato clinicamente significativo, ad es. i tumori e/o la malattia coronarica prognosticamente significativa saranno notificati come allerta radiologica al team di assistenza clinica e al medico di medicina generale del paziente.

   4. Dimensione del campione, selezione e ritiro dei soggetti 4.1 Dimensione del campione I tempi di attesa mostrano spesso una distribuzione asimmetrica, quindi il calcolo della dimensione del campione è stato basato sulla differenza nel tempo medio di attesa.

   Per stimare la dimensione del campione necessaria per osservare una riduzione di un'ora della durata mediana della degenza ospedaliera, le normali tecniche basate sulle stime della deviazione standard non sono valide. I ricercatori hanno quindi utilizzato un campione casuale di 49 pazienti sottoposti al percorso corrente come "popolazione" di controllo e hanno creato una "popolazione" di trattamento equivalente moltiplicando i tempi di attesa dei 49 pazienti campionati per una costante tale che la mediana fosse ridotta di uno ora; questa costante è risultata essere 0,799.

   Per una data dimensione del campione n, sono state eseguite 10.000 simulazioni Monte Carlo campionando n pazienti con sostituzione da ciascuno dei due gruppi e per ciascuna simulazione è stato calcolato il valore p da un test U di Mann-Whitney. La proporzione di queste 10.000 simulazioni con un valore p inferiore a 0,05 è stata registrata come potenza per quella dimensione del campione n. La dimensione del campione è stata variata fino a ottenere una potenza di 0,8 ed è risultata essere di 250 pazienti in totale (125 pazienti in ciascun braccio dello studio).

   Si prevede che l'abbandono del paziente sarà minimo in quanto tutti i pazienti, per definizione dell'outcome primario, saranno ricoverati in ospedale per la durata della loro degenza ospedaliera, e pertanto la loro durata verrà registrata.

   5. Procedure dello studio 5.1 Procedure di screening I pazienti con sospetta SCA idonei per lo studio accederanno a GSTFT tramite il pronto soccorso del St Thomas' Hospital. Se l'ECG iniziale non mostra cambiamenti ischemici e il risultato iniziale di hs-cTn non può escludere o escludere l'IMA, il paziente verrà identificato come potenziale recluta per lo studio dal team di assistenza clinica.

   Un registro di screening sarà mantenuto dal sito e conservato nell'archivio del sito dell'investigatore. Questo registrerà tutti i pazienti potenzialmente idonei contattati per lo studio e i motivi per cui non sono stati registrati nello studio se questo è il caso.

   5.2 Partecipanti consenzienti Una volta identificato un potenziale partecipante dal team clinico e se il paziente soddisfa i criteri di inclusione (e nessuno dei criteri di esclusione), un membro addestrato del team di ricerca otterrà il consenso informato firmato dal paziente.

   Questa procedura sarà supportata da una scheda informativa per il paziente che spieghi in modo appropriato gli scopi, i metodi, i benefici previsti e i potenziali rischi dello studio.

   Si prevede che il processo di consenso non richiederà più di 15 minuti. Al paziente verrà spiegato che è suo diritto chiedere di essere ritirato dallo studio in qualsiasi momento.

   Il consenso informato scritto sull'attuale versione approvata del modulo di consenso per lo studio sarà ottenuto prima che venga condotta qualsiasi procedura specifica dello studio e una copia sarà consegnata al paziente e conservata nelle note mediche del paziente. Il processo di discussione e consenso sarà documentato nelle note del paziente.

   La capacità del paziente sarà valutata da personale clinico/di ricerca addestrato e delegato che ha completato la formazione specifica dello studio e ha ricevuto questa responsabilità dal Principal Investigator (PI).

   Il personale di ricerca ha il compito di:

   • Valutare la capacità del paziente di fornire il consenso informato.
   • Verificare che venga utilizzata la versione correntemente approvata dell'informativa e del modulo di consenso.
   • Verificare che le informazioni sul modulo di consenso siano complete e leggibili e che il paziente abbia completato/inizializzato tutte le sezioni pertinenti e firmato e datato il modulo.
   • Verificare che un membro del personale appropriato abbia controfirmato e datato il modulo di consenso per confermare di aver fornito informazioni al paziente.
   • Verificare che un membro del personale appropriato abbia inserito la data nelle note mediche del paziente relative al processo di consenso informato (ad es. informazioni fornite, consenso firmato ecc.).

   • A seguito della registrazione:

     • Aggiunta del numero dello studio del paziente a tutte le copie del modulo di consenso, che devono essere archiviate nelle note mediche del paziente e nell'archivio del sito dello sperimentatore.
     • Dare al paziente una copia del modulo di consenso firmato e del foglio informativo del paziente.
   • Rispettare il diritto del paziente di rifiutarsi di partecipare allo studio senza fornire motivazioni poiché tutti i pazienti sono liberi di ritirarsi in qualsiasi momento.

   5.3 Procedure di randomizzazione Una volta che i pazienti acconsentiranno a partecipare allo studio, saranno randomizzati nel gruppo di intervento (cioè con CTCA) o nel gruppo di controllo (cioè standard di cura basato su hs-cTn) su un rapporto 1:1.

   La randomizzazione sarà effettuata mediante l'uso del metodo di randomizzazione a blocchi di buste sigillate opache. Sia la lista di randomizzazione in blocco che le buste sigillate saranno prodotte dallo statistico. Ogni blocco conterrà 5 buste, che si tradurrebbe in 50 blocchi. 25 blocchi conterranno 3 buste per il braccio A e 2 buste per il braccio B. I restanti 25 blocchi conterranno 3 buste per il braccio B e 2 buste per il braccio A. Ogni blocco sarà inoltre disposto in modo casuale. Le buste/i blocchi opachi sigillati utilizzati per assegnare i pazienti a entrambi i bracci saranno preparati da un individuo esterno allo studio. Il reclutatore non sarà in grado di identificare a quale braccio verrà randomizzato un potenziale partecipante fino a quando non avrà ricevuto il consenso informato firmato dal potenziale partecipante.

   Una volta randomizzato nello studio, al paziente verrà assegnato un numero di studio. Questo sarà documentato nel registro di registrazione.

   5.4 Valutazione delle radiazioni Lo studio proposto include solo una scansione per paziente che copre approssimativamente l'anatomia cardiaca dal livello della radice aortica/arterie polmonari fino al di sotto del bordo inferiore del cuore. Il protocollo di scansione TC utilizzerà il gating ECG prospettico standard. Se necessario, verranno somministrati beta-bloccanti per via endovenosa per raggiungere la frequenza cardiaca target (inferiore a 63 battiti al minuto). Se per motivi clinici (ad es. frequenza cardiaca elevata nonostante l'uso di beta-bloccanti per via orale e/o endovenosa) non è possibile utilizzare il protocollo prospettico di scansione CTCA, il paziente non verrà sottoposto all'esame CTCA e quindi non prenderà parte allo studio. Il tipico Dose-Length Product (DLP) per la futura scansione CTCA dovrebbe essere nella regione di 350 mGy.cm. Ciò porta a una dose CT cardiaca stimata di circa 9 mSv per scansione. Per fornire una stima superiore della dose che non si prevede venga superata, viene preso il 95° percentile più il 20%. Questo dà un DLP di 640mGycm che corrisponde a una dose efficace di 16mSv. Queste stime delle dosi efficaci si basano su un audit della dose precedente (DLP) di 30 scansioni CTCA eseguite su pazienti adulti tra il 02/03/2017 e il 20/03/2017 sullo scanner Siemens Force presso l'ospedale St Thomas utilizzando il "CaScore Turbo Flash ' o il protocollo 'Coronaries Prospective'. La dose totale del protocollo di ricerca (TRPD) per questo studio è fissata a 16 mSv, il tutto dovuto alla procedura di ricerca per immagini CTCA, ovvero in aggiunta alle cure standard. Si noti che alcuni pazienti coinvolti in questo studio potrebbero sottoporsi ad altre procedure che comportano radiazioni come parte della loro cura standard. Questi sono difficili da caratterizzare completamente e non sono inclusi in questo calcolo della dose. Il rischio totale espresso come detrimento totale (incidenza del cancro ponderata per letalità e compromissione della vita e probabilità su due generazioni successive di grave malattia ereditaria) è stimato a circa 1 su 1100 per la dose completa di TRPD. Il valore TRPD corrisponde a circa 7 anni di esposizione alle radiazioni di fondo naturale, dove la radiazione di fondo naturale media pro capite è di 2,2 mSv nel Regno Unito.

   6. Valutazione della sicurezza

   Un evento avverso grave è qualsiasi evento medico sfavorevole che:

   • Risultati in morte;
   • È in pericolo di vita;
   • Richiede il ricovero ospedaliero o il prolungamento del ricovero esistente;
   • Provoca invalidità/incapacità persistente o significativa; O
   • Altri eventi medici importanti. 6.1 Segnalazione etica Un evento avverso grave (SAE) verificatosi a un partecipante dovrebbe essere segnalato al REC che ha espresso un parere favorevole sullo studio laddove, secondo l'opinione del ricercatore capo, l'evento fosse: "correlato" - ovvero, derivato dalla somministrazione di qualsiasi procedura di ricerca; e 'imprevisto', ovvero il tipo di evento non è elencato nel protocollo come occorrenza prevista. Le segnalazioni di SAE correlati e imprevisti dovrebbero essere presentate entro 15 giorni dal momento in cui il ricercatore capo è venuto a conoscenza dell'evento, utilizzando il rapporto NRES del modulo di evento avverso grave.

   Tutti gli eventi avversi correlati che comportano il ritiro di un paziente dallo studio o che sono presenti alla fine dello studio devono essere seguiti fino a quando non si verifica una risoluzione soddisfacente. Un paziente può anche ritirarsi volontariamente dal trattamento a causa di ciò che percepisce come un evento avverso intollerabile. Se uno di questi si verifica, il paziente verrebbe sottoposto a una valutazione di fine studio e riceverà cure adeguate sotto controllo medico fino alla cessazione dei sintomi o alla stabilizzazione della condizione.

   7. Comitato direttivo dello studio Il gruppo direttivo dello studio si riunirà in momenti fissi durante lo studio e includerà rappresentanti dei pazienti.

   Le funzioni del Comitato etico e di monitoraggio dei dati (DMEC) saranno integrate nel Comitato direttivo dello studio. Il Comitato Direttivo dello Studio avrà accesso a dati comparativi non ciechi. Il comitato monitorerà i metodi di raccolta dei dati e formulerà raccomandazioni in merito all'esistenza di ragioni etiche o di sicurezza per cui lo studio non dovrebbe continuare.