Клинические испытания для оценки безопасности и эффективности BMN 111 у младенцев и детей раннего возраста с ахондроплазией

Плацебо Компаратор: Плацебо

Ежедневная подкожная инъекция плацебо

Лекарство: Плацебо

Подкожная инъекция 15 мкг/кг плацебо ежедневно, в соответствии с протоколом

Экспериментальный: Активный БМН111

Подкожная инъекция 15 мкг/кг/день и/или 30 мкг/кг/день BMN111 ежедневно.

Лекарство: БМН 111

Подкожная инъекция 15 мкг/кг/день и/или 30 мкг/кг/день BMN 111 ежедневно, с учетом корректировок в соответствии с протоколом.

Другие имена:

• Восоритид
• Модифицированный рекомбинантный натрийуретический пептид С-типа человека

Количество участников с нежелательными явлениями (НЯ) по степени тяжести и нежелательным явлениям, возникшим при лечении исследуемым препаратом (ПВЛНЯ)

Нежелательные явления, возникшие во время лечения (TEAE), — это любые нежелательные явления, которые появились вновь, увеличились по частоте или ухудшились по тяжести после начала применения исследуемого препарата. Степень тяжести определялась Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) версии 4.03. Согласно CTCAE, степень 1 оценивается как легкая; Степень 2 оценивается как средняя; Степень 3 оценивается как тяжелая или значимая с медицинской точки зрения, но не представляющая непосредственной угрозы для жизни; 4-я степень оценивается как опасные для жизни последствия; и степень 5 оценивается как смерть, связанная с НЯ.

Популяция безопасности включает всех дозорных и рандомизированных участников FAS, которые получили хотя бы одну дозу возоритида или плацебо в этом исследовании.

Серьезное нежелательное явление (СНЯ)

Изменение Z-показателя роста по сравнению с исходным уровнем на 52 неделе.

Z-показатели были получены с использованием справочных данных по возрасту и полу (средние значения и SDS) для детей среднего роста согласно Центрам по контролю и профилактике заболеваний. Показатель высоты Z, равный 0, будет означать, что рост субъекта равен среднему росту для населения среднего роста того же пола и возраста. Положительный показатель Z роста указывает на то, что рост субъекта превышает средний рост для населения среднего роста того же пола и возраста, тогда как отрицательный показатель Z роста указывает на то, что рост субъекта ниже среднего роста для населения среднего роста того же пола и возраста. того же пола и возраста. Подводя итог, можно сделать вывод: если показатель роста Z увеличивается, это означает, что дефицит роста уменьшился.

показатель стандартного отклонения (SDS).

Популяция первичного анализа эффективности представляла собой подгруппу рандомизированных участников FAS.

Изменение роста по сравнению с исходным уровнем на 52 неделе

Как правило, высота стоя/высота сидя использовалась, если исходный возраст участников был >= 24 месяцев. Длина тела/макушки до крупа использовалась, если возраст участников был <24 месяцев на исходном уровне. Если длина тела не измерялась и была доступна высота стоя, использовалась высота стоя.

Изменение годовой скорости роста (AGV) по сравнению с базовым уровнем на 52-й неделе

AGV определяли с интервалом в 12 месяцев, начиная с исходного визита. Годовая скорость роста (AGV) = высота стояния на дату 2 - высота стояния на дату 1/длина интервала (дни) x 365,25.

Разница в средних значениях LS была получена в результате анализа ковариационной модели.

Изменение соотношения сегментов верхней и нижней части тела по сравнению с исходным уровнем на 52 неделе

Соотношение верхней и нижней частей тела = высота сидя / (высота стоя - высота сидя).

Изменение других показателей роста по сравнению с исходным уровнем (длина верхней части тела, окружность головы, размах рук, длина верхней части руки, длина нижней части руки, длина нижней части тела, длина верхней части ног, длина от колена до пятки и длина большеберцовой кости) на 52 неделе.

Изменение других показателей роста по сравнению с исходным уровнем (длина верхней части тела, окружность головы, размах рук, длина плеча, длина нижней части руки (предплечья), длина нижней части тела, длина верхней части ног (бедро), длина от колена до пятки и длина большеберцовой кости) в 52 неделя.

Участники в возрасте <24 месяцев, длина тела и длина от макушки до крупа имеют приоритет над ростом стоя и ростом сидя. Участники в возрасте <24 месяцев на исходном уровне и >=24 месяцев на 52 неделе, длина тела и длина от макушки до крупа имеют приоритет.

Изменение по сравнению с исходным уровнем других соотношений пропорций тела (отношение размаха рук к росту, отношение длины верхней части руки к длине нижней части руки [предплечья], соотношение длины верхней части ноги [бедро] к длине колена и пятки и длина верхней части ноги (бедро) к длине большеберцовой кости) соотношение) на 52 неделе

Что касается роста: у субъектов в возрасте < 24 месяцев длина тела имеет приоритет над ростом стоя. У субъектов в возрасте < 24 месяцев на исходном уровне и >= 24 месяцев на 52 неделе длина тела имеет приоритет.

Изменение индекса массы тела (ИМТ) по сравнению с исходным уровнем на 52 неделе

Индекс массы тела (ИМТ): Для роста, используемого для расчета ИМТ, для участников в возрасте < 24 месяцев длина тела имеет приоритет над ростом стоя. У участников в возрасте <24 месяцев на исходном уровне и >= 24 месяцев на 52 неделе длина тела имеет приоритет.

Изменение Z-показателя ИМТ по сравнению с исходным уровнем на 52-й неделе

Z-показатель индекса массы тела (ИМТ) представляет собой ИМТ участника, преобразованный в соответствующий возрасту и полу показатель стандартного отклонения (SDS) в сравнении со средним ростом эталонной популяции. Весовой Z-показатель, равный 0, представляет собой средний ИМТ для возраста и пола контрольной группы населения. Положительный Z-показатель ИМТ означает, что ИМТ выше среднего ИМТ для населения среднего роста того же пола и возраста, а отрицательный Z-показатель ИМТ означает, что ИМТ ниже среднего ИМТ для населения среднего роста того же пола и возраста.

Z-показатели ИМТ рассчитываются только для участников в возрасте 24 месяцев и старше, изменение Z-показателя ИМТ от исходного уровня до 52-й недели суммируется только для когорты 1, поскольку ни у одного из участников в когорте 2 или когорте 3 не было 24 месяцев на исходном уровне.

Изменение Z-показателя веса по сравнению с исходным уровнем на 52 неделе

Z-показатель веса представляет собой вес участника, преобразованный в показатель стандартного отклонения (SDS), соответствующий возрасту и полу, по сравнению с контрольной группой среднего роста. Весовой Z-показатель, равный 0, представляет собой средний вес для возраста и пола контрольной группы населения. Положительный Z-показатель веса означает, что вес выше среднего веса для населения среднего роста того же пола и возраста, а отрицательный Z-показатель веса означает, что вес ниже среднего веса для населения среднего роста того же пола и возраста.

Изменение показателей качества жизни младенцев (ITQoL) по сравнению с исходным уровнем на 52-й неделе

Использовалась полная версия элемента 97(ITQOL). Для каждого понятия ответы на вопросы оцениваются, суммируются и преобразуются по шкале от 0 (наихудшее состояние здоровья) до 100 (наилучшее состояние здоровья).

Изменение показателей ITQoL-поведения по сравнению с исходным уровнем на 52-й неделе

Использовалась полная версия элемента 97(ITQOL). Для каждого понятия ответы на вопросы оцениваются, суммируются и преобразуются по шкале от 0 (наихудшее состояние здоровья) до 100 (наилучшее состояние здоровья).

Число субъектов, оцененных в группе 3 «Плацебо», равно 0, поскольку оценка не проводилась или общий балл не мог быть получен, поскольку при скрининге/исходном уровне было проведено не более половины оценок. Следовательно, среднее и стандартное отклонение (SD) неприменимы.

Примечание. Для каждой переменной предусмотрено разное количество отдельных вопросов. Переменную можно получить только в том случае, если была решена хотя бы половина вопросов.

Изменение по сравнению с исходным уровнем глобальных показателей поведения ITQoL на 52-й неделе

Использовалась полная версия элемента 97(ITQOL). Для каждого понятия ответы на вопросы оцениваются, суммируются и преобразуются по шкале от 0 (наихудшее состояние здоровья) до 100 (наилучшее состояние здоровья). Более высокий балл указывает на лучшее глобальное поведение.

Число субъектов, оцененных в группе 3 «Плацебо», равно 0, поскольку оценка не проводилась или общий балл не мог быть получен, поскольку при скрининге/исходном уровне было проведено не более половины оценок. Следовательно, среднее и стандартное отклонение (SD) неприменимы.

Примечание. Для каждой переменной предусмотрено разное количество отдельных вопросов. Переменную можно получить только в том случае, если была решена хотя бы половина вопросов.

Изменение ITQoL по сравнению с базовым уровнем: улучшение других показателей на 52-й неделе

Использовалась полная версия элемента 97(ITQOL). Для каждого понятия ответы на вопросы оцениваются, суммируются и преобразуются по шкале от 0 (наихудшее состояние здоровья) до 100 (наилучшее состояние здоровья). Более высокий балл указывает на лучшее глобальное восприятие здоровья.

Число субъектов, оцененных в группе 3 плацебо и группе 3 возоритида, равно 0, поскольку оценка не проводилась или общий балл не мог быть получен, поскольку при скрининге/исходном уровне было проведено не более половины оценок. Следовательно, среднее и стандартное отклонение (SD) неприменимы.

Примечание. Для каждой переменной предусмотрено разное количество отдельных вопросов. Переменную можно получить только в том случае, если была решена хотя бы половина вопросов.

Изменение показателя ITQoL-Health по сравнению с исходным уровнем на 52-й неделе

Использовалась полная версия элемента 97(ITQOL). Для каждого понятия ответы на вопросы оцениваются, суммируются и преобразуются по шкале от 0 (наихудшее состояние здоровья) до 100 (наилучшее состояние здоровья). Более высокий балл указывает на лучшие глобальные изменения в состоянии здоровья.

Число субъектов, оцененных в группе 3 «Плацебо», равно 0, поскольку оценка не проводилась или общий балл не мог быть получен, поскольку при скрининге/исходном уровне было проведено не более половины оценок. Следовательно, среднее и стандартное отклонение (SD) неприменимы.

Примечание. Для каждой переменной предусмотрено разное количество отдельных вопросов. Переменную можно получить только в том случае, если была решена хотя бы половина вопросов.

Изменение показателя функциональной независимости детей (WeeFIM-II) по сравнению с исходным уровнем на 52 неделе

Измеритель функциональной независимости детей-II (WeeFIM®-II) предназначен для измерения функциональной независимости детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет, имеющих физические или общие ограничения развития. WeeFIM-II состоит из 3 доменов, которые оцениваются врачами на основе информации, полученной от родителей/опекунов (самообслуживание [диапазон оценок от 8 до 56], мобильность [диапазон оценок от 8 до 35] и когнитивные способности [диапазон оценок от 8 до 56]. 35]) и дает общий балл от 18 (худший) до 126 (лучший). Более высокий балл отражает более высокий уровень независимости.

Успеваемость ребенка по каждому отдельному элементу WeeFIM отнесена к одному из семи уровней порядковой шкалы, которые представляют собой функцию от полной и модифицированной независимости (уровни 7 и 6) без помощи человека до модифицированной и полной зависимости (уровни с 5 по 1). ) с помогающим человеком.

Мера функциональной независимости (Wee-FIM-II) валидирована только для детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет. Поэтому результаты для когорты 3 не суммируются.

Изменение показателей развития младенцев и детей дошкольного возраста по сравнению с исходным уровнем по шкале Бэйли, третье издание (BSID-III), на 52 неделе

BSID-III — это оценка результатов, основанная на результатах, сообщаемая врачом, для использования у детей от 1 до 42 месяцев (от 1 месяца до 3,5 лет). индивидуально назначается обученным врачом участнику/ребенку

Шкалы включают подшкалу когнитивных функций, подшкалу рецептивной и экспрессивной, а также подшкалу общей и мелкой моторики. Две языковые шкалы составляют составную оценку по языковой шкале, а подшкалы общей и мелкой моторики дают составную оценку по шкале моторики. Кроме того, существует социально-эмоциональная шкала и шкала адаптивного поведения, представляющие собой анкету, которую читает и заполняет родитель или опекун. Баллы варьируются от 0 до 2 и указывают на мастерство (2), развивающееся (1) или ноль (отсутствует).

Каждая (суб)шкала дает общий исходный балл, стандартизированный в соответствии с хронологическим возрастом участника (шкалированные баллы).

Изменение контрольного списка поведения ребенка по сравнению с исходным уровнем (CBCL) на 52-й неделе

CBCL используется в качестве инструмента выявления эмоциональных или поведенческих проблем, измерения первоначальной тяжести поведения, отслеживания изменений поведенческих проблем в ходе лечения и планирования лечения. Тест CBCL для детей 1,5–5 лет состоит из 100 вопросов, оцениваемых по трехбалльной шкале Лайкерта (0 = неверно (насколько вам известно), 1 = в некоторой степени или иногда верно, 2 = очень верно или часто верно). Оценки по каждому отдельному вопросу в рамках домена суммируются, чтобы получить оценку домена. CBCL использует нормативную выборку для создания стандартных баллов, которые масштабируются таким образом, что 50 — это среднее значение со стандартным отклонением 10, где более высокие баллы указывают на более эмоциональные или поведенческие проблемы.

От CBCL отказались для детей младше 18 месяцев. Поэтому результаты для когорты 3 не суммируются.

Изменение по сравнению с исходным уровнем двусторонних рентгеновских снимков нижних конечностей на 52-й неделе

Изменение по сравнению с исходным уровнем двусторонних рентгеновских снимков угла изгиба левой/правой большеберцовой кости на 52 неделе

Изменение от исходного уровня на двусторонних рентгеновских снимках соотношения длины левого бедра (см) к длине большеберцовой кости (см) и отношения длины правого бедра (см) к длине голени (см) на 52 неделе

Изменение от исходного уровня на двусторонних рентгеновских снимках соотношения длины левой большеберцовой кости (см) к длине малоберцовой кости (см) и соотношения длины правой большеберцовой кости (см) к длине малоберцовой кости (см) на 52 неделе

Изменение соотношения позвонков поясничного отдела позвоночника по сравнению с исходным уровнем на 52 неделе

Изменение поперечного диаметра поясничного отдела позвоночника по сравнению с исходным уровнем на 52 неделе

Изменение по сравнению с исходным уровнем рентгенограммы сагиттальной ширины поясничного отдела позвоночника на 52-й неделе

Базовый уровень определяется как день 1 или скрининг, если оценка дня 1 недоступна.

Изменение по сравнению с исходным уровнем рентгенограмм углов поясничного отдела позвоночника на 52-й неделе

Изменения по сравнению с исходным уровнем на рентгенограмме изменения угла поясничного отдела позвоночника: количество участников с увеличением угла поясничного отдела позвоночника на 52 неделе

Проценты были рассчитаны с использованием общего числа субъектов в безопасной популяции (N для каждой группы лечения) в качестве знаменателя.

Все увеличения сравнивают результаты на 52 неделе с исходной оценкой.

Параметр МРТ: изменение по сравнению с исходным уровнем к 52 неделе объема лица, пазухи, свода черепа, общего объема всего мозга, общего объема желудочков.

Параметр МРТ: процентное изменение по сравнению с исходным уровнем к 52 неделе объема лица, пазух, черепа, общего объема всего мозга, общего объема желудочков.

Параметр МРТ: изменение от исходного уровня к 52 неделе для области большого затылочного отверстия и области спинного мозга на уровне большого затылочного отверстия.

Параметр МРТ: процентное изменение от исходного уровня к 52 неделе для области большого затылочного отверстия и области спинного мозга на уровне большого затылочного отверстия.

Параметр МРТ: изменение от исходного уровня к 52 неделе соотношения объема лица к своду черепа, отношения площади спинного мозга к большому затылочному отверстию, отношения объема лица к пазухе.

Параметр МРТ: процентное изменение от исходного уровня к 52 неделе соотношения объема лица к своду черепа, отношения площади спинного мозга к большому затылочному отверстию, отношения объема лица к пазухе.

Параметр двойной рентгеновской абсорбциометрии (DEXA): изменение по сравнению с исходным уровнем к 52-й неделе для всего тела за вычетом содержания минералов в костях головы (BMC)

Параметр DEXA: изменение минеральной плотности костей головы (МПК) от исходного уровня до 52-й недели.

Параметр DEXA: изменение от исходного уровня до 52-й недели BMC всего тела

Параметр DEXA: изменение BMC поясничного отдела позвоночника по сравнению с исходным уровнем на 52 неделе

Параметр DEXA: изменение МПК всего тела от исходного уровня до 52-й недели

Параметр DEXA: изменение МПК поясничного отдела позвоночника по сравнению с исходным уровнем на 52 неделе

Изменение Z-показателя МПК всего тела по сравнению с исходным уровнем на 52-й неделе

Hologic — Z-Score BMD Discovery Horizon для всего тела.

Изменение минеральной плотности костей всего тела (МПК) Z-показатель от исходного уровня через 52 недели показывает, произошло ли положительное или отрицательное изменение МПК с использованием z-показателя, полученного путем преобразования МПК участников в показатель стандартного отклонения, соответствующий возрасту и полу. (SDS) по сравнению с эталонной популяцией среднего роста. Z-показатель МПК всего тела <-2 SD может указывать на низкую плотность костной ткани у детей. Z-показатель МПК всего тела (минеральная плотность кости) сравнивает МПК со средней плотностью костей людей того же возраста и пола в качестве сравнения. Z-показатель менее 0 означает, что у участника МПКТ ниже, чем у людей того же возраста и пола, и может указывать на риск остеопении или остеопороза.

Изменение Z-показателя МПК поясничного отдела позвоночника по сравнению с исходным уровнем на 52-й неделе

Hologic - Z-Score МПК поясничного отдела позвоночника Discovery Horizon

Изменение минеральной плотности костей поясничного отдела позвоночника (МПК) Z-показатель по сравнению с исходным уровнем через 52 недели показывает, имело ли место положительное или отрицательное изменение МПК с использованием z-показателя, полученного путем преобразования МПК поясничного отдела позвоночника участников в стандарт, соответствующий возрасту и полу. показатель отклонения (SDS) по сравнению с эталонной популяцией среднего роста. Z-показатель МПК <-2 SD может указывать на низкую плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника у детей. Z-показатель МПК поясничного отдела позвоночника (минеральная плотность кости) сравнивает МПК поясничного отдела позвоночника со средней плотностью костей позвоночника людей того же возраста и пола в качестве сравнения. Z-показатель менее 0 означает, что у участника МПКТ ниже, чем у людей того же возраста и пола, и может указывать на риск остеопении или остеопороза позвоночника.

Иммуногенность: количество участников с выявлением положительных антител при плановых визитах

Число участников с частотой выявления антител при плановых посещениях для: общего количества антител (TAb), нейтрализующих антител (NAb), предсердного натрийуретического пептида (ANP), натрийуретического пептида B-типа (BNP) и натрийуретического пептида C-типа (CNP).

Титр TAb положительный, титр NAb положительный, реактивность ANP положительная, реактивность BNP положительная и реактивность CNP положительная.

День 1 представляет собой результат базовой оценки, полученной до приема первой дозы исследуемого препарата.

Ever Positive = количество участников, имеющих хотя бы один положительный результат пробы.

Биомаркер: костно-специфическая щелочная фосфатаза (BSAP), сверхурочная работа.

Биомаркер: C-телопептиды коллагена II типа, нормализованные по креатинину (CTX-II).

Биомаркер: изменение уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в плазме от дозы до максимальной дозы после дозы на 52 неделе.

Биомаркер: биомаркер метаболизма костей и коллагена с течением времени-CNP Col X BM

Были включены результаты лабораторных исследований в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата.

Базовый уровень — это последнее измерение перед началом приема исследуемого препарата.

Изменение показателей исследования сна на 52 неделе

Устройство для тестирования сна использовалось для оценки наличия и тяжести нарушений дыхания во сне путем измерения насыщения крови кислородом (O2), частоты пульса и потока воздуха во время ночного мониторинга.

Эпизоды (Epi) переменных апноэ во сне, суммированные как: Число (№) эпи апноэ/час(AI);Кол-во эпигипопноэ/час(HI);Кол-во Эпи обструктивного апноэ-гипопноэ/час (ИАГ); Число эпи обструктивных апноэ/час (Индекс обструктивного апноэ); Число эпидий обструктивного апноэ/час (Индекс обструктивного апноэ); эпицентральных апноэ/час(CAI);количество десатурации/час >=3%

ИАГ является маркером обструктивного апноэ во сне (СОАС), оцениваемого как число апноэ или гипопноэ в эпид/час, при этом ИАГ <=1/час в норме, 1< ИАГ<=5 легкой степени, 5< ИАГ <=10 умеренной степени и ИАГ>10/ч, тяжелое СОАС. CAI отражает компрессию шейного отдела спинного мозга в шейно-медуллярном соединении и представляет собой количество эпипауз в вентиляции без сопутствующего дыхательного усилия с отклонением > 5 эпи/час. Индекс десатурации O2 измеряет среднее число эпидемий десатурации в час, определенное как снижение насыщения O2 >=3% в течение как минимум 10 секунд, с (<8/час в норме и >=8/час в норме

ФК-параметр: площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до бесконечности (AUC0-∞) в день 1, 13-ю неделю, 26-ю неделю, 39-ю неделю и 52-ю неделю.

Концентрации восоритида через 5, 15 и 30 минут после введения дозы для одного участника в день 1 не были доступны, поэтому фармакокинетические параметры этого участника были исключены из сводной статистики.

Параметры ФК другого участника в День 1 получены путем экстраполяции. AUC0-∞ исключена из сводной статистики. Параметры ФК недоступны для этого участника на 13-й неделе из-за неудачной венепункции и на 26-й неделе, поскольку образцы ФК после приема дозы не были собраны.

ФК-параметр: площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от времени 0 до номинальных 120 минут после введения дозы (AUC 0–120 минут) в день 01, неделю 13, неделю 26, неделю 39 и неделю 52.

ФК-параметр: площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от момента 0 до момента последней измеряемой концентрации (AUC0-t) в день 01, неделю 13, неделю 26, неделю 39 и неделю 52.

ФК-параметр: максимальная наблюдаемая концентрация в плазме (Cmax) в день 01, неделю 13, неделю 26, неделю 39 и неделю 52.

ФК-параметр: время достижения максимальной концентрации (Tmax) в день 01, неделю 13, неделю 26, неделю 39 и неделю 52.

Фармакокинетический параметр: кажущийся клиренс (CL/F) в день 01, неделю 13, неделю 26, неделю 39 и неделю 52.

Концентрации восоритида через 5, 15 и 30 минут после введения дозы для одного участника в день 1 не были доступны, поэтому фармакокинетические параметры этого участника были исключены из сводной статистики.

Параметры ФК другого участника в День 1 получены путем экстраполяции. AUC0-∞, CL/F, V/F и t1/2 исключены из сводной статистики. Параметры ФК недоступны для этого участника на 13-й неделе из-за неудачной венепункции и на 26-й неделе, поскольку образцы ФК после приема дозы не были собраны.

ФК-параметр: кажущийся объем распределения (Vz/F) в день 01, неделю 13, неделю 26, неделю 39 и неделю 52.

Концентрации восоритида через 5, 15 и 30 минут после введения дозы для одного участника в день 1 не были доступны, поэтому фармакокинетические параметры этого участника были исключены из сводной статистики.

Параметры ФК другого участника в День 1 получены путем экстраполяции. V/F исключены из сводной статистики. Параметры ФК недоступны для этого участника на 13-й неделе из-за неудачной венепункции и на 26-й неделе, поскольку образцы ФК после приема дозы не были собраны.

ФК-параметр: период полувыведения (t1/2) в день 01, неделю 13, неделю 26, неделю 39 и неделю 52.

Концентрации восоритида через 5, 15 и 30 минут после введения дозы для одного участника в день 1 не были доступны, поэтому фармакокинетические параметры этого участника были исключены из сводной статистики.

Параметры ФК другого участника в День 1 получены путем экстраполяции. AUC0-∞, CL/F, V/F и t1/2 исключены из сводной статистики. Параметры ФК недоступны для этого участника на 13-й неделе из-за неудачной венепункции и на 26-й неделе, поскольку образцы ФК после приема дозы не были собраны.