Utprøving av hjerte-CT hos akutte brystpasienter med middels nivå initialt høysensitiv hjertetroponin (PROTECCT)

1. Bakgrunn Koronararteriesykdom (CAD) er fortsatt den vanligste dødsårsaken i verden ifølge Verdens helseorganisasjon (WHO). Brystsmerter utgjør en betydelig helsebyrde som representerer omtrent 700 000 årlige besøk til akuttmottaket i England og Wales [1]. Pasienter med akutte brystsmerter (ACP) av mulig hjerteopprinnelse står for omtrent 17 % av alle akuttmottak (ED), men mindre enn 10 % av disse får etter hvert diagnosen akutt hjerteinfarkt (AMI).

Derfor er et middel for å evaluere disse pasientene i akuttmottaket på en effektiv måte, samtidig som man sikrer høy sensitivitet og spesifisitet, av største betydning. Hjertebiomarkører f.eks. hjerte Troponin (cTn) I eller T sammen med elektrokardiogram (EKG) forblir hjørnesteinen i evalueringen av pasienter med mistanke om akutt koronarsyndrom (ACS).

1.1 Ytelse av høysensitive hjertetroponiner Høysensitive hjertetroponin (hs-cTn)-analyser muliggjør måling av cTn ved konsentrasjoner som ikke er påvist med tidligere generasjons konvensjonelle cTn-analyser. I september 2015 ble hs-cTn-analyser tatt i bruk i European Society of Cardiology (ESC) retningslinjer for håndtering av pasienter med akutt koronarsyndrom (ACS) uten vedvarende ST-stigning. De foreslåtte algoritmene tar til orde for enten en enkelt hs-cTn ved ED-presentasjon eller gjentatte målinger etter 1 eller 2 timer, og muliggjør dermed en raskere "rule-in" og "rule out" av AMI sammenlignet med konvensjonelle cTn-analyser. Cut-off-verdiene for de forskjellige hs-cTn-analysene er analysespesifikke [2].

Ytelsen til disse algoritmene (som involverer hs-cTn) har blitt evaluert i flere studier. En prospektiv multisenterstudie av Gimenez et al så på å utelukke AMI ved å bruke upåviselige nivåer av hs-cTn (I og T) ved presentasjonen. Med hs-cTnT ble AMI utelukket i 26,5 % av tilfellene med en negativ prediktiv verdi (NPV) på 98,6 %. Blant tre forskjellige hs-cTnI-analyser som ble studert, varierte NPV fra 98,8 % til 100 %. Ingen pasienter med upåviselige nivåer av hs-cTnT døde i løpet av de første 30 dagene og bare 0,4 % hadde dødd (2 pasienter som ikke skyldes AMI) ved 24 måneders oppfølging. Blant de tre hsc-TnI-analysene varierte dødeligheten etter 24 måneder fra 0 til 2,4 % med bare ett dødsfall på grunn av AMI (som skjedde i løpet av de første 30 dagene) [3].

Selv om den raskere risikostratifiseringen med disse algoritmene (på den første prøven av hs-cTn) bidrar til redusert tid til å styre inn eller utelukke AMI, gjenstår det imidlertid (mellom den første "regelen-in" og "regelen" -out"-kategorier) en mellomkategori "observasjonssone" av pasienter, som krever en seriell troponintest etter 1 time for ytterligere risikostratifisering. Nylige pilotdata fra Marjot et al har vist at det, etter innledende hs-cTnT-testing ved presentasjon, er en betydelig andel av pasientene (54%) som vil trenge ytterligere troponintesting etter 1 time da de ble stratifisert i observasjonssonen på første troponintest. Til tross for den pålagte gjentatte troponin etter 1 time, viste Marjot et al også at i praksis i den virkelige verden var gjennomsnittlig tid for å gjenta troponin fortsatt 2,9 timer, og at etter trening og implementering av algoritmen i 3 måneder, hadde over 65 % av pasientene fortsatt deres troponin tatt minst 90 minutter etter den første [4]. Tilsvarende fant Ferencik et al i en delstudie av ROMICAT II-studien at betydelige 86,9 % av pasientene hadde mellomliggende hs-cTn-nivåer ved innledende testing, og tillegg av et andre eller tredje hs-cTn-nivå forbedret ikke risikoen. stratifisering [5]. En studie som involverte hs-cTnI (i en 2-timers algoritme) av Lindahl et al, viste at 47,1 % forble i observasjonssonen på initial troponin. Etter en gjentatt troponin 2 timer senere forble 25,5 % av pasientene i observasjonssonen [6]. Dette gir en mulighet for en mulig alternativ måte å evaluere den innledende observasjonssone-kohorten av pasienter på en mer effektiv måte.

Videre har flere studier også vist at selv etter gjentatt seriell 1-times troponin, forblir en betydelig andel av pasientene i den mellomliggende kategorien "observasjonssone", og dette er assosiert med dødelighet og risiko for uønskede hjertehendelser. Forslag for videre behandling av disse pasientene er ikke standardisert og er styrt av mulig ytterligere gjentatt troponin og/eller invasiv eller ikke-invasiv hjerteavbildning [2]. I en prospektiv internasjonal multisenterstudie fant Mueller et al at 22,5 % av pasientene forble i observasjonssonen og kumulativ dødelighet for denne kohorten var 0,7 % etter 30 dager, men økte betydelig til 9,6 % etter 365 dager [7]. Tilsvarende fant Reichlin et al at 24,1 % av pasientene ble funnet å være i observasjonssonen. I denne kohorten var prevalensen av akutt MI 18,6 % og den kumulative dødeligheten var 1,6 % etter 30 dager, og steg til 16,5 % ved 2 års oppfølging [8]. Mokhtari et al evaluerte store uønskede hjertehendelser (MACE) etter 30 dager i en observasjonsstudie der 1-timers hs-cTnT-algoritmen supplert med pasienthistorie og EKG ("utvidet algoritme") ble sammenlignet med en algoritme som brukte hs-cTnT alene ( troponin-algoritme). Til tross for tillegg av pasienthistorie og EKG, var andelen pasienter som ble igjen i observasjonssonen ikke signifikant forskjellig mellom de to algoritmene og ble funnet å være i størrelsesorden 25-27 %. I den utvidede algoritmen var 30-dagers MACE-hendelsesraten inkludert ustabil angina 10,1 % i observasjonssone-kohorten [9]. En studie av Jaeger et al viste at 33 % av pasientene fortsatt forble i observasjonssonen og at den kumulative dødeligheten ble funnet å være 0,6 % etter 30 dager og 3,55 etter 360 dager [10]. Disse studiene viser treffende tilstedeværelsen av en betydelig gruppe pasienter som forblir i observasjonssonen til tross for andre troponintesting. Dermed er det igjen et presserende behov for å avklare risikostratifisering og videre klinisk håndtering for å redusere andelen pasienter i observasjonssonen.

1.2 Mulig rolle for computertomografi koronar angiografi Bruk av computertomografi koronar angiografi (CTCA) hos pasienter med akutte brystsmerter har vist seg å være trygg [11], med høy sensitivitet og negativ prediktiv verdi for koronarsykdom [12-15] og kostnadseffektiv med redusert tid til diagnose og tidligere utskrivning fra ED [11, 16]. Funnet av koronararteriesykdom på CTCA har vist seg å forutsi prognose, med signifikant dårligere MACE for pasienter med >50 % stenoser, sammenlignet med de med <50 % [17-19]. Historisk sett ble det funnet at 10 % av pasientene med klinisk ikke-ST-elevasjonsmyokardinfarkt (NSTEMI) på konvensjonell troponinanalyse hadde uobstruerte (<50 % stenose) koronararterier på invasiv koronar angiografi. Deretter har det blitt vist at omtrent 10 % av disse har faktiske bevis for subendokardinfarkt når de undersøkes på sen-gadolinium-forsterket hjerte-MR (CMR) [20]. Derfor, i en tid med høysensitive troponinanalyser, vil prosentandelen av pasienter med faktiske bevis på infarkt være enda mindre i den regjerte gruppen. I vår foreslåtte kliniske forskningsvei (detaljert i avsnittet Eksperimentelle detaljer og design av foreslått undersøkelse), har etterforskerne valgt den konservative verdien av <25 % stenose for å utelukke AMI.

Svært få studier har undersøkt den mulige rollen til CTCA i tiden med hs-cTn. En delstudie av ROMICAT II-studien av Ferencik et al, viste at CTCA, med avansert plakkvurdering og hs-cTn, signifikant reduserte andelen pasienter som hadde blitt klassifisert i mellomkategorien på initial hs-cTn fra 43,8 % til 24,4 % sammenlignet med konvensjonelt troponin med langsom frigjøring og tradisjonell CTCA-vurdering (basert på luminal stenose alene). Imidlertid inkluderte betydelige ulemper ved studien observasjonsdesignet og den ubegrensede tiden for CT-tolkning. [5].

Den prospektive randomiserte BEACON-studien sammenlignet bruken av CTCA i tillegg til hs-cTn med en konvensjonell styringsstrategi som involverer hs-cTn alene. Forfatterne konkluderte med at den CTCA-supplerte strategien ikke møtte det primære endepunktet med å identifisere flere pasienter med signifikant CAD som krever revaskularisering. Bruken av CTCA forkortet heller ikke sykehusoppholdet eller tillot mer direkte utskrivning fra ED, til tross for at 42 % av pasientene ikke hadde noen identifiserbar CAD og seriell troponintesting som ble utført etter 3-6 timer. De viktigste fordelene med CTCA inkluderte betydelig lavere direkte medisinske kostnader og mindre poliklinisk testing. Varighet av sykehusopphold var imidlertid ikke det primære endepunktet og eksklusjonskriteriene inkluderte ikke en spesifisert nedre grense for hs-cTn for å utelukke AMI, og kun pasienter uten koronarsykdom ble ansett for å være egnet for akuttutskrivning [21]. Gitt ulempene med disse studiene, er det et tvingende behov for å sammenligne ytelsen til en ledelsesstrategi som involverer hs-cTn supplert med CTCA på en direkte prospektiv randomisert måte, med vanlig standard for omsorg som involverer seriell hs-cTn alene, i kohorten av pasienter med akutte brystsmerter som anses å være i den mellomliggende observasjonssonen i henhold til det første hs-cTn-resultatet.

2. Studiemål og design 2.1 Målet med studien Hos pasienter med ACP som krever seriell hs-cTn-testing, å utføre en head-to-head sammenligning av en ledelsesstrategi som involverer seriell hs-cTn supplert med CTCA versus den konvensjonelle standarden for behandlingsbehandling guidet av seriell andre hs-cTn alene i en randomisert prospektiv studie. Så vidt forfatteren vet, vil denne studien gi de første prospektive og randomiserte dataene vedrørende sykehusoppholdstid som et primært resultat i bruken av CTCA på denne ACP-kohorten (med en mellomkategori for observasjonssone) på innledende hs-cTn-resultater presentasjon for ED på et tertiært sykehus (se studie 1 nedenfor).

Den vil også gi ytterligere data om påvirkningen av tradisjonell og mer avansert CTCA-diagnostikk (f. tradisjonell CT-stenosevurdering, avansert plakkkarakterisering) i klinisk beslutningstaking, inkrementell til den som gis av hs-cTn-basert behandling alene hos pasienter med akutte brystsmerter (se studie 2 nedenfor).

2.2 Opprinnelig hypotese Bruken av CTCA vil føre til forbedringer i sykehusoppholdstiden og risikostratifisering og klinisk håndtering av pasienter i kategorien intermediær/observasjonssone ved initial hs-cTn sammenlignet med standardbehandling som involverer seriell hs-cTn alene.

2.3 Eksperimentelle detaljer og utforming av den foreslåtte undersøkelsen

Det foreslåtte arbeidet er delt inn i to kliniske studier:

Studie 1: Prospektiv, randomisert enkeltsenterstudie for å sammenligne sykehusoppholdstiden, pasientens kliniske ledelse og resultater mellom standardbehandling supplert med CTCA versus standardbehandling alene, hos ACP-pasienter som ble funnet å være i kategorien mellomliggende observasjonssone ved første hs. -cTn i en akutt sykehussetting.

Tidene for rekruttering vil være fra 08.00 til 16.00, mandager til fredager (inkludert). Hvis de rekrutteres, vil pasientene bli randomisert til enten (arm A): gjennomgå tidlig CTCA sammen med en seriell andre hs-cTnT; eller (arm B): gjennomgå standardbehandling som involverer seriell hs-cTnT alene. Pasienter i begge armer vil ha samtykke til å ha CTCA. Arm B (standard for omsorgsarm) vil imidlertid bli blindet fra CTCA-funn og vil ha standardbehandling basert klinisk behandling i henhold til seriell hs-cTn. CTCA-dataene i arm B vil bli brukt for studie 2 (se nedenfor).

Arm A: CTCA-vurdering vil bli utført i arm A mens pasienten normalt venter på å få tatt sin gjentatte serielle hs-cTn eller venter på blodprøveresultatet.

Pasienter med <25 % stenose på CTCA vil ha AMI utelukket og kan vurderes for utskrivning eller alternative årsaker til deres kliniske presentasjon kan undersøkes. Resultatene av disse CTCA-skanningene vil bli gjort tilgjengelige for pasientens kliniske omsorgsteam, og ytterligere ledelsesbeslutninger vil bli overlatt til deres skjønn.

Arm B: Pasienter i denne armen vil bli behandlet i henhold til standardbehandling, som inkluderer seriell hs-cTn-testing. Disse pasientene vil også få utført CTCA, men CTCA-vurderingen vil ikke inngå i pasientenes kliniske behandling da klinikere vil bli blindet for CTCA-funn. Videre, i motsetning til arm A, vil CTCA-bildetolking ikke finne sted i akuttsykehusmiljøet. Det vil bli gjennomført i løpet av de neste dagene. Hele CTCA-prosedyren vil bli utført etter at pasienten har fått tatt hs-cTn og mens pasienten venter på hs-cTn-resultatet (ettersom etterforskerne ikke vil at CTCA forsinker personalet fra å ta blodprøven) .

Studie 2: Delanalyse av CTCA + biomarkørarm (arm B): Analyse av CTCA-datasettene vil bli utført inkludert luminal stenose og plakkkarakterisering. Deretter vil denne informasjonen bli avslørt for en utvalgt gruppe klinikere, som vil bli bedt (i virtuelle omgivelser) om å kommentere mulige endringer i deres opprinnelige (hs-cTn-baserte) kliniske styringsplaner i lys av informasjonen hentet fra de eksisterende CTCA-datasett. Fra eksisterende CTCA-stenosedata vil kardiologiske klinikere bli bedt om å kommentere eventuelle endringer i deres kliniske behandlingsplan hvis de ble gitt følgende informasjon:

(i) hs-cTn + CTCA-stenose (ii) CTCA-stenose + CT-plakkarakterisering (iii) En kombinasjon av det ovennevnte. Etterforskerne vil også foreta en sammenligning mellom disse virtuelle handlingsplanene og faktisk handlingsforløp blant pasienter som gjennomgår invasiv koronar angiogram +/- invasiv FFR-vurdering som en del av deres rutinemessige behandling.

Karakterisering av CT-plakk AMI er et resultat av plutselig koronar luminal trombose, som kan oppstå fra hvilken som helst av tre underliggende patologiske lesjoner: plakkruptur, plakkerosjon og forkalkede knuter. Plakkruptur representerer de fleste av de underliggende patologiene for AMI og forløperen koronar lesjon er kjent som thin capped fibroatheroma (TCFA). Disse har en tendens til å være sammensatt av en stor lipidrik nekrotisk kjerne, tynn og intakt fibrøs hette, flekkete kalsium, betennelse på grunn av infiltrasjon av makrofager og noen glatte muskelceller [24].

Høyrisiko morfologiske trekk ved TCFA som kan identifiseres ved CTCA-plakkvurdering inkluderer: (a) serviettringtegn (b) positiv remodellering (c) flekkete forkalkning og (d) lav demping.

2.6 Studiestatistikk Undersøkerne vil først inspisere normaliteten til fordelingen av utfallsvariabelen. Hvis det ser ut som om fordelingen ikke er normal som forventet, vil etterforskerne bruke ikke-parametriske tester (Mann-Whitney U-test); forskjeller mellom grupper vil bli konstruert ved å bruke 10 000 bootstrap-simuleringer på forskjellen i medianer, og utlede tilhørende konfidensintervaller og p-verdier. Hvis det er noen signifikante ubalanser i noen kovariat(er) mellom de to gruppene, vil etterforskerne også utføre kvantit (spesifikt median) regresjonsanalyse på forskjellen mellom median oppholdstid mellom de to gruppene, justert for disse kovariatene. . For å estimere standardfeilene for forskjellen i medianer, vil det bli utført 10 000 bootstrap-simuleringer av denne kvantile regresjonen. Hvis det er noen vesentlige ubalanser, vil den justerte analysen bli ansett som hovedanalysen, ellers vil den univariate analysen bli tatt som hovedanalysen. Hvis dataene er normalfordelt, vil standard regresjonsteknikker bli brukt.

2.7 Kostnads- og økonomisk analyse Kostnads- og kostnadseffektivitetsanalysene vil vurdere om tillegg av CTCA innenfor ED-innstillingen til den konvensjonelle kliniske banen uten akutt bildediagnostikk vil gi noen endringer når det gjelder totale kostnader og/eller kostnadseffektivitetsanalyser. For formålet med de sekundære målene for kostnadsanalyser og økonomiske evalueringer (i samsvar med sekundære utfall) vil livskvalitet og symptomer bli målt ved hjelp av EQ-5D-5L spørreskjema ved baseline etter ED-episoden og deretter månedlig i de første tre månedene og tre månedlige deretter. Alle relevante kostnader fra et NHS- og personlige tjenester-perspektiv vil bli vurdert ved å bruke en top-down-kostnadsstrategi (i samsvar med GSTFT-finansdata). Kostnadseffektivitet vil bli estimert i form av den inkrementelle kostnaden per kvalitetsjustert leveår (QALY) ved å sammenligne begge kliniske veier (med og uten bruk av CTCA i akutte omgivelser). Dette forholdet vil bli beregnet ved bruk av arealet under kurven for helsenytte ved bruk av EQ-5D-5L og helsetjenestekostnader inntil ett år. Sensitivitetsanalyser vil undersøke den potensielle innvirkningen av store uønskede hendelser på levetidskostnader og QALYs, samt vedtakelse av et samfunnsperspektiv. Eksisterende publiserte modeller vil utgjøre grunnlaget for langsiktig modellering av begge kliniske veier. Livstids-QALYs og kostnader for overlevende pasienter vil bli estimert fra publiserte kilder for forventet levealder, årlige kostnader og tilsvarende årlige hjelpemidler. Det er en hypotese om at pasienter med koronararteriesykdom vil følge bedre strategier som inkluderer primær og sekundær forebygging. Dette betyr at tidlig bruk av CTCA kan ha fordeler på kort sikt) så vel på mellomlang og lang sikt.

2.8 Tidslinje I vår interne revisjon utgjorde pasienter som presenterte akutte brystsmerter til akuttmottaket ved GSTFT, og ble funnet å være i en mellomliggende gråsone ved innledende troponinanalyse og som trengte en andre troponin, 26 pasienter per uke. Ettersom etterforskerne tar sikte på å rekruttere pasienter mandag til fredag ​​fra kl. 08.00 til 16.00, er det forventet at det kan være mulig å rekruttere 5 pasienter per uke totalt. Gitt målet om 250 pasienter i studien, vil rekruttering sannsynligvis ta omtrent 52 uker å oppnå.

Oppfølgingsprosedyrer Pasienter vil bli fulgt opp 1, 2, 3, 6, 9 og 12 måneder etter sykehusbesøket, for å fange opp alle relevante kostnader og utfall.

Det er anslått at 30 % av deltakerne som er registrert i studien kan gå tapt ved oppfølging.

Datainnsamling Generelle og studiespesifikke data Data vil bli samlet inn av forskerteamet fra rutinemessig innsamlede NHS-poster og vil inkludere flere kategorier, som: grunnlinjedemografi, komorbiditeter, EKG-resultater, innleggelses- og utskrivningsdiagnoser, kardiologi og andre relevante undersøkelser eller intervensjoner, gjentatte sykehusinnleggelser og uønskede hendelser.

Pasientspørreskjema Pasienter vil motta en telefon (ved 1, 2, 3, 6, 9 og 12 måneder) for å samle inn nøkkelinformasjon rundt ressursbruk, pasientens livskvalitet og pasienttilfredshet. Under denne kontakten vil deltakerne bli spurt: i) om tilstedeværelse og grad av smerte/ubehag, deres bekymringsnivå og pasienttilfredshet ved bruk av en skala fra 0-10; ii) EQ-5D-5L spørreskjema, med fem spørsmål; iii ) NHS ressursbruk, på grunn av deltakerens ACP-episode, og iv) tilstedeværelsen av eventuelle Major Adverse Cardiac Events (MACE). Denne informasjonen ovenfor vil være nødvendig for å oppnå sekundære mål for studien.

3. CTCA-prosedyrer og funn 3.1 CTCA-prosedyre CTCA-undersøkelsen vil bli utført på en ny generasjon en multidetektor dual-source CT-skanner.

Etterforskerne vil prøve å sikre optimale CTCA-bilder ved å forsøke å minimere koronar- og brystveggbevegelsesartefakter ved å redusere hjertefrekvensen til under 63 slag per minutt (bpm) og ved å få pasientene til å holde pusten i 10 - 12 sekunder. Hvis hjertefrekvensen er over 63 bpm og det systoliske blodtrykket (BP) er over 100 mmHg, vil intravenøse betablokkere) gis for å oppnå målpulsen. For ytterligere å optimalisere koronare bilder, vil sublingualt glyceryltrinitrate (GTN) gis hvis det systoliske trykket er over 90 mmHg. Pre-CTCA nyrefunksjon vil være tilgjengelig fra rutinemessige blodprøver som er tatt som en del av standardbehandlingen av pasienter som møter akutte brystsmerter. Kvinnelige pasienter i potensiell fruktbar alder vil bli screenet for muligheten for graviditet i henhold til de lokale Guy's og St. Thomas' Radiology-protokoller.

3.2 CTCA-bildetolkning og rapportering

CTCA vil bli tolket og rapportert av en erfaren radiolog eller kardiolog med minimum nivå II-sertifisering i hjerte-CT angiografi. Angiogrammer vil bli rapportert ved bruk av standard 15 segmentmodell [22]. En stenose vil bli gradert i alvorlighetsgrad i henhold til følgende klassifisering [23]:

1. Minimum: 0–24 %
2. Mild: 25–49 %
3. Moderat: 50–70 %
4. Alvorlig: >70 %

5. Total okklusjon: 100 % Som tidligere omtalt, vil pasienter med <25 % stenose få AMI utelukket.

   3.3 CTCA-resultater For arm A vil CTCA-bildetolking og rapportering utføres så tidlig som mulig i akuttsykehusmiljøet, mens pasienten er innlagt. Resultatene vil bli gjort tilgjengelige for pasientenes kliniske omsorgsteam og videre ledelsesbeslutninger vil bli overlatt til deres skjønn.

   Pasienter i arm B vil også få utført CTCA, men CTCA-vurderingen vil ikke utgjøre en del av pasientenes kliniske behandling da denne armen vil bli blindet for CTCA-funn. Videre, i motsetning til arm A, vil CTCA-tolking etterfulgt av rapportering ikke finne sted i den akutte sykehussettingen. Skulle CTCA bli funnet å ha betydelig høyrisiko CAD, f.eks. >50 % stenose i venstre hoved (LM) koronararterie, og/eller >50 % stenose i proksimal venstre anterior descending (LAD) koronararterie, vil de bli avblindet og oppbevart i et eget register. Resultatene deres vil bli diskutert med sykehusets omsorgsteam, og om nødvendig vil en akutt henvisning til poliklinisk kardiologisk pasient bli gjort for å muliggjøre videre klinisk behandling.

   3.4 Tilfeldige CTCA-funn Samlede studier viser: (i) et tilfeldig ekstrakardialt funn hos 44 % av pasientene som gjennomgår CTCA; og (ii) diagnostisering av et viktig funn i 16 % av CTCA-undersøkelsene [25]. Tilfeldige funn på CTCA vil bli dokumentert i CTCA-rapporten. Når det gjelder arm A (studie 1), vil det kliniske omsorgsteamet bli gjort oppmerksom på funnet gjennom rapporten. I arm B eventuelle klinisk signifikante funn, f.eks. kreft og/eller prognostisk signifikant koronarsykdom vil bli varslet som radiologivarsling til det kliniske omsorgsteamet og pasientens fastlege.

   4. Prøvestørrelse, utvalg og tilbaketrekking av emner 4.1 Prøvestørrelse Ventetider viser ofte en skjev fordeling, og derfor ble prøvestørrelsesberegningen basert på forskjellen i median ventetid.

   For å estimere prøvestørrelsen som er nødvendig for å observere en én times reduksjon i median sykehusoppholdslengde, er normale teknikker basert på standardavviksestimater ikke gyldige. Etterforskerne brukte derfor et tilfeldig utvalg av 49 pasienter som gjennomgikk den gjeldende veien som kontroll-'populasjon', og skapte en ekvivalent behandlings-'populasjon' ved å multiplisere ventetidene til de 49 utvalgte pasientene med en konstant slik at medianen ble redusert med én time; denne konstanten ble funnet å være 0,799.

   For en gitt prøvestørrelse n ble det utført 10 000 Monte Carlo-simuleringer ved å ta prøver av n pasienter med erstatning fra hver av de to gruppene, og p-verdien fra en Mann-Whitney U-test ble beregnet for hver simulering. Andelen av disse 10 000 simuleringene med en p-verdi under 0,05 ble registrert som kraften for den prøvestørrelsen n. Prøvestørrelsen ble variert inntil en potens på 0,8 ble oppnådd, og ble funnet å være 250 pasienter totalt (125 pasienter i hver arm av studien).

   Pasientfrafallet forventes å være minimalt ettersom alle pasienter, per definisjon av det primære utfallet, vil være på sykehus i løpet av sykehusoppholdet, og derfor vil deres liggetid bli registrert.

   5. Studieprosedyrer 5.1 Screeningprosedyrer Pasienter med mistanke om ACS som er kvalifisert for studien, vil gå inn i GSTFT via akuttmottaket ved St Thomas' Hospital. Hvis det første EKG ikke viser noen iskemiske endringer og det første hs-cTn-resultatet ikke kan utelukke eller utelukke AMI, vil pasienten bli identifisert som en potensiell rekrutt til studien av det kliniske omsorgsteamet.

   En screeningslogg vil bli vedlikeholdt av nettstedet og oppbevart i Investigator Site File. Dette vil registrere alle potensielt kvalifiserte pasienter som henvendes til om studien og årsakene til at de ikke ble registrert i studien hvis dette er tilfelle.

   5.2 Samtykke deltakere Når en potensiell deltaker er identifisert av det kliniske teamet, og hvis pasienten oppfyller inklusjonskriteriene (og ingen av eksklusjonskriteriene), vil et opplært medlem av forskningsteamet innhente signert informert samtykke fra pasienten.

   Denne prosedyren vil bli støttet av et pasientinformasjonsark som på riktig måte forklarer målene, metodene, forventede fordeler og potensielle farer ved studien.

   Det er forventet at samtykkeprosessen ikke vil ta mer enn 15 minutter. Det vil bli forklart til pasienten at det er hans/hennes rett til å be om å bli trukket fra studien når som helst.

   Skriftlig informert samtykke på gjeldende godkjent versjon av samtykkeskjemaet for studien vil bli innhentet før noen studiespesifikke prosedyrer utføres, og en kopi vil bli gitt til pasienten og oppbevart i pasientens medisinske notater. Drøftings- og samtykkeprosessen vil bli dokumentert i pasientnotatene.

   Pasientens kapasitet vil bli vurdert av opplært og delegert klinisk/forskerpersonell som har gjennomført studiespesifikk opplæring og har fått delegert dette ansvaret av hovedetterforskeren (PI).

   Forskningsmedarbeidere er ansvarlige for:

   • Vurdere pasientens evne til å gi informert samtykke.
   • Kontroll av at gjeldende godkjent versjon av informasjonsskjema og samtykkeskjema er brukt.
   • Kontroll av at informasjonen på samtykkeerklæringen er fullstendig og leselig og at pasienten har fylt ut/paraferet alle relevante avsnitt og signert og datert skjemaet.
   • Kontrollere at en passende medarbeider har kontrasignert og datert samtykkeskjemaet for å bekrefte at de har gitt informasjon til pasienten.
   • Kontrollere at en passende medarbeider har gjort daterte oppføringer i pasientens medisinske notater knyttet til prosessen med informert samtykke (dvs. informasjon gitt, samtykke signert osv.).

   • Etter registrering:

     • Legge til pasientstudienummeret til alle kopier av samtykkeskjemaet, som skal arkiveres i pasientens medisinske notater og etterforskersidefil.
     • Gi pasienten en kopi av deres signerte samtykkeskjema og pasientinformasjonsark.
   • Respektere pasientens rett til å nekte å delta i studien uten å oppgi grunn da alle pasienter står fritt til å trekke seg når som helst.

   5.3 Randomiseringsprosedyrer Når pasientene samtykker til å delta i studien, vil de randomiseres til intervensjonsgruppen (dvs. med CTCA) eller kontrollgruppen (dvs. hs-cTn-basert standard for omsorg) i forholdet 1:1.

   Randomisering vil bli utført ved bruk av ugjennomsiktig forseglet konvoluttblokk-randomiseringsmetode. Både blokkrandomiseringslisten og de forseglede konvoluttene vil bli produsert av statistikeren. Hver blokk vil inneholde 5 konvolutter, som vil oversettes til 50 blokker. 25 blokker vil inneholde 3 konvolutter for arm A og 2 konvolutter for arm B. De resterende 25 blokkene vil inneholde 3 konvolutter for arm B og 2 konvolutter for arm A. Hver blokk vil også være tilfeldig ordnet. De forseglede ugjennomsiktige konvoluttene/blokkene som brukes til å tildele pasienter til en av armene vil bli klargjort av en person utenfor studien. Rekruttereren vil ikke kunne identifisere hvilken arm en potensiell deltaker skal randomiseres til før etter at han/hun har mottatt informert, signert samtykke fra den potensielle deltakeren.

   Når den er randomisert til studien, vil pasienten få et studienummer. Dette vil bli dokumentert i påmeldingsloggen.

   5.4 Strålingsvurdering Den foreslåtte studien inkluderer kun én skanning per pasient som dekker omtrent hjertets anatomi fra aortarot/lungearterienivå ned til under hjertets nedre kant. CT-skanningsprotokollen vil bruke standard prospektiv EKG-gateing. Om nødvendig vil intravenøse betablokkere gis for å oppnå målpulsen (under 63 slag per minutt). Hvis av kliniske årsaker (f.eks. forhøyet hjertefrekvens til tross for bruk av orale og/eller intravenøse betablokkere) er det ikke mulig å bruke den prospektive CTCA-skanningsprotokollen, pasienten vil ikke gjennomgå CTCA-undersøkelsen og vil derfor ikke delta i studien. Det typiske doselengdeproduktet (DLP) for den potensielle CTCA-skanningen forventes å være i området 350 mGy.cm. Dette fører til en estimert hjerte-CT-dose på omtrent 9mSv per skanning. For å gi et øvre estimat av dose som ikke forventes å bli overskredet, tas 95. persentilen pluss 20 %. Dette gir en DLP på 640mGycm som tilsvarer en effektiv dose på 16mSv. Disse effektive doseestimatene er basert på en tidligere doserevisjon (DLP) av 30 CTCA-skanninger utført på voksne pasienter mellom 02/03/2017 og 20/03/2017 på Siemens Force-skanneren ved St Thomas' Hospital ved bruk av 'CaScore Turbo Flash ' eller 'Coronaries Prospective'-protokollen. Den totale forskningsprotokolldosen (TRPD) for denne studien er satt til 16mSv, som alt skyldes CTCA-bildeforskningsprosedyren, det vil si i tillegg til standardbehandling. Det bemerkes at noen pasienter som er involvert i denne studien kan fortsette å ha andre prosedyrer som involverer stråling som en del av standardbehandlingen. Disse er vanskelige å karakterisere fullt ut og er ikke inkludert i denne doseberegningen. Den totale risikoen uttrykt som den totale skaden (kreftforekomst vektet for dødelighet og livssvikt og sannsynligheten over to påfølgende generasjoner for alvorlig arvelig sykdom) er estimert til omtrent 1 av 1100 for full TRPD-dose. TRPD-verdien tilsvarer omtrent 7 års eksponering for naturlig bakgrunnsstråling, hvor gjennomsnittlig naturlig bakgrunnsstråling per innbygger er 2,2 mSv i Storbritannia.

   6. Vurdering av sikkerhet

   En alvorlig uønsket hendelse er enhver uheldig medisinsk hendelse som:

   • Resulterer i død;
   • Er livstruende;
   • Krever innleggelse på sykehus eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse;
   • Resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet; eller
   • Andre viktige medisinske hendelser. 6.1 Etikkrapportering En alvorlig uønsket hendelse (SAE) som oppstår for deltakeren vil bli rapportert til REC som ga en positiv vurdering av studien der hendelsen etter hovedetterforskeren var: 'relatert' - det vil si at den var et resultat av administrasjon av noen av forskningsprosedyrene; og 'uventet' - det vil si at typen hendelse ikke er oppført i protokollen som en forventet hendelse. Rapporter om relaterte og uventede SAE-er vil bli sendt innen 15 dager etter at hovedetterforskeren ble oppmerksom på hendelsen, ved å bruke NRES-rapporten om alvorlige uønskede hendelser.

   Alle relaterte bivirkninger som resulterer i at en pasient trekker seg fra studien eller er tilstede ved slutten av studien, bør følges opp til en tilfredsstillende løsning inntreffer. En pasient kan også frivillig trekke seg fra behandlingen på grunn av det han eller hun oppfatter som en utålelig bivirkning. Hvis en av disse inntreffer, vil pasienten gjennomgå en avsluttende vurdering og gis passende behandling under medisinsk tilsyn inntil symptomene opphører eller tilstanden blir stabil.

   7. Studiestyringskomité Studiestyringsgruppen møtes på faste tidspunkt under studien og vil inkludere pasientrepresentanter.

   Dataovervåkings- og etikkkomitéens (DMEC) funksjoner vil bli integrert i studiestyringskomiteen. Studiestyret vil ha tilgang til ublindede komparative data. Komiteen vil overvåke datainnsamlingsmetoder og gi anbefalinger om det er etiske eller sikkerhetsmessige grunner til at studien ikke bør fortsette.