Klinická studie k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti BMN 111 u kojenců a malých dětí s achondroplázií

Komparátor placeba: Placebo

Denní subkutánní injekce placeba

Lék: Placebo

Subkutánní injekce 15 μg/kg placeba denně, s výhradou úpravy podle protokolu

Experimentální: Aktivní BMN111

Subkutánní injekce 15 μg/kg/den a/nebo 30 μg/kg/den BMN111 denně.

Lék: BMN 111

Subkutánní injekce 15 μg/kg/den a/nebo 30 μg/kg/den BMN 111 denně, s výhradou úpravy podle protokolu

Ostatní jména:

• Vosoritid
• Modifikovaný rekombinantní lidský natriuretický peptid typu C

Počet účastníků s nežádoucími příhodami (AE) podle stupně závažnosti a nežádoucích příhod souvisejících s léčbou studovaného léku (TEAE)

Nežádoucí příhody související s léčbou (TEAE) jsou jakékoli nežádoucí příhody, které se nově objevily, jejich frekvence se zvýšila nebo se jejich závažnost zhoršila po zahájení podávání studovaného léčiva. Stupeň závažnosti byl definován obecnými terminologickými kritérii pro nežádoucí příhody (CTCAE) verze 4.03. Podle CTCAE je stupeň 1 hodnocen jako mírný; Stupeň 2 jako střední; Stupnice 3. stupně jako závažné nebo lékařsky významné, ale bezprostředně neohrožující život; Stupnice 4. stupně jako život ohrožující následky; a stupnice 5 jako smrt související s AE.

Bezpečnostní populace zahrnuje všechny sentinelové a randomizované účastníky FAS, kteří v této studii dostali alespoň jednu dávku vosoritidu nebo placeba.

Závažná nežádoucí příhoda (SAE)

Změna od základní linie ve výškovém Z-skóre v 52. týdnu.

Z-skóre byla odvozena pomocí referenčních údajů specifických pro věk a pohlaví (průměry a SDS) pro děti průměrného vzrůstu podle Centra pro kontrolu a prevenci nemocí. Výška Z skóre 0 by indikovala, že výška subjektu je rovna průměrné výšce pro populaci průměrné postavy stejného pohlaví a věku. Pozitivní skóre Z pro výšku znamená, že výška subjektu je nad průměrnou výškou pro průměrnou populaci stejného pohlaví a věku, zatímco negativní skóre Z pro výšku znamená, že výška subjektu je pod průměrnou výškou pro populaci průměrného vzrůstu stejného pohlaví a věku. Abychom uzavřeli, že pokud se skóre výšky Z zvýší, znamená to, že se deficit výšky snížil.

skóre standardní odchylky (SDS).

Primární populací analýzy účinnosti byla podskupina randomizovaných účastníků ve FAS.

Změna výšky od základní linie v 52. týdnu

Obecně platí, že výška ve stoje/výška v sedě byla použita, pokud byli účastníci ve věku >= 24 měsíců na začátku studie. Délka těla/koruna k zádi byla použita, pokud účastníci byli ve věku < 24 měsíců na začátku. Pokud nebyla měřena délka těla a byla k dispozici výška ve stoje, byla použita výška ve stoje.

Změna od základní hodnoty v roční rychlosti růstu (AGV) v 52. týdnu

AGV byla odvozena během 12měsíčních intervalů počínaje výchozí návštěvou. Anualizovaná rychlost růstu (AGV) = Stálá výška k datu 2 - Stálá výška k datu 1/délka intervalu (dny) x 365,25.

Rozdíl v průměrech LS byl získán z analýzy kovariančního modelu.

Změna poměru segmentů horní a dolní části těla ze základní linie v 52. týdnu

Poměr horní a dolní části těla = výška sedu / (výška vestoje - výška sedu).

Změna od základní linie v jiných růstových mírách (délka horní části těla, obvod hlavy, rozpětí paží, délka horní části paže, délka dolní části paže, délka dolní části těla, délka horní části nohy, délka od kolena k patě a délka holenní kosti) v 52. týdnu

Změna od výchozích hodnot v jiných měřítkách růstu (délka horní části těla, obvod hlavy, rozpětí paží, délka horní části paže, délka dolní části paže (předloktí), délka dolní části těla, délka horní části nohy (stehna), délka kolena k patě a délka holenní kosti) při 52. týden.

Účastníci ve věku < 24 měsíců, délka těla a délka od temene k zádi mají přednost před výškou vestoje a sedu. Přednost mají účastníci ve věku <24 měsíců na začátku a >=24 měsíců v týdnu 52, délka těla a délka od temene k zádi.

Změna ze základní linie v jiných poměrech proporce těla (poměr rozpětí paží k výšce, poměr délky horní části paže k dolní části paže [předloktí], délka horní části nohy [stehno] k poměru délky kolena k patě a délka horní části nohy (stehna) k délce holenní kosti Ratio) v 52. týdnu

Pro výšku: subjekty ve věku < 24 měsíců, délka těla má přednost před výškou ve stoje. Subjekty ve věku < 24 měsíců na začátku a >= 24 měsíců v týdnu 52, délka těla má přednost.

Změna indexu tělesné hmotnosti (BMI) od výchozí hodnoty v 52. týdnu

Index tělesné hmotnosti (BMI): Pro výšku používanou pro výpočet BMI, účastníci ve věku < 24 měsíců, má tělesná délka přednost před výškou ve stoje. Účastníci ve věku < 24 měsíců na začátku a >= 24 měsíců v týdnu 52, délka těla má přednost.

Změna BMI Z-skóre od výchozí hodnoty v týdnu 52

Z-skóre indexu tělesné hmotnosti (BMI) představuje BMI účastníka převedené na skóre směrodatné odchylky odpovídající věku a pohlaví (SDS) srovnáním s průměrnou referenční populací. Hmotnostní Z-skóre 0 představuje průměrný BMI pro věk a pohlaví referenční populace. Pozitivní Z-skóre BMI znamená, že BMI je nad průměrem BMI pro průměrnou populaci stejného pohlaví a věku a negativní Z-skóre BMI znamená, že BMI je pod průměrem BMI pro průměrnou populaci stejného pohlaví a věku.

BMI Z-skóre jsou odvozena pouze pro účastníky ve věku 24 měsíců nebo starší, změna BMI Z-skóre od výchozího stavu do týdne 52 je shrnuta pouze pro kohortu 1, protože žádný z účastníků kohorty 2 nebo kohorty 3 nebyl na začátku 24 měsíců.

Změna Z-skóre hmotnosti od výchozí hodnoty v týdnu 52

Váhové Z-skóre představuje váhu účastníka převedenou na skóre směrodatné odchylky vhodné pro věk a pohlaví (SDS) srovnáním s průměrnou vzrůstem referenční populace. Váhové Z-skóre 0 představuje průměrnou váhu pro věk a pohlaví referenční populace. Kladné Z-skóre váhy znamená, že váha je vyšší než průměrná váha pro průměrnou populaci stejného pohlaví a věku a záporná váha Z-skóre znamená, že váha je nižší než průměrná váha pro populaci průměrné postavy stejného pohlaví a věku.

Změna skóre kvality života kojenců a batolat (ITQoL) od výchozí hodnoty v 52. týdnu

Byla použita plná verze položky 97(ITQOL). U každého konceptu jsou odpovědi na položky hodnoceny, sečteny a transformovány na stupnici od 0 (nejhorší zdraví) do 100 (nejlepší zdraví).

Změna skóre chování ITQoL oproti výchozímu stavu v 52. týdnu

Byla použita plná verze položky 97(ITQOL). U každého konceptu jsou odpovědi na položky hodnoceny, sečteny a transformovány na stupnici od 0 (nejhorší zdraví) do 100 (nejlepší zdraví).

Počet subjektů hodnocených v kohortě 3 s placebem je 0, protože hodnocení nebylo provedeno nebo nebylo možné odvodit celkové skóre, protože při screeningu/základním stavu nebyla provedena více než polovina hodnocení. Střední a směrodatná odchylka (SD) proto nelze použít.

Poznámka: Pro každou proměnnou existuje jiný počet jednotlivých otázek. Proměnnou lze odvodit pouze v případě, že byla vyplněna alespoň polovina otázek.

Změna skóre ITQoL-globálního chování od výchozího stavu v 52. týdnu

Byla použita plná verze položky 97(ITQOL). U každého konceptu jsou odpovědi na položky hodnoceny, sečteny a transformovány na stupnici od 0 (nejhorší zdraví) do 100 (nejlepší zdraví). Vyšší skóre znamená lepší globální chování.

Počet subjektů hodnocených v kohortě 3 s placebem je 0, protože hodnocení nebylo provedeno nebo nebylo možné odvodit celkové skóre, protože při screeningu/základním stavu nebyla provedena více než polovina hodnocení. Střední a směrodatná odchylka (SD) proto nelze použít.

Poznámka: Pro každou proměnnou existuje jiný počet jednotlivých otázek. Proměnnou lze odvodit pouze v případě, že byla vyplněna alespoň polovina otázek.

Změna ITQoL oproti výchozímu stavu s jiným skóre v 52. týdnu

Byla použita plná verze položky 97(ITQOL). U každého konceptu jsou odpovědi na položky hodnoceny, sečteny a transformovány na stupnici od 0 (nejhorší zdraví) do 100 (nejlepší zdraví). Vyšší skóre ukazuje na lepší vnímání globálního zdraví.

Počet subjektů hodnocených v kohortě 3 s placebem a kohortě 3 vosoritidou je 0, protože hodnocení nebylo provedeno nebo nebylo možné odvodit celkové skóre, protože při screeningu/základním stavu nebyla provedena více než polovina hodnocení. Střední a směrodatná odchylka (SD) proto nelze použít.

Poznámka: Pro každou proměnnou existuje jiný počet jednotlivých otázek. Proměnnou lze odvodit pouze v případě, že byla vyplněna alespoň polovina otázek.

Změna od základní hodnoty ve skóre ITQoL-Health v 52. týdnu

Byla použita plná verze položky 97(ITQOL). U každého konceptu jsou odpovědi na položky hodnoceny, sečteny a transformovány na stupnici od 0 (nejhorší zdraví) do 100 (nejlepší zdraví). Vyšší skóre znamená lepší globální změnu zdraví.

Počet subjektů hodnocených v kohortě 3 s placebem je 0, protože hodnocení nebylo provedeno nebo nebylo možné odvodit celkové skóre, protože při screeningu/základním stavu nebyla provedena více než polovina hodnocení. Střední hodnota a směrodatná odchylka (SD) proto nelze použít.

Poznámka: Pro každou proměnnou existuje jiný počet jednotlivých otázek. Proměnnou lze odvodit pouze v případě, že byla vyplněna alespoň polovina otázek.

Změna od výchozího stavu ve skóre funkční nezávislosti pro děti (WeeFIM-II) v týdnu 52

Pediatric Functional Independence Measure-II (WeeFIM®-II) je navržena k měření funkční nezávislosti dětí ve věku od 6 měsíců do 18 let, které mají fyzická nebo obecná vývojová omezení. WeeFIM-II se skládá ze 3 domén, které jsou hodnoceny lékaři na základě informací získaných od rodičů/pečovatelů (sebepéče [rozsah skóre 8 až 56], mobilita [rozsah skóre 8 až 35] a kognice [rozsah skóre 8 až 56] 35]) a poskytuje celkové skóre mezi 18 (nejhorší) a 126 (nejlepší). Vyšší skóre odráží vyšší úroveň nezávislosti.

Výkon dítěte u každé jednotlivé položky v rámci WeeFIM je přiřazen do jedné ze sedmi úrovní na ordinální stupnici, které představují funkci od úplné a upravené nezávislosti (úrovně 7 a 6) bez pomáhající osoby až po modifikovanou a úplnou závislost (úrovně 5 až 1 ) s pomáhající osobou.

Měření funkční nezávislosti (Wee-FIM-II) je validováno pouze u dětí ve věku od 6 měsíců do 18 let. Výsledky pro kohortu 3 proto nejsou shrnuty.

Změna oproti základnímu stavu v Bayleyových škálách vývoje kojenců a batolat, skóre třetího vydání (BSID-III) v 52. týdnu

BSID-III je hodnocení výsledků hlášené klinikem založené na výkonu pro použití u dětí ve věku od 1 do 42 měsíců (1 měsíc až 3,5 roku). individuálně podávané vyškoleným lékařem účastníkovi/dítěti

Stupnice zahrnují kognitivní subškály, vnímavé a expresivní subškály a hrubé a jemné motorické subškály. Dvě jazykové škály tvoří složené skóre jazykové škály a subškály Hrubá a Jemná motorika poskytují složené skóre motorické škály. Kromě toho existuje Sociálně-emocionální škála a škála adaptivního chování, což je dotazník, který přečte a vyplní rodič nebo pečovatel. Skóre se pohybuje od 0 do 2 a označuje zvládnutí (2), vznikající (1) nebo nulu (není přítomno)

Každá (sub)škála poskytuje celkové hrubé skóre, standardizované podle chronologického věku účastníka (škálované skóre)

Změna od výchozího stavu v kontrolním seznamu chování dětí (CBCL) v 52. týdnu

CBCL se používá jako screeningový nástroj pro emocionální nebo behaviorální problémy, měření počáteční závažnosti chování, sledování změn v problémech chování v průběhu léčby a plánování léčby. CBCL ve věku 1,5–5 let se skládá ze 100 otázek hodnocených na tříbodové Likertově stupnici (0=není pravda (pokud víte), 1=poněkud nebo někdy pravdivá, 2=velmi pravdivá nebo často pravdivá). Skóre pro každou jednotlivou otázku v rámci domény se sečtou a získá se skóre domény. CBCL používá normativní vzorek k vytvoření standardních skóre, která jsou škálována tak, že 50 je průměr se směrodatnou odchylkou 10, kde vyšší skóre značí více emocionálních nebo behaviorálních problémů.

CBCL bylo prominuto u dětí mladších 18 měsíců. Výsledky pro kohortu 3 proto nejsou shrnuty.

Změna od výchozí hodnoty na bilaterálních rentgenových snímcích dolních končetin v 52. týdnu

Změna úhlu úklonu levé/pravé tibie od základní linie v 52. týdnu

Změna poměru délky levého femuru (cm) k délce holenní kosti (cm) a poměru délky pravého femuru (cm) k délce holenní kosti (cm) z výchozí hodnoty na oboustranném rentgenovém snímku v 52. týdnu

Změna poměru délky levé tibie (cm) k délce lýtkové kosti (cm) a poměru délky pravé tibie (cm) k délce lýtkové kosti (cm) z výchozí hodnoty na oboustranných rentgenových snímcích v týdnu 52

Změna od výchozí hodnoty na RTG snímku bederní páteře, obratlových poměrů v 52. týdnu

Změna od základní linie na rentgenovém snímku příčného průměru bederní páteře v 52. týdnu

Změna šířky sagitální šířky bederní páteře od základní linie a 52. týden

Výchozí stav je definován jako den 1 nebo screening, pokud není k dispozici hodnocení dne 1.

Změna od základní linie na rentgenovém snímku úhlů bederní páteře v 52. týdnu

Změny od základní linie na RTG snímku změny úhlu bederní páteře: Počet účastníků se zvýšením úhlu bederní páteře v týdnu 52

Procenta byla vypočtena s použitím celkového počtu subjektů v bezpečnostní populaci (N pro každou léčebnou skupinu) jako jmenovatele.

Všechna zvýšení jsou porovnáním výsledků v 52. týdnu vzhledem k výchozímu hodnocení.

Parametr MRI: Změna z výchozí hodnoty na týden 52 pro objem obličeje, sinus, kalvárie, celkový objem celého mozku, celkový objem komor.

Parametr MRI: Procentuální změna od výchozího stavu do 52. týdne pro objem obličeje, sinus, kalvárie, celkový objem celého mozku, celkový objem komor.

Parametr MRI: Změna z výchozího stavu na týden 52 pro oblast Foramen Magnum a oblast míchy na úrovni Foramen Magnum

Parametr MRI: Procentuální změna od výchozího stavu do týdne 52 pro oblast Foramen Magnum a oblast míchy na úrovni Foramen Magnum

Parametr MRI: Změna z výchozího stavu na týden 52 pro poměr objemu obličeje ke kalvárii, poměr plochy míchy a foramen Magnum, poměr objemu obličeje k sinusu

Parametr MRI: Procentuální změna od výchozího stavu do týdne 52 pro poměr objemu obličeje ke kalvárii, poměr plochy míchy k foramen Magnum, poměr objemu obličeje k sinusu

Parametr duální rentgenové absorpce (DEXA): Změna z výchozího stavu na týden 52 pro celé tělo s menším obsahem minerálů v kostech hlavy (BMC)

Parametr DEXA: Změna z výchozí hodnoty na 52. týden pro celé tělo bez minerální hustoty hlavy (BMD)

Parametr DEXA: Změna ze základního stavu na 52. týden celého těla BMC

Parametr DEXA: Změna ze základního stavu na 52. týden BMC bederní páteře

Parametr DEXA: Změna BMD celého těla ze základní hodnoty na týden 52

Parametr DEXA: Změna BMD bederní páteře z výchozího stavu na 52. týden

Změna ze základního stavu na týden 52 v Z-skóre BMD celého těla

Hologic - Discovery Horizon Whole Body BMD Z-Score.

Změna v celotělové kostní minerální hustotě (BMD) Z-skóre od výchozí hodnoty po 52 týdnech ukazuje, zda došlo k pozitivní nebo negativní změně v BMD pomocí z-skóre vytvořeného převodem BMD účastníků na skóre směrodatné odchylky vhodné pro věk a pohlaví. (SDS) srovnáním s průměrným vzrůstem referenční populace. Z-skóre BMD celého těla <-2 SD může indikovat nízkou hustotu kostí u dětí. Z-skóre BMD celého těla (bone mineral density) porovnává BMD s průměrnou hustotou kostí lidí stejného věku a pohlaví jako komparátor. Z-skóre nižší než 0 znamená, že účastník má nižší BMD než lidé ve stejné věkové a pohlavní skupině, a mohlo by naznačovat riziko osteopenie nebo osteoporózy.

Změna ze základního stavu na týden 52 v Z-skóre BMD bederní páteře

Hologic - Discovery Horizon Bederní páteř BMD Z-skóre

Změna v kostní minerální hustotě bederní páteře (BMD) Z-skóre od výchozí hodnoty po 52 týdnech ukazuje, zda došlo k pozitivní nebo negativní změně v BMD pomocí z-skóre vytvořeného převedením BMD bederní páteře účastníků na standard odpovídající věku a pohlaví odchylka skóre (SDS) srovnáním s průměrnou vzrůstem referenční populace. BMD Z-skóre <-2 SD může indikovat nízkou hustotu kostí v bederní páteři u dětí. Z-skóre BMD bederní páteře (bone mineral density) porovnává BMD v bederní páteři s průměrnou hustotou kostí páteře lidí stejného věku a pohlaví jako komparátor. Z-skóre menší než 0 znamená, že účastník má nižší BMD než lidé ve stejné věkové a pohlavní skupině, a mohlo by naznačovat riziko osteopenie nebo osteoporózy páteře.

Imunogenicita: Počet účastníků s výskytem pozitivity protilátek při plánovaných návštěvách

Počet účastníků s výskytem pozitivity protilátek při plánovaných návštěvách pro: celkové protilátky (TAb), neutralizační protilátky (NAb), atriální natriuretický peptid (ANP), natriuretický peptid typu B (BNP) a natriuretický peptid typu C (CNP).

TAb titr pozitivní, NAb titr pozitivní, ANP reaktivita pozitivní, BNP reaktivita pozitivní a CNP reaktivita pozitivní.

Den 1 je výsledek základního hodnocení před první dávkou studovaného léku.

Vždy pozitivní = počet účastníků s alespoň jedním pozitivním výsledkem vzorku.

Biomarker: Kostní specifická alkalická fosfatáza (BSAP) Přesčas

Biomarker: C-telopeptidy kolagenu typu II normalizované na kreatinin (CTX-II)

Biomarker: Změna plazmatického cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP) z před dávkou na maximální po dávce v 52. týdnu

Biomarker: Biomarker metabolismu kostí a kolagenu v průběhu času-CNP Col X BM

Byly zahrnuty laboratorní výsledky do 30 dnů po vysazení studovaného léku.

Základní linie je posledním měřením před zahájením podávání studovaného léku.

Změna indexů studie spánku v 52. týdnu

Zařízení na testování spánku bylo použito k posouzení přítomnosti a závažnosti spánkových poruch dýchání měřením saturace krve kyslíkem (O2), tepové frekvence a průtoku vzduchu během nočního monitorování.

Epizody (Epi) proměnných spánkové apnoe shrnuté jako: Počet (č.) z epi apnoe/hod(AI);Poč epi hypopnoe/hod(HI);Poč epi obstrukční apnoe hypopnoe/hod (AHI);počet epi obstrukční apnoe/hod (index obstrukční apnoe);počet epi centrální apnoe/hod (CAI);Poč desaturace/hod >=3 %

AHI je marker obstrukční spánkové apnoe (OSA), hodnocený jako počet apnoe nebo hypopnoe epi/hod, s AHI <=1/hod normální, 1< AHI<=5 mírná, 5< AHI <=10 střední a AHI > 10/hod těžké OSA. CAI odráží kompresi krčního provazce na cervikálně-medulární junkci a je počet epi pauzy ve ventilaci bez souvisejícího respiračního úsilí, s > 5 epi/hod abnormální. Index desaturace O2 měří průměrný počet desaturačních epi/hod, definovaný jako pokles saturace O2 o >=3 % po dobu alespoň 10 sekund, přičemž (<8/hod normální & >=8/hod abnormální

PK parametr: plocha pod křivkou koncentrace plazmy-čas od času 0 do nekonečna (AUC0-∞) v den 1, týden 13, týden 26, týden 39 a týden 52

Koncentrace vosoritidu po 5, 15 a 30 minutách po dávce pro jednoho účastníka v den 1 nebyly k dispozici, a proto byly PK parametry pro tohoto účastníka vyloučeny ze souhrnných statistik.

PK parametry pro jiného účastníka v den 1 získané extrapolací. AUC0-∞ vyloučeno ze souhrnných statistik. PK parametry nejsou pro tohoto účastníka k dispozici v týdnu 13 kvůli neúspěšné venepunkci a v týdnu 26, protože vzorky PK po dávce nebyly odebrány.

Parametr PK: Plocha pod křivkou koncentrace plazmy-čas od času 0 do nominálních 120 minut po dávce (AUC 0-120 min) v den 01, týden 13, týden 26, týden 39 a týden 52

Parametr PK: Plocha pod křivkou koncentrace plazmy-čas od času 0 do času poslední měřitelné koncentrace (AUC0-t) v den 01, týden 13, týden 26, týden 39 a týden 52

PK parametr: Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) v den 01, týden 13, týden 26, týden 39 a týden 52

Parametr PK: Čas k dosažení maximální koncentrace (Tmax) v den 01, týden 13, týden 26, týden 39 a týden 52

Parametr PK: Zdánlivá clearance (CL/F) v den 01, týden 13, týden 26, týden 39 a týden 52

Koncentrace vosoritidu po 5, 15 a 30 minutách po dávce pro jednoho účastníka v den 1 nebyly k dispozici, a proto byly PK parametry pro tohoto účastníka vyloučeny ze souhrnných statistik.

PK parametry pro jiného účastníka v den 1 získané extrapolací. AUC0-∞, CL/F, V/F a t1/2 vyloučeny ze souhrnné statistiky. PK parametry nejsou pro tohoto účastníka k dispozici v týdnu 13 kvůli neúspěšné venepunkci a v týdnu 26, protože vzorky PK po dávce nebyly odebrány.

Parametr PK: Zdánlivý objem distribuce (Vz/F) v den 01, týden 13, týden 26, týden 39 a týden 52

Koncentrace vosoritidu po 5, 15 a 30 minutách po dávce pro jednoho účastníka v den 1 nebyly k dispozici, a proto byly PK parametry pro tohoto účastníka vyloučeny ze souhrnných statistik.

PK parametry pro jiného účastníka v den 1 získané extrapolací. V/F vyloučeno ze souhrnné statistiky. PK parametry nejsou pro tohoto účastníka k dispozici v týdnu 13 kvůli neúspěšné venepunkci a v týdnu 26, protože vzorky PK po dávce nebyly odebrány.

Parametr PK: Eliminační poločas (t1/2) v den 01, týden 13, týden 26, týden 39 a týden 52

Koncentrace vosoritidu po 5, 15 a 30 minutách po dávce pro jednoho účastníka v den 1 nebyly k dispozici, a proto byly PK parametry pro tohoto účastníka vyloučeny ze souhrnných statistik.

PK parametry pro jiného účastníka v den 1 získané extrapolací. AUC0-∞, CL/F, V/F a t1/2 vyloučeny ze souhrnné statistiky. PK parametry nejsou pro tohoto účastníka k dispozici v týdnu 13 kvůli neúspěšné venepunkci a v týdnu 26, protože vzorky PK po dávce nebyly odebrány.