En klinisk studie for å evaluere sikkerheten og effekten av BMN 111 hos spedbarn og små barn med akondroplasi

Placebo komparator: Placebo

Daglig subkutan injeksjon av placebo

Legemiddel: Placebo

Subkutan injeksjon av 15 μg/kg placebo daglig, med forbehold om justering per protokoll

Eksperimentell: Aktiv BMN111

Subkutan injeksjon av 15 μg/kg/dag og/eller 30 μg/kg/dag av BMN111 daglig.

Legemiddel: BMN 111

Subkutan injeksjon av 15 μg/kg/dag og/eller 30 μg/kg/dag av BMN 111 daglig, med forbehold om justering per protokoll

Andre navn:

• Vosoritide
• Modifisert rekombinant humant C-type natriuretisk peptid

Antall deltakere med uønskede hendelser (AE) etter alvorlighetsgrad og undersøkelse av legemiddelbehandlingsoppståtte bivirkninger (TEAE)

En behandlingsutløste bivirkning (TEAE) er enhver bivirkning som nylig har dukket opp, økt i frekvens eller forverret i alvorlighetsgrad etter oppstart av administrering av studiemedisin. En alvorlighetsgrad ble definert av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4.03. I henhold til CTCAE skala Grad 1 som Mild; Grad 2 skalaer som Moderat; Grad 3 skalaer som alvorlig eller medisinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende; Grad 4 skalaer som livstruende konsekvenser; og grad 5 skalaer som død relatert til AE.

Sikkerhetspopulasjonen inkluderer alle sentinel og randomiserte deltakere i FAS som fikk minst én dose vosoritide eller placebo i denne studien.

Alvorlig bivirkning (SAE)

Endring fra baseline i høyde Z-score ved uke 52.

Z-score ble utledet ved bruk av alders-kjønnsspesifikke referansedata (middelverdier og SDS) for barn med gjennomsnittlig statur i henhold til Centers for Disease Control and Prevention. En høyde Z-score på 0 vil indikere at forsøkspersonens høyde er lik gjennomsnittshøyden for gjennomsnittlig vekstpopulasjon av samme kjønn og alder. En positiv høyde Z-skåre indikerer at forsøkspersonens høyde er over gjennomsnittshøyden for den gjennomsnittlige vekstpopulasjonen av samme kjønn og alder, mens en negativ Z-score for høyden indikerer at forsøkspersonens høyde er under gjennomsnittshøyden for den gjennomsnittlige vekstpopulasjonen av samme kjønn og alder. For å konkludere hvis høyde Z-poengsum øker, betyr dette at høydeunderskuddet har sunket.

standardavviksscore (SDS).

Den primære effektanalysepopulasjonen var undergruppen av randomiserte deltakere i FAS.

Endring fra grunnlinje i høyde ved uke 52

Som en generell regel ble ståhøyde/sittehøyde brukt hvis deltakerne var >= 24 måneder ved baseline. Kroppslengde/krone til rumpe ble brukt hvis deltakerne var < 24 måneder ved baseline. Hvis kroppslengden ikke ble målt og ståhøyde var tilgjengelig, ble ståhøyde brukt.

Endring fra baseline i Annualized Growth Velocity (AGV) ved uke 52

AGV ble utledet over 12-måneders intervaller fra baseline-besøket. Annualisert veksthastighet (AGV) = Ståhøyde ved dato 2 - Ståhøyde ved dato 1/intervalllengde (dager) x 365,25.

Forskjellen i LS-gjennomsnitt ble hentet fra en analyse av kovariansmodell.

Endring fra baseline i segmentforhold for øvre til nedre kropp ved uke 52

Over- og underkroppsforhold=Sittehøyde / (Ståhøyde - Sittehøyde).

Endring fra baseline i andre vekstmål (overkroppslengde, hodeomkrets, armspenn, overarmlengde, nedre armlengde, underkroppslengde, øvre benlengde, kne-til-hællengde og tibiallengde) i uke 52

Endring fra baseline i andre vekstmål (overkroppslengde, hodeomkrets, armspenn, overarmslengde, underarmslengde (underarm), lengde på nedre kropp, lengde på øvre ben (lår), lengde fra kne til hæl og tibiallengde) kl. Uke 52.

Deltakere i alderen <24 måneder, kroppslengde og krone til rumpelengde går foran ståhøyde og sittehøyde. Deltakere i alderen <24 måneder ved baseline og >=24 måneder ved uke 52, kroppslengde og krone til rumpelengde har forrang.

Endre fra grunnlinje i andre kroppsforhold (armspenn til høydeforhold, overarmlengde til underarm [underarm] lengdeforhold, øvre benlengde [lår] til kne til hællengdeforhold, og øvre benlengde (lår) til tibiallengde Forhold) i uke 52

For høyde: forsøkspersoner i alderen < 24 måneder har kroppslengde forrang over ståhøyde. Personer i alderen < 24 måneder ved baseline og >= 24 måneder ved uke 52, kroppslengde har forrang.

Endring fra baseline i kroppsmasseindeks (BMI) ved uke 52

Kroppsmasseindeks (BMI): For høyde brukt til BMI-beregning, deltakere i alderen < 24 måneder, har kroppslengde forrang fremfor ståhøyde. Deltakere i alderen < 24 måneder ved baseline og >= 24 måneder ved uke 52, kroppslengde har forrang.

Endring fra baseline i BMI Z-score ved uke 52

Kroppsmasseindeksen (BMI) Z-score representerer deltakerens BMI konvertert til en alder og kjønn passende standardavviksscore (SDS) ved sammenligning med en gjennomsnittlig staturreferansepopulasjon. Vekten Z-score på 0 representerer gjennomsnittlig BMI for alder og kjønn i referansepopulasjonen. En positiv BMI Z-score betyr at BMI er over gjennomsnittlig BMI for gjennomsnittlig staturpopulasjon av samme kjønn og alder, og en negativ BMI Z-score betyr at BMI er under gjennomsnittlig BMI for gjennomsnittlig staturpopulasjon av samme kjønn og alder.

BMI Z-score er kun utledet for deltakere i alderen 24 måneder eller eldre, endringen fra baseline til uke 52 i BMI Z-score oppsummeres kun for Cohort 1, da ingen deltakere i Cohort 2 eller Cohort 3 var 24 måneder ved baseline.

Endring fra baseline i vekt Z-score ved uke 52

Vekten Z-score representerer deltakerens vekt konvertert til en alders- og kjønnsegnet standardavviksscore (SDS) ved sammenligning med en gjennomsnittlig staturreferansepopulasjon. Vekten Z-score på 0 representerer gjennomsnittsvekten for alder og kjønn for referansepopulasjonen. En positiv vekt Z-score betyr at vekten er over gjennomsnittsvekten for gjennomsnittlig vekstpopulasjon av samme kjønn og alder, og en negativ vekt Z-score betyr at vekten er under gjennomsnittsvekten for gjennomsnittlig vekstpopulasjon av samme kjønn og alder.

Endring fra baseline i spedbarns småbarns livskvalitet (ITQoL) poeng i uke 52

97(ITQOL) element i full lengde versjon ble brukt. For hvert konsept scores, summeres og transformeres elementsvarene på en skala fra 0 (dårlig helse) til 100 (beste helse).

Endring fra baseline i ITQoL-atferdspoeng i uke 52

97(ITQOL) element i full lengde versjon ble brukt. For hvert konsept scores, summeres og transformeres elementsvarene på en skala fra 0 (dårlig helse) til 100 (beste helse).

Antall forsøkspersoner som ble vurdert i Cohort 3 Placebo er 0 ettersom vurdering ikke ble gjort eller totalpoengsum ikke kunne utledes fordi ikke mer enn halvparten av vurderingene ble gjort ved screening/baseline. Derfor er ikke gjennomsnitt og standardavvik (SD) gjeldende.

Merk: For hver variabel er det forskjellig antall individuelle spørsmål. Variabelen kan bare utledes hvis minst halvparten av spørsmålene ble fylt ut.

Endring fra baseline i ITQoL-globale atferdspoeng i uke 52

97(ITQOL) element i full lengde versjon ble brukt. For hvert konsept scores, summeres og transformeres elementsvarene på en skala fra 0 (dårlig helse) til 100 (beste helse). En høyere score indikerer bedre global atferd.

Antall forsøkspersoner som ble vurdert i Cohort 3 Placebo er 0 ettersom vurdering ikke ble gjort eller totalpoengsum ikke kunne utledes fordi ikke mer enn halvparten av vurderingene ble gjort ved screening/baseline. Derfor er ikke gjennomsnitt og standardavvik (SD) gjeldende.

Merk: For hver variabel er det forskjellig antall individuelle spørsmål. Variabelen kan bare utledes hvis minst halvparten av spørsmålene ble fylt ut.

Endring fra baseline i ITQoL – Komme videre med andre resultater i uke 52

97(ITQOL) element i full lengde versjon ble brukt. For hvert konsept scores, summeres og transformeres elementsvarene på en skala fra 0 (dårlig helse) til 100 (beste helse). En høyere score indikerer bedre globale helseoppfatninger.

Antall forsøkspersoner som ble vurdert i Cohort 3 Placebo og Cohort 3 vosoritide er 0 ettersom vurdering ikke ble gjort eller samlet poengsum ikke kunne utledes fordi ikke mer enn halvparten av vurderingene ble gjort ved screening/baseline. Derfor er ikke gjennomsnitt og standardavvik (SD) gjeldende.

Merk: For hver variabel er det forskjellig antall individuelle spørsmål. Variabelen kan bare utledes hvis minst halvparten av spørsmålene ble fylt ut.

Endring fra baseline i ITQoL-helsepoeng i uke 52

97(ITQOL) element i full lengde versjon ble brukt. For hvert konsept scores, summeres og transformeres elementsvarene på en skala fra 0 (dårlig helse) til 100 (beste helse). En høyere score indikerer bedre global endring i helse.

Antall forsøkspersoner som ble vurdert i Cohort 3 Placebo er 0 ettersom vurdering ikke ble gjort eller totalpoengsum ikke kunne utledes fordi ikke mer enn halvparten av vurderingene ble gjort ved screening/baseline. Derfor er ikke gjennomsnitt og standardavvik (SD) gjeldende.

Merk: For hver variabel er det forskjellig antall individuelle spørsmål. Variabelen kan bare utledes hvis minst halvparten av spørsmålene ble fylt ut.

Endring fra baseline i funksjonell uavhengighetsmål for barn (WeeFIM-II) poengsum ved uke 52

Pediatric Functional Independence Measure-II (WeeFIM®-II) er utviklet for å måle funksjonell uavhengighet for barn mellom 6 måneder og 18 år som har fysiske eller generelle utviklingsbegrensninger. WeeFIM-II består av 3 domener som er vurdert av klinikere basert på informasjon innhentet fra foreldre/omsorgspersoner (egenomsorg [poengområde 8 til 56], mobilitet [poengområde 8 til 35] og kognisjon [poengområde 8 til 35]) og gir en totalscore mellom 18 (dårligst) og 126 (Best). Høyere poengsum reflekterer høyere grad av uavhengighet.

Ytelse til et barn på hvert enkelt element i WeeFIM er tilordnet ett av syv nivåer på en ordinær skala som representerer funksjon fra fullstendig og modifisert uavhengighet (nivå 7 og 6) uten en hjelpende person til modifisert og fullstendig avhengighet (nivå 5 til 1) ) med en hjelpende person.

Functional Independence Measure (Wee-FIM-II) er kun validert hos barn i alderen 6 måneder til 18 år. Derfor er ikke resultatene for kohort 3 oppsummert.

Endring fra baseline i Bayley-skalaer for spedbarns- og småbarnsutvikling, tredje utgave (BSID-III)-poeng i uke 52

BSID-III er ytelsesbasert klinikerrapportert resultatvurdering for bruk hos barn fra 1 til 42 måneder (1 måned til 3,5 år). individuelt administrert av den utdannede klinikeren til deltakeren/barnet

Skalaer inkluderer kognitive underskalaer, reseptive og ekspressive underskalaer, og grov- og finmotoriske underskalaer. De to språkskalaene utgjør en sammensatt språkskala-score, og underskalaene for grov- og finmotorikk gir en sammensatt motorskala-score. I tillegg er det en sosial-emosjonell skala og adaptiv atferdsskala, som er et spørreskjema som leses og fylles ut av foreldre eller omsorgspersoner. Poeng varierer fra 0 til 2, og indikerer mestring (2), fremvoksende (1) eller null (ikke til stede)

Hver (under)skala gir en total råskåre, standardisert i henhold til deltakerens kronologiske alder (skalert poengsum)

Endring fra baseline i Child Behavior Checklist (CBCL) ved uke 52

CBCL brukes som et screeningsverktøy for emosjonelle eller atferdsmessige problemer, måling av alvorlighetsgraden av atferden, sporing av endringer i atferdsproblemer i løpet av behandlingen og behandlingsplanlegging. CBCL 1,5-5 år består av 100 spørsmål, scoret på en trepunkts Likert-skala (0=Ikke sant (så vidt du vet), 1= Noe eller noen ganger sant, 2=Svært sant eller ofte sant). Poengsummen for hvert enkelt spørsmål innenfor et domene summeres for å gi en domenepoengsum. CBCL bruker et normativt utvalg for å lage standardskårer, som skaleres slik at 50 er gjennomsnittlig med et standardavvik på 10, der høyere skårer indikerer mer emosjonelle eller atferdsmessige problemer.

CBCL ble fraviket for barn < 18 måneder gamle. Derfor er ikke resultatene for kohort 3 oppsummert.

Endring fra baseline i bilaterale røntgenbilder av nedre ekstremiteter ved uke 52

Endring fra baseline i bilaterale røntgenbilder av venstre/høyre tibias bøyningsvinkel ved uke 52

Endring fra baseline i bilaterale røntgenbilder av venstre lårbenslengde (cm) til tibialengde (cm) forhold og høyre lårbenslengde (cm) til tibialengde (cm) forhold ved uke 52

Endring fra baseline i bilaterale røntgenbilder av venstre tibialengde (cm) til fibulalengde (cm) forhold og høyre tibialengde (cm) til fibulalengde (cm) forhold ved uke 52

Endring fra baseline i røntgen av korsryggens vertebrale forhold i uke 52

Endring fra baseline i røntgen av korsryggens tverrdiameter ved uke 52

Endring fra baseline i røntgen av lumbal ryggrad sagittal bredde og uke 52

Baseline er definert som dag 1 eller screening hvis en dag 1-vurdering ikke er tilgjengelig.

Endring fra baseline i røntgen av lumbale ryggradsvinkler i uke 52

Endringer fra baseline i røntgen av lumbal ryggradsvinkel endringer: Antall deltakere med en økning i lumbal ryggrad vinkel ved uke 52

Prosentandeler ble beregnet ved å bruke det totale antallet forsøkspersoner i sikkerhetspopulasjonen (N for hver behandlingsgruppe) som nevner.

Alle økninger sammenligner resultatene ved uke 52 i forhold til grunnlinjevurderingen.

MR-parameter: Endring fra baseline til uke 52 for volum av ansikt, sinus, kalvarium, totalvolum i hele hjernen, totalvolum i ventriklene.

MR-parameter: Prosentvis endring fra baseline til uke 52 for volum av ansikt, sinus, kalvarium, totalvolum i hele hjernen, totalvolum av ventrikler.

MR-parameter: Endring fra baseline til uke 52 for Area of ​​Foramen Magnum & Area of ​​Spinal Cord på Foramen Magnum-nivå

MR-parameter: Prosentvis endring fra baseline til uke 52 for Area of ​​Foramen Magnum og Area of ​​Spinal Cord på Foramen Magnum-nivå

MR-parameter: Endring fra baseline til uke 52 for forhold mellom ansiktsvolum og kalvarium, forhold mellom ryggmargsareal og foramen Magnum, forhold mellom ansiktsvolum og sinus

MR-parameter: prosentvis endring fra baseline til uke 52 for forholdet mellom ansiktsvolum og kalvarium, forholdet mellom ryggmargsareal og foramen Magnum, forhold mellom ansiktsvolum og sinus

Dual X Ray Absorptiometry (DEXA) Parameter: Endring fra baseline til uke 52 for hele kroppen mindre hodebenmineralinnhold (BMC)

DEXA-parameter: Endring fra baseline til uke 52 av Whole Body Less Head Bone Mineral Density (BMD)

DEXA-parameter: Endring fra baseline til uke 52 av BMC for hele kroppen

DEXA-parameter: Endring fra baseline til uke 52 av Lumbal Spine BMC

DEXA-parameter: Endring fra baseline til uke 52 av BMD for hele kroppen

DEXA-parameter: Endring fra baseline til uke 52 av Lumbal Spine BMD

Endring fra baseline til uke 52 i hele kroppens BMD Z-score

Hologic - Discovery Horizon Whole Body BMD Z-score.

Endring i benmineraltetthet i hele kroppen (BMD) Z-score fra baseline ved 52 uker indikerer om det har vært en positiv eller negativ endring i BMD ved å bruke en z-score generert ved å konvertere deltakernes BMD til en alder og kjønn passende standardavviksscore (SDS) sammenlignet med en gjennomsnittlig staturreferansepopulasjon. En helkropps BMD Z-score <-2 SD kan indikere lav bentetthet hos barn. Whole Body BMD (benmineraltetthet) z-score sammenligner BMD med gjennomsnittlig bentetthet for personer på samme alder, og kjønn som en komparator. En Z-score mindre enn 0 betyr at deltakeren har lavere BMD enn personer i samme alders- og kjønnsgruppe, og kan indikere risiko for osteopeni eller osteoporose.

Endring fra baseline til uke 52 i Lumbal Spine BMD Z-Score

Hologic - Discovery Horizon Lumbal Spine BMD Z-Score

Endring i benmineraltetthet i lumbal ryggrad (BMD) Z-score fra baseline ved 52 uker indikerer om det har vært en positiv eller negativ endring i BMD ved å bruke en z-score generert ved å konvertere deltakernes lumbale BMD til en alder og kjønn passende standard avviksscore (SDS) sammenlignet med en gjennomsnittlig staturreferansepopulasjon. En BMD Z-score <-2 SD kan indikere lav bentetthet i korsryggen hos barn. Lumbal Spine BMD (benmineraltetthet) z-score sammenligner BMD i lumbalcolumna med gjennomsnittlig spinal bentetthet for personer på samme alder, og kjønn som en komparator. En Z-score mindre enn 0 betyr at deltakeren har lavere BMD enn personer i samme alders- og kjønnsgruppe, og kan indikere risiko for osteopeni eller osteoporose i ryggraden.

Immunogenisitet: Antall deltakere med forekomst av antistoffpositivitet ved planlagte besøk

Antall deltakere med forekomst av antistoffpositivitet ved planlagte besøk for: totalt antistoff (TAb), nøytraliserende antistoffer (NAb), atrielt natriuretisk peptid (ANP), B-type natriuretisk peptid (BNP) & C-type natriuretisk peptid (CNP).

TAb titer positiv, NAb titer positiv, ANP-reaktivitet positiv, BNP-reaktivitet positiv og CNP-reaktivitet positiv.

Dag 1 er baselinevurderingsresultatet tatt før første dose av studiemedikamentet.

Ever Positive = antall deltakere med minst ett positivt prøveresultat.

Biomarkør: Benspesifikk alkalisk fosfatase (BSAP) Overtid

Biomarkør: Type II kollagen C-Telopeptider normalisert for kreatinin (CTX-II)

Biomarkør: Plasma syklisk guanosinmonofosfat (cGMP) endring fra pre-dose til maksimal post-dose ved uke 52

Biomarkør: Ben og kollagenmetabolisme Biomarkør over tid-CNP Col X BM

Laboratorieresultater opptil 30 dager etter seponering av studiemedikamentet ble inkludert.

Baseline er den siste målingen før oppstart av studiemedikamentet.

Endring i søvnundersøkelsesindekser ved uke 52

Søvntesting ble brukt for å vurdere tilstedeværelse og alvorlighetsgrad av søvnforstyrrelse ved måling av blodoksygen(O2)metning, pulsfrekvens og luftstrøm under overvåking over natten

Episoder(Epi) av søvnapnévariabler oppsummert som: Antall(antall) av epi av apné/hr(AI);Antall epi av hypopnea/hr(HI);Antall epi av obstruktiv apné hypopné/hr(AHI);Antall epi obstruktiv apné/hr(obstruktiv apnéindeks);Antall. epi av sentrale apnéer/hr(CAI);Antall desaturasjoner/time >=3 %

AHI er en markør for obstruktiv søvnapné (OSA), skåret som antall apné eller hypopné epi/time, med AHI <=1/time normal, 1< AHI<=5 mild, 5< AHI <=10 moderat,& AHI>10/time alvorlig OSA. CAI reflekterer cervical cord kompresjon ved cervical-medullær overgang, og er antall epi av en pause i ventilasjon uten tilhørende respirasjonsanstrengelse, med > 5 epi/time unormal. O2 desaturasjonsindeks måler gjennomsnittlig antall desaturation epi/hr, definert som reduksjon i O2-metning på >=3 % i minst 10 sekunder, med (<8/time normal og >=8/time unormal

PK-parameter: Areal under plasmakonsentrasjon-tidskurven fra tid 0 til uendelig (AUC0-∞) på dag 1, uke 13, uke 26, uke 39 og uke 52

Vosoritide-konsentrasjoner ved 5-, 15- og 30 minutter etter dose for én deltaker på dag 1 var ikke tilgjengelig, og derfor ble PK-parametere for denne deltakeren ekskludert fra sammendragsstatistikken.

PK-parametere for en annen deltaker på dag 1 hentet fra ekstrapolering. AUC0-∞ ekskludert fra sammendragsstatistikk. PK-parametre er ikke tilgjengelige for denne deltakeren i uke 13 på grunn av mislykket venepunktur, og uke 26 som post-dose PK-prøver ble ikke samlet.

PK-parameter: Areal under plasmakonsentrasjon-tidskurven fra tid 0 til nominell 120 minutter etter dose (AUC 0- 120 min) på dag 01, uke 13, uke 26, uke 39 og uke 52

PK-parameter: Areal under plasmakonsentrasjon-tidskurven fra tid 0 til tidspunkt for siste målbare konsentrasjon (AUC0-t) på dag 01, uke 13, uke 26, uke 39 og uke 52

PK-parameter: Maksimal observert plasmakonsentrasjon (Cmax) på dag 01, uke 13, uke 26, uke 39 og uke 52

PK-parameter: Tid for å nå maksimal konsentrasjon (Tmax) på dag 01, uke 13, uke 26, uke 39 og uke 52

PK-parameter: Tilsynelatende klarering (CL/F) på dag 01, uke 13, uke 26, uke 39 og uke 52

Vosoritide-konsentrasjoner ved 5-, 15- og 30 minutter etter dose for én deltaker på dag 1 var ikke tilgjengelig, og derfor ble PK-parametere for denne deltakeren ekskludert fra sammendragsstatistikken.

PK-parametere for en annen deltaker på dag 1 hentet fra ekstrapolering. AUC0-∞, CL/F, V/F og t1/2 ekskludert fra sammendragsstatistikk. PK-parametre er ikke tilgjengelige for denne deltakeren i uke 13 på grunn av mislykket venepunktur, og uke 26 som post-dose PK-prøver ble ikke samlet.

PK-parameter: Tilsynelatende distribusjonsvolum (Vz/F) på dag 01, uke 13, uke 26, uke 39 og uke 52

Vosoritide-konsentrasjoner ved 5-, 15- og 30 minutter etter dose for én deltaker på dag 1 var ikke tilgjengelig, og derfor ble PK-parametere for denne deltakeren ekskludert fra sammendragsstatistikken.

PK-parametere for en annen deltaker på dag 1 hentet fra ekstrapolering. V/F ekskludert fra sammendragsstatistikk. PK-parametre er ikke tilgjengelige for denne deltakeren i uke 13 på grunn av mislykket venepunktur, og uke 26 som post-dose PK-prøver ble ikke samlet.

PK-parameter: Eliminasjonshalveringstid (t1/2) på dag 01, uke 13, uke 26, uke 39 og uke 52

Vosoritide-konsentrasjoner ved 5-, 15- og 30 minutter etter dose for én deltaker på dag 1 var ikke tilgjengelig, og derfor ble PK-parametere for denne deltakeren ekskludert fra sammendragsstatistikken.

PK-parametere for en annen deltaker på dag 1 hentet fra ekstrapolering. AUC0-∞, CL/F, V/F og t1/2 ekskludert fra sammendragsstatistikk. PK-parametre er ikke tilgjengelige for denne deltakeren i uke 13 på grunn av mislykket venepunktur, og uke 26 som post-dose PK-prøver ble ikke samlet.