軟骨無形成症の乳児および幼児におけるBMN 111の安全性と有効性を評価するための臨床試験

プラセボコンパレーター：プラセボ

プラセボの毎日の皮下注射

薬：プラセボ

毎日 15 μg/kg のプラセボを皮下注射、プロトコールごとに調整の対象

実験的：アクティブBMN111

毎日15μg/kg/日および/または30μg/kg/日のBMN111の皮下注射。

薬：BMN111

毎日 15 μg/kg/日および/または 30 μg/kg/日の BMN 111 の皮下注射（プロトコールごとに調整の対象）

他の名前：

• ボソリチド
• 改変組換えヒトC型ナトリウム利尿ペプチド

重症度別および治験薬治療により発現した有害事象（TEAE）ごとの有害事象（AE）のある参加者の数

治療中に発現した有害事象（TEAE）とは、治験薬の投与開始後に新たに出現した、頻度が増加した、または重症度が悪化した有害事象です。 重症度グレードは、有害事象共通用語基準 (CTCAE) バージョン 4.03 によって定義されました。 CTCAE によれば、グレード 1 は軽度として評価されます。グレード 2 は中程度として評価されます。グレード 3 は、重度または医学的に重大であるが、直ちに生命を脅かすものではないものとして評価されます。グレード 4 は生命を脅かす結果として評価されます。グレード 5 は AE に関連した死亡として評価されます。

安全性集団には、この研究でボソリチドまたはプラセボを少なくとも 1 回投与された FAS のすべての監視員および無作為化された参加者が含まれます。

重篤な有害事象 (SAE)

52 週目の身長 Z スコアのベースラインからの変化。

Z スコアは、疾病管理予防センターによる平均身長の子供の年齢性別固有の参照データ (平均値と SDS) を使用して導出されました。 身長 Z スコア 0 は、被験者の身長が、同性および同年齢の平均身長集団の平均身長と等しいことを示します。 正の身長 Z スコアは、被験者の身長が同性および同年齢の平均身長集団の平均身長より高いことを示し、一方、負の身長 Z スコアは、被験者の身長が同性および同年齢の平均身長集団の平均身長より低いことを示します。同性、同年齢。 結論として、身長 Z スコアが増加した場合、これは身長不足が減少したことを意味します。

標準偏差スコア (SDS)。

主要な有効性分析母集団は、FAS の無作為化された参加者のサブセットでした。

52週目の身長のベースラインからの変化

原則として、ベースライン時に参加者の年齢が 24 か月以上の場合、立位高さ/座位高さが使用されました。 参加者のベースライン時の年齢が24か月未満の場合、体長/頭頂部から臀部までを使用しました。 体長が測定されず、立位高さが入手可能な場合は、立位高さが使用されました。

52週目の年間成長速度（AGV）のベースラインからの変化

AGV は、ベースライン訪問から開始して 12 か月の間隔で導出されました。 年間成長速度 (AGV) = 日付 2 の立位高さ - 日付 1 の立位高さ / 間隔の長さ (日) x 365.25。

LS 平均の差は共分散モデルの分析から得られました。

52週目における上半身と下半身のセグメント比のベースラインからの変化

上半身と下半身の比率=座高 / (立位高 - 座高)。

52週目の他の成長指標（上半身長さ、頭囲、腕のスパン、上腕の長さ、下腕の長さ、下半身の長さ、上肢の長さ、膝からかかとまでの長さ、および脛骨の長さ）のベースラインからの変化

他の成長指標（上半身長、頭囲、腕のスパン、上腕の長さ、下腕（前腕）の長さ、下半身の長さ、上肢の長さ（大腿）、膝からかかとまでの長さ、および脛骨の長さ）におけるベースラインからの変化52週目。

生後 24 か月未満の参加者は、身長と頭頂部から臀部までの長さが、立位の高さと座位の高さよりも優先されます。 ベースライン時の年齢が 24 か月未満、52 週目の時点で 24 か月以上の参加者は、体長と頭頂部から臀部までの長さが優先されます。

その他の身体プロポーション比（腕のスパンと身長の比率、上腕の長さと下腕[前腕]の長さの比率、上肢の長さ[大腿]と膝とかかとの長さの比率、および上肢の長さ（大腿）と脛骨の長さの比率）のベースラインからの変化比率）52週目

身長の場合: 生後 24 か月未満の被験者は、身長よりも身長が優先されます。 ベースラインで 24 か月未満、52 週目で 24 か月以上の被験者の場合、体長が優先されます。

52週目のボディマス指数（BMI）のベースラインからの変化

Body Mass Index (BMI): BMI の計算に使用される身長については、生後 24 か月未満の参加者で、身長が立位身長よりも優先されます。 ベースライン時の年齢が 24 か月未満、52 週目の時点で 24 か月以上の参加者は、体長が優先されます。

52週目のBMI Zスコアのベースラインからの変化

BMI (BMI) Z スコアは、平均身長参照母集団との比較により、年齢と性別に応じた標準偏差スコア (SDS) に変換された参加者の BMI を表します。 体重 Z スコア 0 は、参照集団の年齢と性別の平均 BMI を表します。 正の BMI Z スコアは、BMI が同性および同年齢の平均身長集団の平均 BMI を上回っていることを意味し、負の BMI Z スコアは、BMI が同性および同年齢の平均身長集団の平均 BMI を下回っていることを意味します。

BMI Z スコアは、生後 24 か月以上の参加者のみを対象として導出されます。コホート 2 またはコホート 3 にはベースライン時に 24 か月の参加者がいなかったため、ベースラインから 52 週目までの BMI Z スコアの変化はコホート 1 についてのみまとめられています。

52週目の体重Zスコアのベースラインからの変化

体重 Z スコアは、平均身長参照母集団との比較により、年齢と性別に応じた標準偏差スコア (SDS) に変換された参加者の体重を表します。 体重 Z スコア 0 は、参照集団の年齢と性別の平均体重を表します。 正の体重 Z スコアは、体重が同性および同年齢の平均身長集団の平均体重を上回っていることを意味し、負の体重 Z スコアは、体重が同性および同年齢の平均身長集団の平均体重を下回っていることを意味します。

52週目の乳児の生活の質（ITQoL）スコアのベースラインからの変化

97(ITQOL)項目のフルレングスバージョンを使用しました。 コンセプトごとに、項目の回答がスコア付けされ、合計され、0 (最悪の健康状態) から 100 (最高の健康状態) までのスケールで変換されます。

52 週目の ITQoL 行動スコアのベースラインからの変化

97(ITQOL)項目のフルレングスバージョンを使用しました。 コンセプトごとに、項目の回答がスコア付けされ、合計され、0 (最悪の健康状態) から 100 (最高の健康状態) までのスケールで変換されます。

コホート 3 プラセボで評価された被験者の数は、評価が行われなかったか、スクリーニング/ベースラインで半分以下の評価しか行われなかったため、全体のスコアを導き出すことができなかったため、0 です。 したがって、平均および標準偏差 (SD) は適用されません。

注: 変数ごとに、個別の質問の数は異なります。 変数は、質問の少なくとも半分が完了した場合にのみ導出できます。

52 週目の ITQoL グローバル行動スコアのベースラインからの変化

97(ITQOL)項目のフルレングスバージョンを使用しました。 コンセプトごとに、項目の回答がスコア付けされ、合計され、0 (最悪の健康状態) から 100 (最高の健康状態) までのスケールで変換されます。 スコアが高いほど、グローバルな動作が良好であることを示します。

コホート 3 プラセボで評価された被験者の数は、評価が行われなかったか、スクリーニング/ベースラインで半分以下の評価しか行われなかったため、全体のスコアを導き出すことができなかったため、0 です。 したがって、平均および標準偏差 (SD) は適用されません。

注: 変数ごとに、個別の質問の数は異なります。 変数は、質問の少なくとも半分が完了した場合にのみ導出できます。

ITQoL のベースラインからの変化 - 52 週目で他のスコアとうまくいく

97(ITQOL)項目のフルレングスバージョンを使用しました。 コンセプトごとに、項目の回答がスコア付けされ、合計され、0 (最悪の健康状態) から 100 (最高の健康状態) までのスケールで変換されます。 スコアが高いほど、世界的な健康認識が良好であることを示します。

コホート 3 プラセボおよびコホート 3 ボソリチドで評価された被験者の数は、評価が行われなかったか、スクリーニング/ベースラインで半分以下の評価が行われたため全体スコアを導き出すことができなかったため、0 です。 したがって、平均および標準偏差 (SD) は適用されません。

注: 変数ごとに、個別の質問の数は異なります。 変数は、質問の少なくとも半分が完了した場合にのみ導出できます。

52 週目の ITQoL-Health スコアのベースラインからの変化

97(ITQOL)項目のフルレングスバージョンを使用しました。 コンセプトごとに、項目の回答がスコア付けされ、合計され、0 (最悪の健康状態) から 100 (最高の健康状態) までのスケールで変換されます。 スコアが高いほど、全体的な健康状態の変化が良好であることを示します。

コホート 3 プラセボで評価された被験者の数は、評価が行われなかったか、スクリーニング/ベースラインで半分以下の評価しか行われなかったため、全体のスコアを導き出すことができなかったため、0 です。 したがって、平均および標準偏差 (SD) は適用されません。

注: 変数ごとに、個別の質問の数は異なります。 変数は、質問の少なくとも半分が完了した場合にのみ導出できます。

52週目の児童の機能的自立指標（WeeFIM-II）スコアのベースラインからの変化

小児機能的自立度測定-II (WeeFIM®-II) は、身体的または全般的な発達に制限がある生後 6 か月から 18 歳までの小児の機能的自立度を測定するように設計されています。 WeeFIM-II は、親/介護者から得た情報に基づいて臨床医によって評価される 3 つの領域 (セルフケア [スコア範囲 8 ～ 56]、可動性 [スコア範囲 8 ～ 35]、認知 [スコア範囲 8 ～ 35]) で構成されています。 35]) および 18 (最悪) ～ 126 (最高) の合計スコアを提供します。 スコアが高いほど、独立性のレベルが高いことを示します。

WeeFIM 内の個々の項目における子供のパフォーマンスは、介助者なしで完全および修正された自立 (レベル 7 および 6) から修正および完全な依存 (レベル 5 ～ 1) までの機能を表す順序スケールの 7 つのレベルの 1 つに割り当てられます。 ）助けてくれる人と一緒に。

機能的自立測定 (Wee-FIM-II) は、生後 6 か月から 18 歳までの小児でのみ検証されます。 したがって、コホート 3 の結果は要約されていません。

52 週目のベイリー乳児発達尺度第 3 版 (BSID-III) スコアのベースラインからの変化

BSID-III は、生後 1 か月から 42 か月（1 か月から 3.5 歳）の小児を対象とした、臨床医が報告する成績ベースの転帰評価です。 訓練を受けた臨床医によって参加者/小児に個別に投与される

スケールには、認知サブスケール、受容および表現サブスケール、粗大および微細運動サブスケールが含まれます。 2 つの言語スケールは複合言語スケール スコアを構成し、粗大および微細運動サブスケールは複合運動スケール スコアを生成します。 さらに、親または介護者が読んで記入するアンケートである社会感情尺度および適応行動尺度もあります。 スコアの範囲は 0 ～ 2 で、熟練 (2)、新興 (1)、またはゼロ (存在しない) を示します。

各（サブ）スケールは、参加者の暦年齢に従って標準化された合計生スコアを生成します（スケールされたスコア）

52 週目の児童行動チェックリスト (CBCL) のベースラインからの変化

CBCL は、感情的または行動的問題のスクリーニング ツールとして使用され、初期行動の重症度の測定、治療期間中の行動上の問題の変化の追跡、および治療計画に使用されます。 CBCL 1.5 ～ 5 歳は 100 の質問で構成され、3 段階のリッカート スケール (0= 当てはまらない (知っている限り)、1= ある程度当てはまります、または時々当てはまります、2= 非常に当てはまります、または当てはまります) で採点されます。 ドメイン内の個々の質問のスコアが合計されて、ドメイン スコアが得られます。 CBCL は、標準サンプルを使用して標準スコアを作成します。標準スコアは、50 が平均、標準偏差 10 になるように調整されます。スコアが高いほど、より感情的または行動的な問題があることを示します。

CBCLは生後18か月未満の子供には免除されました。 したがって、コホート 3 の結果は要約されていません。

52週目における下肢の両側X線写真のベースラインからの変化

52週目の左右脛骨の湾曲角度の両側X線写真のベースラインからの変化

52週目の左大腿骨長(cm)対脛骨長(cm)比および右大腿骨長(cm)対脛骨長(cm)比の両側X線のベースラインからの変化

52週目の左脛骨長さ(cm)と腓骨長さ(cm)の比と右脛骨長さ(cm)と腓骨長さ(cm)の比の両側X線のベースラインからの変化

52週目の腰椎X線の椎骨比のベースラインからの変化

52週目の腰椎X線のベースラインからの変化

腰椎矢状幅および52週目のX線写真におけるベースラインからの変化

ベースラインは、1 日目、または 1 日目の評価が利用できない場合のスクリーニングとして定義されます。

52 週目の腰椎 X 線角度のベースラインからの変化

X 線の腰椎角度変化のベースラインからの変化: 52 週目に腰椎角度が増加した参加者の数

安全性集団の被験者の総数（各治療グループの N）を分母として使用してパーセンテージを計算しました。

すべての増加は、ベースライン評価と比較して 52 週目の結果を比較しています。

MRI パラメータ: 顔、副鼻腔、頭蓋冠、全脳の総容積、心室の総容積のベースラインから 52 週目までの変更。

MRI パラメーター: 顔、副鼻腔、頭蓋冠、全脳の総容積、心室の総容積のベースラインから 52 週目までの変化率。

MRI パラメータ: 大後頭孔の面積および大後頭孔レベルの脊髄面積のベースラインから 52 週目までの変化

MRI パラメーター: 大後頭孔の面積および大後頭孔レベルの脊髄面積のベースラインから 52 週目までの変化率

MRI パラメーター: 頭蓋冠に対する顔の体積の比率、大後頭孔に対する脊髄の面積の比率、副鼻腔に対する顔の体積の比率のベースラインから 52 週目までの変化

MRI パラメーター: 頭蓋骨に対する顔の体積の比率、大後頭孔に対する脊髄の面積の比率、副鼻腔に対する顔の体積の比率のベースラインから 52 週目までの変化率

デュアル X 線吸収測定 (DEXA) パラメータ: 頭骨ミネラル含有量 (BMC) を除いた全身のベースラインから 52 週目までの変化

DEXA パラメータ: ベースラインから 52 週目までの、頭部を除いた全身の骨ミネラル密度 (BMD) の変化

DEXA パラメータ: 全身 BMC のベースラインから 52 週目までの変化

DEXA パラメータ: ベースラインから腰椎 BMC の 52 週目までの変化

DEXA パラメータ: 全身 BMD のベースラインから 52 週目までの変化

DEXA パラメータ: ベースラインから腰椎 BMD の 52 週目までの変化

全身BMD Zスコアのベースラインから52週目への変化

Hologic - Discovery Horizo​​n 全身 BMD Z スコア。

52 週時点のベースラインからの全身の骨塩密度 (BMD) Z スコアの変化は、参加者の BMD を年齢と性別に応じた標準偏差スコアに変換することによって生成された Z スコアを使用して、BMD にプラスまたはマイナスの変化があったかどうかを示します。 (SDS) 平均身長参照集団との比較による。 全身の BMD Z スコア <-2 SD は、小児の骨密度が低いことを示している可能性があります。 全身 BMD (骨ミネラル密度) Z スコアは、BMD を、比較対象として性別が同じ年齢の人々の平均骨密度と比較します。 0 未満の Z スコアは、参加者の BMD が同じ年齢および性別グループの人々よりも低いことを意味し、骨減少症または骨粗鬆症のリスクを示している可能性があります。

腰椎 BMD Z スコアのベースラインから 52 週目への変化

Hologic - Discovery Horizo​​n 腰椎 BMD Z スコア

52 週時点のベースラインからの腰椎骨密度 (BMD) の Z スコアの変化は、参加者の腰椎 BMD を年齢と性別に適した基準に変換することによって生成された Z スコアを使用して、BMD にプラスまたはマイナスの変化があったかどうかを示します。平均身長参照母集団との比較による偏差スコア (SDS)。 BMD Z スコア <-2 SD は、小児の腰椎の骨密度が低いことを示している可能性があります。 腰椎 BMD (骨密度) Z スコアは、腰椎の BMD を、比較対象として性別を含む同年齢の人々の平均脊椎骨密度と比較します。 0 未満の Z スコアは、参加者の BMD が同じ年齢および性別グループの人々よりも低いことを意味し、骨減少症または脊椎の骨粗鬆症のリスクを示している可能性があります。

免疫原性: 予定された来院時に抗体陽性が発生した参加者の数

予定来院時に抗体陽性が発生した参加者数: 総抗体 (TAb)、中和抗体 (NAb)、心房性ナトリウム利尿ペプチド (ANP)、B 型ナトリウム利尿ペプチド (BNP) および C 型ナトリウム利尿ペプチド (CNP)。

TAb 力価陽性、NAb 力価陽性、ANP 反応性陽性、BNP 反応性陽性、および CNP 反応性陽性。

1 日目は、治験薬の初回投与前に取得されたベースライン評価結果です。

Ever Positive = 少なくとも 1 つの陽性サンプル結果を持つ参加者の数。

バイオマーカー: 骨特異的アルカリホスファターゼ (BSAP) 残業時間

バイオマーカー: クレアチニンについて正規化された II 型コラーゲン C-テロペプチド (CTX-II)

バイオマーカー: 52 週目の血漿環状グアノシン一リン酸 (cGMP) の投与前から投与後の最大値への変化

バイオマーカー: 骨とコラーゲンの経時的な代謝バイオマーカー-CNP Col X BM

治験薬中止後30日までの臨床検査結果が含まれていました。

ベースラインは治験薬の投与開始前の最後の測定値です。

52週目の睡眠研究指数の変化

睡眠検査装置を使用して、夜間のモニタリング中に血中酸素(O2)飽和度、脈拍数、気流を測定することで、睡眠呼吸障害の有無と重症度を評価しました。

睡眠時無呼吸変数のエピソード(Epi)は次のように要約されます: Number(No.) 無呼吸のエピ/時間(AI);数 呼吸低下のエピ/時間(HI);数 閉塞性無呼吸低呼吸のエピ/時間(AHI);閉塞性無呼吸のエピ数/時間(閉塞性無呼吸指数); 中枢性無呼吸/時間のエピ(CAI);数 不飽和度/時間 >=3%

AHI は閉塞性睡眠時無呼吸症候群 (OSA) のマーカーであり、1 時間あたりの無呼吸または低呼吸の回数としてスコア化されます。AHI <=1/hr は正常、1< AHI <=5 は軽度、5< AHI <=10 中等度、およびAHI>10/hr 重度 OSA。 CAI は、頸髄接合部における頸髄圧迫を反映し、関連する呼吸努力がなく、異常な 5 エピ/時を伴う換気一時停止のエピ数です。O2 不飽和指数は、定義された平均脱飽和エピ数を測定します。 O2 飽和度の少なくとも 10 秒間の 3% 以上の減少として、(<8/hr 正常 & >=8/hr 異常)

PK パラメーター: 1 日目、13 週目、26 週目、39 週目、および 52 週目での時間 0 から無限大 (AUC0-∞) までの血漿濃度時間曲線の下の面積

1 日目の 1 人の参加者の投与後 5、15、および 30 分におけるボソリチド濃度は入手できなかったため、この参加者の PK パラメーターは要約統計から除外されました。

外挿から取得した 1 日目の別の参加者の PK パラメータ。 AUC0-∞は要約統計から除外されます。 この参加者については、静脈穿刺が失敗したため 13 週目と、投与後の PK サンプルが収集されなかったため 26 週目では PK パラメーターを利用できません。

PK パラメーター: 01 日目、13 週目、26 週目、39 週目、および 52 週目での時間 0 から投与後公称 120 分までの血漿濃度時間曲線下の面積 (AUC 0 ～ 120 分)

PK パラメーター: 01 日目、13 週目、26 週目、39 週目、および 52 週目の時間 0 から最後の測定可能な濃度 (AUC0-t) の時間までの血漿濃度時間曲線の下の面積

PK パラメーター: 01 日目、13 週目、26 週目、39 週目、および 52 週目に観察された最大血漿濃度 (Cmax)

PK パラメーター: 01 日目、13 週目、26 週目、39 週目、および 52 週目での最大濃度に達するまでの時間 (Tmax)

PK パラメーター: 01 日目、13 週目、26 週目、39 週目、および 52 週目の見かけのクリアランス (CL/F)

1 日目の 1 人の参加者の投与後 5、15、および 30 分におけるボソリチド濃度は入手できなかったため、この参加者の PK パラメーターは要約統計から除外されました。

外挿から取得した 1 日目の別の参加者の PK パラメータ。 AUC0-∞、CL/F、V/F、t1/2 は要約統計量から除外されます。 この参加者については、静脈穿刺が失敗したため 13 週目と、投与後の PK サンプルが収集されなかったため 26 週目では PK パラメーターを利用できません。

PK パラメーター: 01 日目、13 週目、26 週目、39 週目、および 52 週目の見かけの分布量 (Vz/F)

1 日目の 1 人の参加者の投与後 5、15、および 30 分におけるボソリチド濃度は入手できなかったため、この参加者の PK パラメーターは要約統計から除外されました。

外挿から取得した 1 日目の別の参加者の PK パラメータ。 V/F は要約統計から除外されます。 この参加者については、静脈穿刺が失敗したため 13 週目と、投与後の PK サンプルが収集されなかったため 26 週目では PK パラメーターを利用できません。

PK パラメーター: 01 日目、13 週目、26 週目、39 週目、および 52 週目の除去半減期 (t1/2)

1 日目の 1 人の参加者の投与後 5、15、および 30 分におけるボソリチド濃度は入手できなかったため、この参加者の PK パラメーターは要約統計から除外されました。

外挿から取得した 1 日目の別の参加者の PK パラメータ。 AUC0-∞、CL/F、V/F、t1/2 は要約統計量から除外されます。 この参加者については、静脈穿刺が失敗したため 13 週目と、投与後の PK サンプルが収集されなかったため 26 週目では PK パラメーターを利用できません。