Ensaio de TC Cardíaca em Pacientes Torácicos Agudos com Troponina Cardíaca Inicial de Alta Sensibilidade de Nível Intermediário (PROTECCT)

1. Antecedentes A doença arterial coronariana (DAC) continua sendo a causa mais comum de mortalidade no mundo, de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS). A dor torácica é responsável por uma carga significativa de saúde, representando aproximadamente 700.000 visitas anuais ao departamento de emergência na Inglaterra e no País de Gales [1]. Pacientes com dor torácica aguda (ACP) de possível origem cardíaca respondem por aproximadamente 17% de todas as consultas de pronto-socorro (SU), mas menos de 10% dessas são eventualmente diagnosticadas com infarto agudo do miocárdio (IAM).

Portanto, um meio de avaliar esses pacientes no pronto-socorro de maneira eficiente, garantindo alta sensibilidade e especificidade, é de suma importância. Biomarcadores cardíacos, por ex. Troponina cardíaca (cTn) I ou T juntamente com eletrocardiograma (ECG) continuam a ser a pedra angular na avaliação de pacientes com suspeita de síndrome coronariana aguda (SCA).

1.1 Desempenho de troponinas cardíacas de alta sensibilidade Os ensaios de troponina cardíaca de alta sensibilidade (hs-cTn) permitem a medição de cTn em concentrações não detectadas com os ensaios convencionais de cTn da geração anterior. Em setembro de 2015, os ensaios de hs-cTn foram adotados nas diretrizes da European Society of Cardiology (ESC) para o tratamento de pacientes com síndrome coronariana aguda (SCA) sem elevação persistente do segmento ST. Os algoritmos propostos defendem uma única hs-cTn na apresentação de DE ou medições repetidas após 1 ou 2 horas, permitindo assim uma "inclusão" e "exclusão" mais rápida do IAM em comparação com os ensaios convencionais de cTn. Os valores de corte para os diferentes ensaios de hs-cTn são específicos do ensaio [2].

O desempenho desses algoritmos (envolvendo hs-cTn) foi avaliado em vários estudos. Um estudo multicêntrico prospectivo de Gimenez et al procurou descartar IAM usando níveis indetectáveis ​​de hs-cTn (I e T) na apresentação. Com hs-cTnT, IAM foi descartado em 26,5% dos casos com valor preditivo negativo (VPN) de 98,6%. Entre três ensaios diferentes de hs-cTnI estudados, o VPN variou de 98,8% a 100%. Nenhum paciente com níveis indetectáveis ​​de hs-cTnT morreu durante os primeiros 30 dias e apenas 0,4% havia morrido (2 pacientes não devido a IAM) em 24 meses de seguimento. Entre os três ensaios de hsc-TnI, a mortalidade em 24 meses variou de 0 a 2,4%, com apenas uma morte por IAM (ocorrida nos primeiros 30 dias) [3].

Embora a estratificação de risco mais rápida com esses algoritmos (na primeira amostra de hs-cTn) ajude a reduzir o tempo para descartar ou descartar o IAM, resta, no entanto, (entre o "rule-in" e o "rule -out") uma categoria intermediária de "zona observacional" de pacientes, que requerem um teste seriado de troponina em 1 hora para posterior estratificação de risco. Dados piloto recentes de Marjot et al mostraram que, após o teste inicial de hs-cTnT na apresentação, há uma proporção significativa de pacientes (54%) que precisariam de mais testes de troponina após 1 hora, pois foram estratificados na zona de observação no teste inicial de troponina. Apesar da troponina repetida obrigatória em 1 hora, Marjot et al também mostraram que, na prática do mundo real, o tempo médio para repetir a troponina ainda era de 2,9 horas e que, após treinamento e implementação do algoritmo por 3 meses, mais de 65% dos pacientes ainda apresentavam sua troponina tomada pelo menos 90 minutos após a primeira [4]. Da mesma forma, em um subestudo do estudo ROMICAT II, ​​Ferencik et al também descobriram que 86,9% dos pacientes tinham níveis intermediários de hs-cTn no teste inicial e a adição de um segundo ou terceiro nível de hs-cTn não melhorou o risco estratificação [5]. Um estudo envolvendo hs-cTnI (em um algoritmo de 2 horas) por Lindahl et al mostrou que 47,1% permaneceram na zona de observação na troponina inicial. Após uma repetição da troponina 2 horas depois, 25,5% dos pacientes permaneceram na zona de observação [6]. Isso representa uma oportunidade para um possível meio alternativo de avaliar ainda mais a coorte de zona observacional inicial de pacientes de maneira mais eficiente.

Além disso, vários estudos também mostraram que, mesmo após a repetição da troponina seriada de 1 hora, uma proporção significativa de pacientes permanece na categoria intermediária de "zona de observação" e isso está associado a riscos de mortalidade e eventos cardíacos adversos. As sugestões para o manejo adicional desses pacientes não são padronizadas e são guiadas por possíveis repetições adicionais de troponina e/ou imagens cardíacas invasivas ou não invasivas [2]. Em um estudo multicêntrico internacional prospectivo, Mueller et al descobriram que 22,5% dos pacientes permaneceram na zona observacional e a mortalidade cumulativa para esta coorte foi de 0,7% em 30 dias, mas aumentou substancialmente para 9,6% em 365 dias [7]. Da mesma forma, Reichlin et al descobriram que 24,1% dos pacientes estavam na zona de observação. Nesta coorte, a prevalência de infarto agudo do miocárdio foi de 18,6% e a mortalidade cumulativa foi de 1,6% em 30 dias, subindo para 16,5% em 2 anos de seguimento [8]. Mokhtari et al avaliaram eventos cardíacos adversos maiores (MACE) em 30 dias em um estudo observacional onde o algoritmo hs-cTnT de 1 hora suplementado pelo histórico do paciente e ECG ("algoritmo estendido") foi comparado com um algoritmo usando hs-cTnT sozinho ( algoritmo da troponina). Apesar da adição do histórico do paciente e do ECG, a proporção de pacientes que permaneceram na zona de observação não foi significativamente diferente entre os dois algoritmos e foi da ordem de 25-27%. No algoritmo estendido, a taxa de eventos MACE de 30 dias, incluindo angina instável, foi de 10,1% na coorte de zona observacional [9]. Um estudo de Jaeger et al mostrou que 33% dos pacientes ainda permaneceram na zona de observação e que a mortalidade cumulativa foi de 0,6% em 30 dias e 3,55 em 360 dias [10]. Esses estudos demonstram apropriadamente a presença de uma coorte significativa de pacientes que permanecem na zona de observação, apesar do segundo teste de troponina. Assim, novamente, há uma necessidade premente de esclarecer a estratificação de risco e o manejo clínico adicional para reduzir a proporção de pacientes na zona de observação.

1.2 Possível papel da angiografia coronariana por tomografia computadorizada O uso da angiografia coronariana por tomografia computadorizada (CTCA) em pacientes com dor torácica aguda tem se mostrado seguro [11], com alta sensibilidade e valor preditivo negativo para doença arterial coronariana [12-15] e custo-efetivo com diminuição do tempo para diagnóstico e alta precoce do ED [11, 16]. O achado de doença arterial coronariana na CTCA demonstrou predizer o prognóstico, com MACE significativamente pior para pacientes com estenoses > 50%, em comparação com aqueles com < 50% [17-19]. Historicamente, 10% dos pacientes com infarto do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST (NSTEMI) na análise convencional de troponina apresentavam artérias coronárias desobstruídas (<50% de estenose) na angiografia coronária invasiva. Posteriormente, foi demonstrado que aproximadamente 10% destes têm evidência real de infarto subendocárdico quando investigados por ressonância magnética cardíaca (RMC) com realce tardio de gadolínio [20]. Portanto, na era dos testes de troponina de alta sensibilidade, a porcentagem de pacientes com evidência real de infarto seria ainda menor no grupo controlado. Portanto, em nosso caminho clínico de pesquisa proposto (detalhado na seção Detalhes experimentais e desenho da investigação proposta), os investigadores selecionaram o valor conservador de <25% de estenose para descartar IAM.

Muito poucos estudos examinaram o possível papel da CTCA na era das hs-cTn. Um subestudo do estudo ROMICAT II de Ferencik et al mostrou que a CTCA, com avaliação de placa avançada e hs-cTn, diminuiu significativamente a proporção de pacientes classificados na categoria intermediária na hs-cTn inicial de 43,8% para 24,4% quando comparado com troponina de liberação lenta convencional e avaliação CTCA tradicional (com base apenas na estenose luminal). No entanto, desvantagens significativas do estudo incluíram o desenho observacional e o tempo ilimitado para a interpretação da TC. [5].

O estudo prospectivo randomizado BEACON comparou o uso de CTCA além de hs-cTn com uma estratégia de manejo convencional envolvendo hs-cTn isoladamente. Os autores concluíram que a estratégia complementada com CTCA não atendeu ao objetivo primário de identificar mais pacientes com DAC significativa que requerem revascularização. O uso de CTCA também não reduziu a permanência hospitalar nem permitiu alta mais direta do ED, apesar de 42% dos pacientes não apresentarem DAC identificável e testes seriados de troponina serem realizados em 3-6 horas. Os principais benefícios da CTCA incluíram custos médicos diretos significativamente mais baixos e menos testes ambulatoriais. No entanto, a duração da internação hospitalar não foi o desfecho primário e os critérios de exclusão não incluíram um limite inferior especificado para hs-cTn para descartar IAM e apenas pacientes sem doença coronariana foram considerados adequados para alta de emergência [21]. Dadas as desvantagens desses estudos, há uma necessidade premente de comparar o desempenho de uma estratégia de manejo envolvendo hs-cTn suplementada por CTCA de forma direta, prospectiva e randomizada, com padrão de tratamento usual envolvendo apenas hs-cTn em série, na coorte de pacientes com dor torácica aguda considerados na zona observacional intermediária de acordo com o resultado inicial de hs-cTn.

2. Objetivos e desenho do estudo 2.1 Objetivo do estudo Em pacientes com ACP que requerem testes seriados de hs-cTn, realizar uma comparação direta de uma estratégia de manejo envolvendo seriados hs-cTn suplementados por CTCA versus o padrão convencional de manejo de cuidados guiado apenas pela segunda hs-cTn em série em um estudo prospectivo randomizado. De acordo com o conhecimento do autor, este estudo fornecerá os primeiros dados prospectivos e randomizados relativos ao tempo de permanência hospitalar como desfecho primário no uso de CTCA nesta coorte de ACP (com uma categoria de zona observacional intermediária) nos resultados iniciais de hs-cTn apresentando-se ao ED em um hospital terciário (ver Estudo 1 abaixo).

Também fornecerá mais dados sobre a influência dos diagnósticos CTCA tradicionais e mais avançados (por exemplo, avaliação tradicional de estenose por TC, caracterização avançada de placas) na tomada de decisões clínicas, incremental àquela fornecida apenas por cuidados baseados em hs-cTn em pacientes com dor torácica aguda (ver Estudo 2 abaixo).

2.2 Hipótese original O uso de CTCA levará a melhorias no tempo de internação e estratificação de risco e manejo clínico de pacientes na categoria de zona intermediária/observacional na hs-cTn inicial quando comparado com o padrão de tratamento envolvendo apenas hs-cTn serial.

2.3 Detalhes Experimentais e Desenho da Investigação Proposta

O trabalho proposto está dividido em dois estudos clínicos:

Estudo 1: Estudo prospectivo, randomizado, de centro único para comparar a duração da internação hospitalar, o manejo clínico do paciente e os resultados entre o padrão de atendimento complementado por CTCA versus o padrão de atendimento isolado, em pacientes com ACP encontrados na categoria de zona observacional intermediária na hs inicial -cTn em ambiente hospitalar agudo.

O horário de recrutamento será das 8h às 16h, de segunda a sexta-feira (inclusive). Se recrutados, os pacientes serão randomizados para (Braço A): passar por CTCA precoce juntamente com uma segunda hs-cTnT seriada; ou (Braço B): submeter-se ao tratamento padrão envolvendo apenas hs-cTnT serial. Os pacientes em ambos os braços serão autorizados a fazer CTCA. No entanto, o Braço B (braço de tratamento padrão) será cego para os achados da CTCA e terá gerenciamento clínico baseado no padrão de atendimento de acordo com a série hs-cTn. Os dados CTCA no Braço B serão usados ​​para o Estudo 2 (ver abaixo).

Braço A: A avaliação CTCA será realizada no Braço A, enquanto o paciente normalmente estaria esperando para ter sua série repetida de hs-cTn ou aguardando o resultado do exame de sangue.

Pacientes com estenose <25% na CTCA terão IAM descartado e podem ser considerados para alta ou razões alternativas para sua apresentação clínica podem ser investigadas. Os resultados desses exames de CTCA serão disponibilizados para a equipe de atendimento clínico dos pacientes e as decisões de gerenciamento adicionais serão deixadas a seu critério.

Braço B: Os pacientes neste braço serão tratados de acordo com o padrão de atendimento, que inclui testes seriados de hs-cTn. Esses pacientes também serão submetidos à CTCA, mas a avaliação da CTCA não fará parte do manejo clínico dos pacientes, pois os médicos não terão conhecimento dos achados da CTCA. Além disso, ao contrário do Braço A, a interpretação da imagem CTCA não ocorrerá no ambiente hospitalar agudo. Será realizado nos próximos dias. Todo o procedimento de CTCA será realizado depois que o paciente tiver feito sua hs-cTn e enquanto o paciente estiver esperando pelo resultado de hs-cTn (já que os investigadores não gostariam que a CTCA atrasasse os membros da equipe de fazer o exame de sangue) .

Estudo 2: Sub-análise do braço CTCA + biomarcadores (Braço B): A análise dos conjuntos de dados CTCA será realizada incluindo estenose luminal e caracterização de placas. Posteriormente, essas informações serão reveladas a um grupo seleto de médicos, que serão solicitados (em um ambiente virtual) a comentar sobre possíveis alterações em seus planos de gerenciamento clínico originais (baseados em hs-cTn) à luz das informações coletadas dos existentes conjuntos de dados CTCA. A partir dos dados de estenose CTCA existentes, os médicos de cardiologia serão solicitados a comentar sobre quaisquer alterações em seu plano de gerenciamento clínico se receberem as seguintes informações:

(i) hs-cTn + estenose CTCA (ii) estenose CTCA + caracterização de placa CT (iii) Uma combinação dos anteriores. Os investigadores também farão uma comparação entre esses planos de ação virtuais e o curso de ação real entre pacientes submetidos a angiografia coronária invasiva +/- avaliação invasiva de FFR como parte de seus cuidados de rotina.

Caracterização da placa por TC O IAM resulta de trombose súbita do lúmen coronário, que pode ocorrer a partir de qualquer uma das três lesões patológicas subjacentes: ruptura da placa, erosão da placa e nódulos calcificados. A ruptura da placa representa a maioria das patologias subjacentes ao IAM e a lesão coronária precursora é conhecida como fibroateroma de capa fina (FCF). Estes tendem a ser compostos por um grande núcleo necrótico rico em lipídios, capa fibrosa fina e intacta, cálcio irregular, inflamação devido à infiltração de macrófagos e algumas células musculares lisas [24].

As características morfológicas de alto risco de TCFA que podem ser identificadas na avaliação da placa CTCA incluem: (a) sinal do anel de guardanapo (b) remodelação positiva (c) calcificação irregular e (d) baixa atenuação.

2.6 Estatísticas do estudo Os investigadores primeiro inspecionarão a normalidade da distribuição da variável de resultado. Se parecer que a distribuição não é normal conforme o esperado, os investigadores usarão testes não paramétricos (teste U de Mann-Whitney); as diferenças entre os grupos serão construídas usando 10.000 simulações bootstrap sobre a diferença nas medianas e derivarão os intervalos de confiança associados e os valores-p. Se houver algum desequilíbrio significativo em qualquer covariável entre os dois grupos, os investigadores também realizarão análise de regressão quantil (especificamente mediana) sobre a diferença entre o tempo médio de permanência entre os dois grupos, ajustados para essa(s) covariável(is) . Para estimar os erros padrão para a diferença nas medianas, serão realizadas 10.000 simulações bootstrap dessa regressão quantílica. Se houver algum desequilíbrio significativo, a análise ajustada será considerada a análise principal, caso contrário, a análise univariada será considerada a análise principal. Se os dados forem normalmente distribuídos, serão usadas técnicas de regressão padrão.

2.7 Custo e análise econômica As análises de custo e custo-efetividade avaliarão se a adição de CTCA dentro do ambiente de emergência à via clínica convencional sem imagens agudas produzirá quaisquer alterações em termos de custos totais e/ou análises de custo-efetividade. Para fins dos objetivos secundários de análises de custo e avaliações econômicas (consistentes com resultados secundários), a qualidade de vida e os sintomas serão medidos usando o questionário EQ-5D-5L na linha de base após o episódio de disfunção erétil e, em seguida, mensalmente durante os primeiros três meses e três meses depois. Todos os custos relevantes do ponto de vista do NHS e dos Serviços Pessoais serão considerados usando uma estratégia de custos de cima para baixo (consistente com os dados financeiros do GSTFT). A relação custo-eficácia será estimada em termos de custo incremental por ano de vida ajustado pela qualidade (QALY) comparando ambas as vias clínicas (com e sem o uso de CTCA em situação aguda). Esta relação será calculada usando a área sob a curva para utilidade de saúde usando o EQ-5D-5L e custos de serviços de saúde até um ano. As análises de sensibilidade explorarão o impacto potencial de grandes eventos adversos sobre os custos de vida e QALYs, bem como a adoção de uma perspectiva social. Os modelos publicados existentes constituirão a base para a modelagem de longo prazo de ambas as vias clínicas. Os QALYs vitalícios e os custos dos pacientes sobreviventes serão estimados a partir de fontes publicadas de expectativa de vida, custos anuais e utilitários anuais correspondentes. Hipotetiza-se que os pacientes nos quais a doença arterial coronariana é identificada, irão aderir melhor às estratégias que incluem prevenção primária e secundária. Isso significa que o uso precoce da CTCA pode trazer benefícios tanto no curto quanto no médio e longo prazo.

2.8 Linha do tempo Em nossa auditoria interna, os pacientes que apresentaram dor torácica aguda no pronto-socorro no GSTFT e foram encontrados em uma zona cinza intermediária na análise inicial de troponina e que necessitaram de uma segunda troponina totalizaram 26 pacientes por semana. Como os investigadores pretendem recrutar pacientes de segunda a sexta-feira, das 8h às 16h, prevê-se que seja possível recrutar 5 pacientes por semana no total. Dada a meta de 250 pacientes no estudo, o recrutamento provavelmente levará aproximadamente 52 semanas para ser alcançado.

Procedimentos de Acompanhamento Os pacientes serão acompanhados em 1, 2, 3, 6, 9 e 12 meses após a visita hospitalar, para capturar todos os custos e resultados relevantes.

Estima-se que 30% dos participantes inscritos no estudo podem perder o acompanhamento.

Coleta de dados Dados gerais e específicos do estudo Os dados serão coletados pela equipe de pesquisa a partir dos registros do NHS coletados rotineiramente e incluirão várias categorias, como: dados demográficos basais, comorbidades, resultados de ECG, diagnósticos de admissão e alta, cardiologia e outras investigações relevantes ou intervenções, hospitalizações repetidas e eventos adversos.

Questionários do paciente Os pacientes receberão uma ligação (em 1, 2, 3, 6, 9 e 12 meses) para coletar informações importantes sobre o uso de recursos, qualidade de vida e satisfação do paciente. Durante este contacto, os participantes serão questionados: i) sobre a presença e grau de dor/desconforto, o seu nível de preocupação e satisfação do paciente através de uma escala de 0-10; ii) questionário EQ-5D-5L, com cinco questões; iii ) uso de recursos da TAN, devido ao episódio de PAC do participante; e iv) presença de algum Evento Cardíaco Adverso Maior (ECAM). Essas informações acima serão necessárias para atingir os objetivos secundários do estudo.

3. Procedimentos e achados da CTCA 3.1 Procedimento da CTCA O exame da CTCA será realizado em uma nova geração de um tomógrafo multidetector de fonte dupla.

Os investigadores tentarão garantir imagens de CTCA ideais, tentando minimizar o artefato de movimento da parede torácica e coronária, reduzindo a frequência cardíaca para menos de 63 batimentos por minuto (bpm) e fazendo com que os pacientes prendam a respiração por 10 a 12 segundos. Se a frequência cardíaca estiver acima de 63 bpm e a pressão arterial sistólica (PA) estiver acima de 100 mmHg, betabloqueadores intravenosos serão administrados para atingir a frequência cardíaca alvo. Para otimizar ainda mais as imagens coronárias, será administrado gliceril trinitrato (GTN) sublingual se a PA sistólica estiver acima de 90 mmHg. A função renal pré-CTCA estará disponível a partir de amostras de sangue de rotina que são coletadas como parte do tratamento padrão de pacientes que se apresentam ao pronto-socorro com dor torácica aguda. Pacientes do sexo feminino em idade fértil serão examinadas quanto à possibilidade de gravidez de acordo com os protocolos locais de radiologia de Guy e St. Thomas.

3.2 Interpretação e Relatórios de Imagens CTCA

A CTCA será interpretada e relatada por um radiologista ou cardiologista experiente com certificação mínima de Nível II em angiografia por TC cardíaca. Os angiogramas serão relatados usando o modelo padrão de 15 segmentos [22]. Uma estenose será graduada em gravidade de acordo com a seguinte classificação [23]:

1. Mínimo: 0-24%
2. Leve: 25-49%
3. Moderado: 50-70%
4. Grave: >70%

5. Oclusão total: 100% Conforme discutido anteriormente, pacientes com estenose <25% terão IAM descartado.

   3.3 Resultados da CTCA Para o braço A, a interpretação e o relatório da imagem da CTCA serão realizados o mais cedo possível no ambiente hospitalar agudo, enquanto o paciente estiver internado. Os resultados serão disponibilizados para a equipe de atendimento clínico dos pacientes e as decisões de gerenciamento adicionais serão deixadas a seu critério.

   Os pacientes no braço B também terão CTCA realizado, mas a avaliação CTCA não fará parte do manejo clínico dos pacientes, pois este braço será cego para os achados da CTCA. Além disso, ao contrário do Braço A, a interpretação da CTCA seguida de relatório não ocorrerá no ambiente hospitalar agudo. Se for constatado que a CTCA tem DAC significativa de alto risco, por ex. > 50% de estenose no tronco da artéria coronária esquerda (LM) e/ou > 50% de estenose na artéria coronária descendente anterior esquerda (DA) proximal, serão desvendados e mantidos em um registro separado. Seus resultados serão discutidos com a equipe de atendimento do hospital e, se necessário, um encaminhamento ambulatorial de urgência para cardiologia será feito para permitir o manejo clínico posterior.

   3.4 Achados incidentais de CTCA Estudos agrupados mostram: (i) um achado incidental extracardíaco em 44% dos pacientes submetidos a CTCA; e (ii) o diagnóstico de achado maior em 16% dos exames de CTCA [25]. Achados incidentais na CTCA serão documentados no relatório da CTCA. No caso do Braço A (Estudo 1), a equipe de atendimento clínico será informada do achado por meio do relatório. No Braço B, quaisquer achados clinicamente significativos, por ex. cânceres e/ou doença arterial coronariana prognóstica significativa serão notificados como um alerta de radiologia para a equipe de atendimento clínico e para o clínico geral do paciente.

   4. Tamanho da Amostra, Seleção e Retirada de Indivíduos 4.1 Tamanho da Amostra Os tempos de espera geralmente exibem uma distribuição assimétrica e, portanto, o cálculo do tamanho da amostra foi baseado na diferença no tempo médio de espera.

   Para estimar o tamanho da amostra necessária para observar uma redução de uma hora no tempo médio de internação, as técnicas normais baseadas em estimativas de desvio padrão não são válidas. Os investigadores, portanto, usaram uma amostra aleatória de 49 pacientes submetidos à via atual como a 'população' de controle e criaram uma 'população' de tratamento equivalente multiplicando os tempos de espera dos 49 pacientes amostrados por uma constante tal que a mediana foi reduzida em um hora; esta constante foi encontrada em 0,799.

   Para um determinado tamanho de amostra n, 10.000 simulações de Monte Carlo foram realizadas amostrando n pacientes com reposição de cada um dos dois grupos, e o valor p de um teste Mann-Whitney U foi calculado para cada simulação. A proporção dessas 10.000 simulações com um valor p abaixo de 0,05 foi registrada como o poder para esse tamanho de amostra n. O tamanho da amostra foi variado até um poder de 0,8 ser obtido, e foi encontrado um total de 250 pacientes (125 pacientes em cada braço do estudo).

   Prevê-se que o abandono do paciente seja mínimo, pois todos os pacientes, por definição do desfecho primário, ficarão no hospital durante a internação e, portanto, o tempo de internação será registrado.

   5. Procedimentos do estudo 5.1 Procedimentos de triagem Os pacientes com suspeita de SCA elegíveis para o estudo entrarão no GSTFT por meio do pronto-socorro do St Thomas' Hospital. Se o ECG inicial não mostrar alterações isquêmicas e o resultado inicial de hs-cTn não puder descartar ou descartar IAM, o paciente será identificado como um potencial recruta para o estudo pela equipe de atendimento clínico.

   Um registro de triagem será mantido pelo local e mantido no Arquivo do Local do Investigador. Isso registrará todos os pacientes potencialmente elegíveis abordados sobre o estudo e os motivos pelos quais eles não foram registrados no estudo, se for o caso.

   5.2 Participantes com consentimento Uma vez que um participante em potencial seja identificado pela equipe clínica, e se o paciente atender aos critérios de inclusão (e nenhum dos critérios de exclusão), um membro treinado da equipe de pesquisa obterá o consentimento informado assinado pelo paciente.

   Este procedimento será apoiado por uma folha de informações do paciente que explica adequadamente os objetivos, métodos, benefícios antecipados e riscos potenciais do estudo.

   Prevê-se que o processo de consentimento não levará mais de 15 minutos. Será explicado ao paciente que é seu direito pedir para ser retirado do estudo a qualquer momento.

   O consentimento informado por escrito sobre a versão atual aprovada do formulário de consentimento para o estudo será obtido antes da realização de qualquer procedimento específico do estudo, e uma cópia será dada ao paciente e mantida nas anotações médicas do paciente. O processo de discussão e consentimento será documentado nas anotações do paciente.

   A capacidade do paciente será avaliada por equipe clínica/de pesquisa treinada e delegada que tenha concluído o treinamento específico do estudo e tenha recebido esta responsabilidade do Investigador Principal (PI).

   A equipe de pesquisa é responsável por:

   • Avaliar a capacidade do paciente para fornecer consentimento informado.
   • Verificar se a versão atual aprovada da folha de informações e do formulário de consentimento é usada.
   • Verificar se as informações no formulário de consentimento estão completas e legíveis e se o paciente completou/rubrica todas as seções relevantes e assinou e datou o formulário.
   • Verificar se um membro apropriado da equipe assinou e datou o formulário de consentimento para confirmar que forneceu informações ao paciente.
   • Verificar se um membro apropriado da equipe fez entradas datadas nas anotações médicas do paciente relacionadas ao processo de consentimento informado (ou seja, informação dada, consentimento assinado, etc.).

   • Segue cadastro:

     • Adicionar o número do estudo do paciente a todas as cópias do formulário de consentimento, que deve ser arquivado nas anotações médicas do paciente e no arquivo do local do investigador.
     • Dar ao paciente uma cópia do formulário de consentimento assinado e da folha de informações do paciente.
   • Respeitar o direito do paciente de se recusar a participar do estudo sem justificativa, pois todos os pacientes são livres para desistir a qualquer momento.

   5.3 Procedimentos de randomização Assim que os pacientes consentirem em participar do estudo, eles serão randomizados para o grupo de intervenção (ou seja, com CTCA) ou o grupo de controle (ou seja, padrão de tratamento baseado em hs-cTn) em uma proporção de 1:1.

   A randomização será realizada por meio do uso do método de randomização de bloco de envelope selado opaco. Tanto a lista de randomização de blocos quanto os envelopes lacrados serão produzidos pelo estatístico. Cada bloco conterá 5 envelopes, o que se traduziria em 50 blocos. 25 blocos conterão 3 envelopes para o braço A e 2 envelopes para o braço B. Os 25 blocos restantes conterão 3 envelopes para o braço B e 2 envelopes para o braço A. Cada bloco também será organizado aleatoriamente. Os envelopes/blocos opacos selados usados ​​para atribuir pacientes a qualquer um dos braços serão preparados por um indivíduo externo ao estudo. O recrutador não será capaz de identificar para qual braço um participante em potencial será randomizado até receber o consentimento informado assinado pelo participante em potencial.

   Uma vez randomizado para o estudo, o paciente receberá um número de estudo. Isso será documentado no registro de inscrição.

   5.4 Avaliação de radiação O estudo proposto inclui apenas uma varredura por paciente cobrindo aproximadamente a anatomia cardíaca desde o nível da raiz aórtica/artérias pulmonares até abaixo da borda inferior do coração. O protocolo de tomografia computadorizada usará gating de ECG prospectivo padrão. Se necessário, serão administrados betabloqueadores intravenosos para atingir a frequência cardíaca alvo (abaixo de 63 batimentos por minuto). Se por razões clínicas (p. frequência cardíaca elevada apesar do uso de betabloqueadores orais e/ou intravenosos) não for possível usar o protocolo prospectivo de tomografia computadorizada, o paciente não será submetido ao exame de tomografia computadorizada e, portanto, não fará parte do estudo. Espera-se que o Dose-Length Product (DLP) típico para a tomografia computadorizada prospectiva esteja na região de 350 mGy.cm. Isso leva a uma dose estimada de TC cardíaca de aproximadamente 9mSv por varredura. Para fornecer uma estimativa superior da dose que não deve ser excedida, o percentil 95 mais 20% é considerado. Isso dá um DLP de 640mGycm que corresponde a uma dose efetiva de 16mSv. Essas estimativas de doses efetivas são baseadas em uma auditoria de dose anterior (DLP) de 30 tomografias computadorizadas realizadas em pacientes adultos entre 02/03/2017 e 20/03/2017 no scanner Siemens Force no Hospital St Thomas usando o 'CaScore Turbo Flash ' ou o protocolo 'Coronaries Prospective'. A dose total do protocolo de pesquisa (TRPD) para este estudo é definida em 16mSv, tudo devido ao procedimento de pesquisa de imagem da CTCA, ou seja, adicional ao tratamento padrão. Observa-se que alguns pacientes envolvidos neste estudo podem passar por outros procedimentos envolvendo radiação como parte de seus cuidados padrão. Estes são difíceis de caracterizar completamente e não estão incluídos neste cálculo de dose. O risco total expresso como o prejuízo total (incidência de câncer ponderada por letalidade e comprometimento da vida e a probabilidade de duas gerações sucessivas de doença hereditária grave) é estimado em aproximadamente 1 em 1100 para a dose completa de TRPD. O valor TRPD corresponde a aproximadamente 7 anos de exposição natural à radiação de fundo, onde a média de radiação natural per capita é de 2,2 mSv no Reino Unido.

   6. Avaliação de Segurança

   Um evento adverso grave é qualquer ocorrência médica desfavorável que:

   • Resulta em morte;
   • É uma ameaça à vida;
   • Requer internação hospitalar ou prolongamento de hospitalização existente;
   • Resulta em deficiência/incapacidade persistente ou significativa; ou
   • Outros eventos médicos importantes. 6.1 Relato de ética Um evento adverso grave (SAE) ocorrido com o participante seria relatado ao REC que deu uma opinião favorável do estudo onde, na opinião do Investigador Chefe, o evento foi: 'relacionado' - ou seja, resultou da administração de qualquer um dos procedimentos de pesquisa; e 'inesperado' - ou seja, o tipo de evento não está listado no protocolo como uma ocorrência esperada. Os relatórios de SAEs relacionados e inesperados seriam enviados dentro de 15 dias após o investigador principal tomar conhecimento do evento, usando o relatório NRES do formulário de evento adverso grave.

   Todos os EAs relacionados que resultam na retirada de um paciente do estudo ou estão presentes no final do estudo devem ser acompanhados até que ocorra uma resolução satisfatória. Um paciente também pode retirar-se voluntariamente do tratamento devido ao que ele ou ela percebe como um EA intolerável. Se qualquer um desses ocorrer, o paciente passará por uma avaliação de final de estudo e receberá os cuidados adequados sob supervisão médica até que os sintomas cessem ou a condição se torne estável.

   7. Comitê Diretivo do Estudo O Grupo Diretivo do Estudo se reunirá em pontos fixos durante o estudo e incluirá representantes dos pacientes.

   As funções do Comitê de Ética e Monitoramento de Dados (DMEC) serão incorporadas ao Comitê Diretor do Estudo. O Comitê Diretor do Estudo terá acesso a dados comparativos não cegos. O comitê monitorará os métodos de coleta de dados e fará recomendações sobre se existem razões éticas ou de segurança pelas quais o estudo não deve continuar.