Um ensaio clínico para avaliar a segurança e a eficácia do BMN 111 em bebês e crianças pequenas com acondroplasia

Comparador de Placebo: Placebo

Injeção subcutânea diária de placebo

Medicamento: Placebo

Injeção subcutânea de 15 μg/kg de placebo diariamente, sujeito a ajuste por protocolo

Experimental: BMN111 ativo

Injeção subcutânea de 15 μg/kg/dia e/ou 30 μg/kg/dia de BMN111 diariamente.

Medicamento: BMN 111

Injeção subcutânea de 15 μg/kg/dia e/ou 30 μg/kg/dia de BMN 111 diariamente, sujeito a ajuste por protocolo

Outros nomes:

• Vosoritide
• Peptídeo natriurético tipo C humano recombinante modificado

Número de participantes com eventos adversos (EAs) por grau de gravidade e eventos adversos emergentes do tratamento medicamentoso do estudo (TEAEs)

Um Evento Adverso emergente do tratamento (TEAE) é qualquer Evento Adverso que apareceu recentemente, aumentou em frequência ou piorou em gravidade após o início da administração do medicamento em estudo. Um grau de gravidade foi definido pelos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) Versão 4.03. De acordo com o CTCAE, o Grau 1 é classificado como Leve; A nota 2 é classificada como Moderada; O grau 3 é classificado como grave ou clinicamente significativo, mas sem risco imediato de vida; Escalas de grau 4 como consequências com risco de vida; e escalas de Grau 5 como óbito relacionado a EA.

A população de segurança inclui todos os participantes sentinela e randomizados no FAS que receberam pelo menos uma dose de vosoritide ou placebo neste estudo.

Evento adverso grave (EAG)

Mudança da linha de base na pontuação Z de altura na semana 52.

Os escores Z foram derivados usando dados de referência específicos de idade e sexo (médias e SDS) para crianças de estatura média de acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças. Um escore Z de altura de 0 indicaria que a altura do sujeito é igual à altura média da população de estatura média do mesmo sexo e idade. Um escore Z de altura positivo indica que a altura do sujeito está acima da altura média para a população de estatura média do mesmo sexo e idade, enquanto um escore Z de altura negativo indica que a altura do sujeito está abaixo da altura média para a estatura média da população do mesmo sexo e idade. mesmo sexo e idade. Para concluir, se o escore Z de altura aumenta, isso significa que o déficit de altura diminuiu.

pontuação de desvio padrão (SDS).

A população primária de análise de eficácia foi o subconjunto de participantes randomizados na FAS.

Mudança da linha de base em altura na semana 52

Como regra geral, a altura em pé/sentado foi utilizada se os participantes tivessem idade >= 24 meses no início do estudo. O comprimento do corpo/da cabeça à garupa foi usado se os participantes tivessem idade < 24 meses no início do estudo. Se o comprimento do corpo não fosse medido e a altura em pé estivesse disponível, a altura em pé seria utilizada.

Mudança da linha de base na velocidade de crescimento anualizada (AGV) na semana 52

O AGV foi obtido em intervalos de 12 meses a partir da visita inicial. Velocidade de crescimento anualizada (AGV) = Altura em pé na data 2 - Altura em pé na data 1/Duração do intervalo (dias) x 365,25.

A diferença nas médias de LS foi obtida a partir de uma análise do modelo de covariância.

Mudança da linha de base na proporção do segmento superior para inferior do corpo na semana 52

Proporção da parte superior para inferior do corpo = Altura do assento / (Altura em pé - Altura do assento).

Mudança da linha de base em outras medidas de crescimento (comprimento da parte superior do corpo, circunferência da cabeça, envergadura do braço, comprimento do braço, comprimento do braço, comprimento da parte inferior do corpo, comprimento da perna, comprimento do joelho ao calcanhar e comprimento da tíbia) na semana 52

Alteração da linha de base em outras medidas de crescimento (comprimento da parte superior do corpo, circunferência da cabeça, envergadura do braço, comprimento do braço, comprimento do antebraço, comprimento da parte inferior do corpo, comprimento da parte superior da perna (coxa), comprimento do joelho ao calcanhar e comprimento da tíbia) em Semana 52.

Participantes com idade <24 meses, comprimento do corpo e comprimento da cabeça à nádega têm precedência sobre a altura em pé e a altura sentada. Participantes com idade <24 meses no início do estudo e >=24 meses na semana 52, o comprimento do corpo e o comprimento da cabeça à garupa têm precedência.

Mudança da linha de base em outras proporções de proporção corporal (proporção entre envergadura do braço e altura, proporção entre comprimento do braço e comprimento do braço inferior [antebraço], proporção entre comprimento da perna [coxa] e comprimento do joelho e calcanhar e comprimento da parte superior da perna (coxa) para comprimento tibial Proporção) na semana 52

Para Altura: indivíduos com idade < 24 meses, o comprimento corporal tem precedência sobre a altura em pé. Indivíduos com idade < 24 meses no início do estudo e >= 24 meses na semana 52, o comprimento corporal tem precedência.

Mudança da linha de base no Índice de Massa Corporal (IMC) na Semana 52

Índice de Massa Corporal (IMC): Para a altura utilizada para cálculo do IMC, participantes com idade < 24 meses, o comprimento corporal tem precedência sobre a altura em pé. Participantes com idade < 24 meses no início do estudo e >= 24 meses na semana 52, o comprimento do corpo tem precedência.

Mudança da linha de base na pontuação Z do IMC na semana 52

O escore Z do índice de massa corporal (IMC) representa o IMC do participante convertido em um escore de desvio padrão (SDS) apropriado para idade e sexo em comparação com uma população de referência de estatura média. O escore Z de peso 0 representa o IMC médio para idade e sexo da população de referência. Um escore Z de IMC positivo significa que o IMC está acima do IMC médio para a população de estatura média do mesmo sexo e idade e um escore Z de IMC negativo significa que o IMC está abaixo do IMC médio para a população de estatura média do mesmo sexo e idade.

Os escores Z do IMC são derivados apenas para participantes com 24 meses ou mais, a mudança desde o início até a semana 52 no escore Z do IMC é resumida apenas para a Coorte 1, pois nenhum participante da Coorte 2 ou Coorte 3 tinha 24 meses no início do estudo.

Mudança da linha de base no escore Z de peso na semana 52

O escore Z do peso representa o peso do participante convertido em um escore de desvio padrão (SDS) apropriado para idade e sexo em comparação com uma população de referência de estatura média. O escore Z de peso igual a 0 representa o peso médio para idade e sexo da população de referência. Um escore Z de peso positivo significa que o peso está acima do peso médio para a população de estatura média do mesmo sexo e idade e um escore Z de peso negativo significa que o peso está abaixo do peso médio para a população de estatura média do mesmo sexo e idade.

Mudança da linha de base nas pontuações de qualidade de vida de crianças pequenas (ITQoL) na semana 52

Foi utilizada a versão completa de 97 itens (ITQOL). Para cada conceito, as respostas dos itens são pontuadas, somadas e transformadas em uma escala de 0 (pior saúde) a 100 (melhor saúde).

Mudança da linha de base nas pontuações de comportamento de ITQoL na semana 52

Foi utilizada a versão completa de 97 itens (ITQOL). Para cada conceito, as respostas dos itens são pontuadas, somadas e transformadas em uma escala de 0 (pior saúde) a 100 (melhor saúde).

O número de indivíduos avaliados na Coorte 3 Placebo é 0, uma vez que a avaliação não foi realizada ou a pontuação global não pôde ser obtida porque não foram realizadas mais de metade das avaliações na triagem/linha de base. Portanto, a média e o desvio padrão (DP) não são aplicáveis.

Nota: Para cada variável, existem diferentes números de questões individuais. A variável só pode ser derivada se pelo menos metade das questões foram respondidas.

Mudança da linha de base nas pontuações de comportamento global do ITQoL na semana 52

Foi utilizada a versão completa de 97 itens (ITQOL). Para cada conceito, as respostas dos itens são pontuadas, somadas e transformadas em uma escala de 0 (pior saúde) a 100 (melhor saúde). Uma pontuação mais alta indica melhor comportamento global.

O número de indivíduos avaliados na Coorte 3 Placebo é 0, uma vez que a avaliação não foi realizada ou a pontuação global não pôde ser obtida porque não foram realizadas mais de metade das avaliações na triagem/linha de base. Portanto, a média e o desvio padrão (DP) não são aplicáveis.

Nota: Para cada variável, existem diferentes números de questões individuais. A variável só pode ser derivada se pelo menos metade das questões foram respondidas.

Mudança da linha de base no ITQoL - seguindo com outra pontuação na semana 52

Foi utilizada a versão completa de 97 itens (ITQOL). Para cada conceito, as respostas dos itens são pontuadas, somadas e transformadas em uma escala de 0 (pior saúde) a 100 (melhor saúde). Uma pontuação mais alta indica melhores percepções de saúde global.

O número de indivíduos avaliados na Coorte 3 Placebo e na Coorte 3 vosoritide é 0, uma vez que a avaliação não foi realizada ou a pontuação global não pôde ser obtida porque não foram realizadas mais de metade das avaliações no rastreio/linha de base. Portanto, a média e o desvio padrão (DP) não são aplicáveis.

Nota: Para cada variável, existem diferentes números de questões individuais. A variável só pode ser derivada se pelo menos metade das questões foram respondidas.

Mudança da linha de base na pontuação ITQoL-Health na semana 52

Foi utilizada a versão completa de 97 itens (ITQOL). Para cada conceito, as respostas dos itens são pontuadas, somadas e transformadas em uma escala de 0 (pior saúde) a 100 (melhor saúde). Uma pontuação mais alta indica melhores mudanças globais na saúde.

O número de indivíduos avaliados na Coorte 3 Placebo é 0, uma vez que a avaliação não foi realizada ou a pontuação global não pôde ser obtida porque não foram realizadas mais de metade das avaliações na triagem/linha de base. Portanto, a média e o desvio padrão (DP) não são aplicáveis.

Nota: Para cada variável, existem diferentes números de questões individuais. A variável só pode ser derivada se pelo menos metade das questões foram respondidas.

Mudança da linha de base na pontuação da Medida de Independência Funcional para Crianças (WeeFIM-II) na Semana 52

O Pediatric Functional Independence Measure-II (WeeFIM®-II) foi projetado para medir a independência funcional de crianças com idades entre 6 meses e 18 anos com limitações físicas ou gerais de desenvolvimento. O WeeFIM-II é composto por 3 domínios que são avaliados pelos médicos com base nas informações obtidas dos pais/cuidadores (autocuidado [faixa de pontuação 8 a 56], mobilidade [faixa de pontuação 8 a 35] e cognição [faixa de pontuação 8 a 35]) e fornece uma pontuação total entre 18 (pior) e 126 (melhor). Uma pontuação mais alta reflete um nível mais alto de independência.

O desempenho de uma criança em cada um dos itens individuais do WeeFIM é atribuído a um dos sete níveis em uma escala ordinal que representa a função desde a independência completa e modificada (níveis 7 e 6) sem ajuda da pessoa até a dependência modificada e completa (níveis 5 a 1). ) com uma pessoa que ajuda.

A Medida de Independência Funcional (Wee-FIM-II) só é validada em crianças de 6 meses a 18 anos. Portanto, os resultados da Coorte 3 não estão resumidos.

Mudança da linha de base nas pontuações das escalas Bayley de desenvolvimento infantil e infantil, terceira edição (BSID-III) na semana 52

BSID-III é uma avaliação de resultados relatados pelo médico com base no desempenho para uso em crianças de 1 a 42 meses (1 mês a 3,5 anos). administrado individualmente pelo médico treinado ao participante/criança

As escalas incluem subescala Cognitiva, subescalas Receptiva e Expressiva e subescalas Motora Grossa e Fina. As duas escalas de linguagem constituem uma pontuação composta da Escala de Linguagem e as subescalas Motora Grossa e Fina produzem uma pontuação composta da Escala Motora. Além disso, existe a Escala Socioemocional e a Escala de Comportamento Adaptativo, que é um questionário lido e preenchido pelos pais ou cuidadores. As pontuações variam de 0 a 2 e indicam domínio (2), emergente (1) ou zero (não presente)

Cada (sub)escala produz uma pontuação bruta total, padronizada de acordo com a idade cronológica do participante (pontuações escalonadas)

Mudança da linha de base na lista de verificação de comportamento infantil (CBCL) na semana 52

O CBCL é usado como ferramenta de triagem para problemas emocionais ou comportamentais, medindo a gravidade do comportamento inicial, rastreando mudanças em problemas comportamentais ao longo do tratamento e planejando o tratamento. O CBCL de 1,5 a 5 anos consiste em 100 questões, pontuadas em uma escala Likert de três pontos (0 = Não é verdade (até onde você sabe), 1 = Um pouco ou às vezes verdadeiro, 2 = Muito verdadeiro ou frequentemente verdadeiro). As pontuações de cada questão individual dentro de um domínio são somadas para dar uma pontuação de domínio. O CBCL utiliza uma amostra normativa para criar pontuações padrão, que são escalonadas de forma que 50 seja a média com desvio padrão de 10, onde pontuações mais altas indicam mais problemas emocionais ou comportamentais.

O CBCL foi dispensado para crianças < 18 meses. Portanto, os resultados da Coorte 3 não estão resumidos.

Mudança da linha de base nas radiografias bilaterais das extremidades inferiores na semana 52

Alteração da linha de base nas radiografias bilaterais do ângulo de curvatura da tíbia esquerda/direita na semana 52

Alteração da linha de base em radiografias bilaterais da proporção do comprimento do fêmur esquerdo (cm) para o comprimento da tíbia (cm) e da proporção do comprimento do fêmur direito (cm) para o comprimento da tíbia (cm) na semana 52

Alteração da linha de base em radiografias bilaterais da proporção do comprimento da tíbia esquerda (cm) para o comprimento da fíbula (cm) e da proporção do comprimento da tíbia direita (cm) para o comprimento da fíbula (cm) na semana 52

Alteração da linha de base na radiografia das proporções vertebrais da coluna lombar na semana 52

Alteração da linha de base na radiografia do diâmetro transversal da coluna lombar na semana 52

Mudança da linha de base na radiografia da largura sagital da coluna lombar e semana 52

A linha de base é definida como o Dia 1 ou triagem se uma avaliação do Dia 1 não estiver disponível.

Mudança da linha de base na radiografia dos ângulos da coluna lombar na semana 52

Mudanças na linha de base na radiografia das mudanças no ângulo da coluna lombar: número de participantes com aumento no ângulo da coluna lombar na semana 52

As percentagens foram calculadas utilizando o número total de indivíduos na população de segurança (N para cada grupo de tratamento) como denominador.

Todos os aumentos comparam os resultados na semana 52 em relação à avaliação inicial.

Parâmetro de ressonância magnética: mudança da linha de base até a semana 52 para volume da face, seios da face, calvária, volume total do cérebro inteiro, volume total dos ventrículos.

Parâmetro de ressonância magnética: variação percentual da linha de base até a semana 52 para volume da face, seios da face, calvária, volume total do cérebro inteiro, volume total dos ventrículos.

Parâmetro de ressonância magnética: mudança da linha de base até a semana 52 para área do forame magno e área da medula espinhal no nível do forame magno

Parâmetro de ressonância magnética: alteração percentual da linha de base até a semana 52 para área do forame magno e área da medula espinhal no nível do forame magno

Parâmetro de ressonância magnética: mudança da linha de base até a semana 52 para proporção entre volume facial e calvária, proporção entre área da medula espinhal e forame magno, proporção entre volume facial e seio

Parâmetro de ressonância magnética: variação percentual da linha de base até a semana 52 para proporção entre volume facial e calvária, proporção entre área da medula espinhal e forame magno, proporção entre volume facial e seio

Parâmetro de absorciometria de raio X duplo (DEXA): mudança da linha de base para a semana 52 para conteúdo mineral ósseo de corpo inteiro menos cabeça (BMC)

Parâmetro DEXA: mudança da linha de base até a semana 52 da densidade mineral óssea (DMO) de corpo inteiro menos cabeça

Parâmetro DEXA: mudança da linha de base para a semana 52 do BMC de corpo inteiro

Parâmetro DEXA: mudança da linha de base até a semana 52 do BMC da coluna lombar

Parâmetro DEXA: mudança da linha de base até a semana 52 da DMO de corpo inteiro

Parâmetro DEXA: mudança da linha de base até a semana 52 da DMO da coluna lombar

Mudança da linha de base para a semana 52 no escore Z da DMO de corpo inteiro

Hologic - pontuação Z da DMO de corpo inteiro do Discovery Horizon.

Alteração na densidade mineral óssea (DMO) do corpo inteiro O escore Z desde o início às 52 semanas indica se houve uma alteração positiva ou negativa na DMO usando um escore z gerado pela conversão da DMO dos participantes para uma pontuação de desvio padrão apropriada para idade e sexo (SDS) em comparação com uma população de referência de estatura média. Um escore Z de DMO de corpo inteiro <-2 DP pode indicar baixa densidade óssea em crianças. O escore z da DMO de corpo inteiro (densidade mineral óssea) compara a DMO com a densidade óssea média de pessoas da mesma idade e o sexo como comparador. Um escore Z menor que 0 significa que o participante tem DMO menor do que pessoas da mesma faixa etária e sexo e pode indicar risco de osteopenia ou osteoporose.

Mudança da linha de base para a semana 52 no escore Z de DMO da coluna lombar

Hologic - Discovery Horizon Lombar Spine BMD Z-Score

Alteração na densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar O escore Z da linha de base às 52 semanas indica se houve uma mudança positiva ou negativa na DMO usando um escore z gerado pela conversão da DMO da coluna lombar dos participantes para um padrão apropriado para idade e sexo pontuação de desvio (SDS) em comparação com uma população de referência de estatura média. Um escore Z de DMO <-2 DP pode indicar baixa densidade óssea na coluna lombar em crianças. O escore z da DMO da coluna lombar (densidade mineral óssea) compara a DMO na coluna lombar com a densidade óssea média da coluna vertebral de pessoas da mesma idade e o sexo como comparador. Um escore Z menor que 0 significa que o participante tem uma DMO menor do que pessoas da mesma faixa etária e sexo e pode indicar risco de osteopenia ou osteoporose da coluna vertebral.

Imunogenicidade: Número de participantes com incidência de positividade de anticorpos em visitas agendadas

Número de participantes com incidência de positividade de anticorpos em visitas agendadas para: anticorpo total (TAb), anticorpos neutralizantes (NAb), peptídeo natriurético atrial (ANP), peptídeo natriurético tipo B (BNP) e peptídeo natriurético tipo C (CNP).

Título TAb positivo, título NAb positivo, reatividade ANP positiva, reatividade BNP positiva e reatividade CNP positiva.

O dia 1 é o resultado da avaliação inicial obtido antes da primeira dose do medicamento do estudo.

Sempre positivo = o número de participantes com pelo menos um resultado de amostra positivo.

Biomarcador: Fosfatase Alcalina Específica Óssea (BSAP) Horas Extras

Biomarcador: Telopeptídeos C de colágeno tipo II normalizados para creatinina (CTX-II)

Biomarcador: Alteração do monofosfato de guanosina cíclico plasmático (cGMP) da pré-dose para a pós-dose máxima na semana 52

Biomarcador: Biomarcador do metabolismo ósseo e do colágeno ao longo do tempo-CNP Col X BM

Foram incluídos resultados laboratoriais até 30 dias após a descontinuação do medicamento em estudo.

A linha de base é a última medição antes do início do medicamento em estudo.

Mudança nos índices do estudo do sono na semana 52

O dispositivo de teste do sono foi usado para avaliar a presença e a gravidade dos distúrbios respiratórios do sono, medindo a saturação de oxigênio (O2) no sangue, a frequência de pulso e o fluxo de ar durante o monitoramento noturno.

Episódios (Epi) de variáveis ​​de apnéia do sono resumidas como: Número (Nº) de epi de apneia/h(AI);Nºde epi de hipopneia/h(HI);Nº de epi de apnéias obstrutivas/h (IAH);Nº de epi de apnéias obstrutivas/h (Índice de Apnéia Obstrutiva);Nº de epi de apneias centrais/h (IAC);Nº de dessaturações/hora >=3%

O IAH é um marcador de apneia obstrutiva do sono (AOS), pontuado como número de apneia ou hipopneia epi/h, com IAH <=1/h normal, 1<IAH<=5 leve,5<IAH <=10 moderado,& IAH>10/h AOS grave. O CAI reflete a compressão da medula cervical na junção cérvico-medular e é o número de epi de uma pausa na ventilação sem esforço respiratório associado, com> 5 epi/h anormais. O índice de dessaturação de O2 mede o número médio de dessaturação epi/h, definido como diminuição na saturação de O2 de >=3% por pelo menos 10 segundos, com(<8/h normal e >=8/h anormal

Parâmetro PK: Área sob a curva de concentração plasmática-tempo do tempo 0 ao infinito (AUC0-∞) no dia 1, semana 13, semana 26, semana 39 e semana 52

As concentrações de vosoritide 5, 15 e 30 minutos após a dose para um participante no Dia 1 não estavam disponíveis, portanto os parâmetros farmacocinéticos para este participante foram excluídos das estatísticas resumidas.

Parâmetros PK para outro participante no Dia 1 obtidos por extrapolação. AUC0-∞ excluída das estatísticas resumidas. Os parâmetros farmacocinéticos não estão disponíveis para este participante na semana 13 devido à punção venosa malsucedida e na semana 26 porque as amostras farmacocinéticas pós-dose não foram coletadas.

Parâmetro PK: Área sob a curva de concentração plasmática-tempo do tempo 0 aos 120 minutos nominais pós-dose (AUC 0-120 min) no dia 01, semana 13, semana 26, semana 39 e semana 52

Parâmetro PK: Área sob a curva de concentração plasmática-tempo do tempo 0 até o momento da última concentração mensurável (AUC0-t) no dia 01, semana 13, semana 26, semana 39 e semana 52

Parâmetro PK: Concentração Plasmática Máxima Observada (Cmax) no Dia 01, Semana 13, Semana 26, Semana 39 e Semana 52

Parâmetro PK: Tempo para atingir a concentração máxima (Tmax) no Dia 01, Semana 13, Semana 26, Semana 39 e Semana 52

Parâmetro PK: Liberação Aparente (CL/F) no Dia 01, Semana 13, Semana 26, Semana 39 e Semana 52

As concentrações de vosoritide 5, 15 e 30 minutos após a dose para um participante no Dia 1 não estavam disponíveis, portanto os parâmetros farmacocinéticos para este participante foram excluídos das estatísticas resumidas.

Parâmetros PK para outro participante no Dia 1 obtidos por extrapolação. AUC0-∞, CL/F, V/F e t1/2 excluídos das estatísticas resumidas. Os parâmetros farmacocinéticos não estão disponíveis para este participante na semana 13 devido à punção venosa malsucedida e na semana 26 porque as amostras farmacocinéticas pós-dose não foram coletadas.

Parâmetro PK: Volume Aparente de Distribuição (Vz/F) no Dia 01, Semana 13, Semana 26, Semana 39 e Semana 52

As concentrações de vosoritide 5, 15 e 30 minutos após a dose para um participante no Dia 1 não estavam disponíveis, portanto os parâmetros farmacocinéticos para este participante foram excluídos das estatísticas resumidas.

Parâmetros PK para outro participante no Dia 1 obtidos por extrapolação. V/F excluído das estatísticas resumidas. Os parâmetros farmacocinéticos não estão disponíveis para este participante na semana 13 devido à punção venosa malsucedida e na semana 26 porque as amostras farmacocinéticas pós-dose não foram coletadas.

Parâmetro PK: Meia-vida de eliminação (t1/2) no Dia 01, Semana 13, Semana 26, Semana 39 e Semana 52

As concentrações de vosoritide 5, 15 e 30 minutos após a dose para um participante no Dia 1 não estavam disponíveis, portanto os parâmetros farmacocinéticos para este participante foram excluídos das estatísticas resumidas.

Parâmetros PK para outro participante no Dia 1 obtidos por extrapolação. AUC0-∞, CL/F, V/F e t1/2 excluídos das estatísticas resumidas. Os parâmetros farmacocinéticos não estão disponíveis para este participante na semana 13 devido à punção venosa malsucedida e na semana 26 porque as amostras farmacocinéticas pós-dose não foram coletadas.